5-h信號(hào)傳導(dǎo)與抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

5-h信號(hào)傳導(dǎo)與抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

抑郁是由各種原因引起的一系列心理障礙和情緒障礙引起的。抑郁是一種不舒服的精神狀態(tài)。有流行病學(xué)資料顯示,抑郁癥具有高患病率、高自殺率、低治療率等特點(diǎn),尤其在女性中高發(fā)。目前抑郁癥已經(jīng)成為世界第四大疾病,但迄今為止抑郁癥的病因?qū)W尚不清楚,在抑郁癥的遺傳易感性研究中,有研究證實(shí)抑郁癥患者多伴有5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)含量下降,抑郁癥及自殺行為的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)主要是5-HT系統(tǒng)異常。另有大量研究表明,第一信使的化學(xué)傳遞與心境障礙關(guān)系密切,但在臨床治療中所見(jiàn)的結(jié)果仍有反復(fù)發(fā)作的現(xiàn)象,提示抑郁癥的病因與發(fā)病機(jī)制可能更為復(fù)雜。因此,人們對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究逐漸由第一信使向第二信使發(fā)展,特別是在5-HT系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞過(guò)程中發(fā)揮重要作用的物質(zhì)成為研究的重點(diǎn)。為了解5-HT系統(tǒng)與抑郁癥發(fā)病的關(guān)系,本研究對(duì)中樞5-HT信號(hào)傳導(dǎo)與抑郁癥研究進(jìn)展綜述如下。15g蛋白及受體結(jié)構(gòu)5-HT被合成、釋放,與特異性的5-HT受體結(jié)合后,穿過(guò)細(xì)胞膜,再通過(guò)第二信使,例如環(huán)磷酸腺苷(cyclicAMP,cAMP)、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cyclicguanosinemonophosphate,cGMP)、1,4,5-三磷酸肌醇(inosositoll,4,5-trisphosphate,IP3)、Ca2+等的偶聯(lián),可激活某一特定類型通道的許多通道或多種離子通道,產(chǎn)生信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大作用,從而產(chǎn)生神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)。在5-HT相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路上,G蛋白發(fā)揮重要作用。在5-HT受體的7種亞型中,僅5-HT3受體與配體門控通道離子通道偶聯(lián),其余6種均與G蛋白偶聯(lián)。5-HT與受體的傳遞方式主要有以下2種:(1)刺激性G蛋白(stimulatoryGprotein,Gs)和抑制性G蛋白(inhibitionGprotein,Gi)分別激活、抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC),通過(guò)“受體-G蛋白-AC-cAMP”途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào),在cAMP系統(tǒng)中起作用;(2)磷酸酶C型G蛋白(phospholipaseCGprotein,Gp)、促進(jìn)和抑制磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)的水解,經(jīng)“受體-G蛋白-磷酸脂肪酶C(phospholipaseC,PLC)-蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)或離子通道”途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào),在PI系統(tǒng)中發(fā)揮作用。同時(shí),AC、PKC是G蛋白偶聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中重要的酶,AC在cAMP系統(tǒng)中起作用,能夠?qū)⑷姿嵯佘?adenosinetriphosphate,ATP)轉(zhuǎn)為第二信使cAMP,PKC是PI系統(tǒng)的關(guān)鍵成分和主要調(diào)節(jié)酶,能夠刺激鈣離子信號(hào)通路的反應(yīng),并通過(guò)影響不同受體介導(dǎo)的信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)第二信使的作用,因此近來(lái)有關(guān)AC、PKC功能的異常對(duì)臨床疾病的影響也引起更多的關(guān)注。2藥物療效靶點(diǎn)在5-HT相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路上,早期研究較多的是有關(guān)G蛋白基因多態(tài)性的研究,其中與心境障礙關(guān)系密切的有G蛋白的OIf亞基和GNβ3亞基,特別是GNβ3825C/T多態(tài)性被認(rèn)為是藥物療效的靶點(diǎn)。有研究表明,GNβ3基因位點(diǎn)825C/T與重型抑郁癥患者的發(fā)病以及自殘行為有關(guān),但也有研究認(rèn)為825C/T與抑郁癥無(wú)明顯關(guān)聯(lián),這些結(jié)果的不一致可能與研究樣本量較小有關(guān),所以進(jìn)一步探討825C/T與抑郁癥的關(guān)系具有重要意義。Schreiber等研究表明,G-β信號(hào)為抗抑郁治療靶點(diǎn),并作為抑郁癥的重要標(biāo)記。3就業(yè)人員的免疫抑郁作用AC是G蛋白偶聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中一個(gè)重要的酶,它能夠?qū)TP轉(zhuǎn)為第二信使cAMP,cAMP再激活蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA),PKA將許多蛋白磷酸化并調(diào)節(jié)其活性。受5-HT和去甲腎上腺(norepinephrine,NE)調(diào)控的cAMP通路可介導(dǎo)抗抑郁藥的作用。