高分子水凝膠的制備與應(yīng)用

高分子水凝膠的制備與應(yīng)用

水凝膠是由高聚體和媒體組成的三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的高聚體和介質(zhì)組成的多個體系。由于存在物理或化學(xué)交聯(lián)結(jié)構(gòu)，該網(wǎng)絡(luò)不溶于水，并保持其在溶液和生物體中的完整性。充斥于聚合物網(wǎng)絡(luò)中的水分使交聯(lián)的大分子鏈伸展,從而整個材料具備了流體的性質(zhì)。同時,由于人體組織大多是由蛋白質(zhì)和多糖網(wǎng)絡(luò)組成的含有大量水的水凝膠材料,使得水凝膠材料在藥物控釋、軟組織支架構(gòu)建及活性細(xì)胞包載等生物醫(yī)用材料方面得到了廣泛的應(yīng)用。自1960年Wichterle和Lim制備出聚(甲基丙烯酸-2-羥基乙酯)水凝膠以來,有關(guān)高分子水凝膠的設(shè)計與合成研究十分活躍。近年來,結(jié)構(gòu)和性能各異的新型高分子水凝膠在組織工程中的應(yīng)用引起了人們極大的興趣。組織工程的概念由美國的Langer與Vacanti于1987年共同提出,其定義為應(yīng)用細(xì)胞生物學(xué)和工程學(xué)的原理和方法,研究和開發(fā)能修復(fù)和改善損傷組織結(jié)構(gòu)與功能的生物替代物的一門科學(xué)。目前組織工程用水凝膠分為天然高分子水凝膠、合成高分子水凝膠和天然與合成高分子復(fù)合水凝膠三大類,既要求生物相容性又期望有細(xì)胞和分子響應(yīng)性,這是目前面臨的最大挑戰(zhàn)。為了得到所需性能的水凝膠,其設(shè)計和合成應(yīng)從物理性能、傳質(zhì)性能和生物相互作用等多方面綜合考慮。迄今為止,水凝膠的設(shè)計與合成主要有物理交聯(lián)和化學(xué)交聯(lián)兩種途徑,如圖1所示,其性能也因原料、交聯(lián)密度和親疏水性而各異。物理交聯(lián)型水凝膠的形成主要靠次級鍵價力的作用如離子間相互作用、氫鍵及結(jié)晶作用、疏水性相互作用等,而化學(xué)交聯(lián)型水凝膠通過共價鍵形成。本文將從這兩個方面對組織工程用水凝膠的設(shè)計與合成進(jìn)展進(jìn)行闡述。1化學(xué)聯