洛利普蘭能激活A(yù)C-cAMP-PKA通路,在大鼠和小鼠的多種行為檢測(cè)中表現(xiàn)出抗抑郁活性。也有研究表明,自殺死亡的抑郁癥患者分布于腦細(xì)胞膜脂質(zhì)筏區(qū)的Gsα亞基增加,使激活A(yù)C的能力降低。自殺死亡的抑郁癥患者前額葉皮層和海馬Rap-1、Epac表達(dá)下降,其中Rap-1是神經(jīng)保護(hù)和突觸可塑性的重要分子,它的激活需要PKA,或由cAMP經(jīng)Epac激活。上述研究結(jié)果顯示了抑郁癥中cAMP通路功能下調(diào),調(diào)節(jié)cAMP濃度的AC在此通路系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用,研究上述物質(zhì)及各環(huán)節(jié)在抑郁癥患者部分腦區(qū)的改變及其對(duì)抗抑郁藥的敏感性,對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究非常有意義。4pka和pkc活性與中樞5-HT系統(tǒng)信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的蛋白激酶包括PKA和蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC),它們是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中連接到G蛋白偶聯(lián)受體的組成部分。PKA亦稱為cAMP依賴性蛋白激酶,可以作為該激酶的變構(gòu)激活劑,使無(wú)活性的蛋白激酶A轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘牡鞍准っ窤;PKC是在Ca2+依賴性蛋白激酶信息傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮作用的,是PI信息系統(tǒng)的關(guān)鍵成分和主要調(diào)節(jié)酶,對(duì)機(jī)體代謝、基因表達(dá)、細(xì)胞分化等有著廣泛的作用。許多研究表明,cAMP信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)PKA在抑郁癥及抑郁癥治療中發(fā)揮著重要作用。Shelton等使用抑郁癥患者外周血及尸檢腦組織標(biāo)本驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者表現(xiàn)出PKA、PKC活性的降低,在特殊的臨床表型,尤其是抑郁癥和自殺患者中發(fā)現(xiàn),PKA、PKC活性特別低。在雙相情感障礙的病理生理學(xué)研究中,PKC的分布與激活對(duì)抑郁癥的影響早已經(jīng)受到關(guān)注。Hahn等分別在動(dòng)物摸型和雙相障礙躁狂患者中發(fā)現(xiàn)PKC易位增加和功能亢進(jìn),并指出鋰鹽治療抑郁癥的效果主要是通過(guò)減少PKC的活性以及G蛋白介導(dǎo)信號(hào)過(guò)程來(lái)發(fā)揮作用。5青少年抑郁癥狀的磷酸化轉(zhuǎn)錄因子cAMP是在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)由5-HT介導(dǎo)產(chǎn)生的主要第二信使之一,cAMP的功能是通過(guò)激活cAMP依賴的蛋白激酶,cGMP、三磷酸激酶(threeinositolphosphate,IP3)、二酰甘油(diacylglycerol,DAG)和Ca2+相應(yīng)的通過(guò)激活糖原磷酸化酶激酶(glycogenphosphorylasekinase,GPK)、GTP限制蛋白質(zhì)(GTP-bindingproteinTC,TC)、鈣調(diào)蛋白的蛋白激酶(calcium/calmodulin-dependentkinase,CAMK)和PKC而使5-HT的信息在胞漿內(nèi)繼續(xù)傳遞。其中一個(gè)磷酸化轉(zhuǎn)錄因子是CREB,它是胞內(nèi)與抑郁相關(guān)的幾個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個(gè)交匯點(diǎn),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用,可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活、再生、分化等。近幾十年來(lái),精神科醫(yī)生一直希望通過(guò)簡(jiǎn)單的血液檢測(cè)就能尋找到抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)記物,以尋找和預(yù)測(cè)后續(xù)治療抑郁癥患者的早期反應(yīng),有學(xué)者提出磷酸化的CREB可能是抗抑郁治療顯效的生物學(xué)標(biāo)記。有證據(jù)支持CREB元件參與了心境障礙的發(fā)病過(guò)程,特別是抑郁癥,從而被認(rèn)為是抑郁癥的易感基因之一,基因掃描研究發(fā)現(xiàn)CREB1基因可能與抑郁癥存在連鎖關(guān)系。還有研究表明,6265BDNF-rs6265等位基因與大腦的思維活動(dòng)有較密切的聯(lián)系,可通過(guò)大腦的思維活動(dòng)與當(dāng)前抑郁程度聯(lián)系在一起。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)CREB1基因的單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)研究發(fā)現(xiàn),CREB1基因的一些單體型可能在抑郁癥的遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制中起重要作用,由于CREB基因構(gòu)成復(fù)雜,作用重大(有可能成為抗抑郁治療的新目標(biāo)),圍繞CREB進(jìn)行研究仍十分重要。6-ht系統(tǒng)與抑郁癥的關(guān)系綜上所述,已有大量研究支持5-HT系統(tǒng)異常是抑郁癥患病的危險(xiǎn)因素,但由于技術(shù)的限制和腦脊液代謝的復(fù)雜性,目前有關(guān)抑郁癥及自殺行為的神經(jīng)生物學(xué)知識(shí)仍然有限。雖然目前對(duì)于5-HT系統(tǒng)與抑郁癥及自殺行為關(guān)系的研究還有待深入,但可以肯定,從5-HT到抑郁癥的行為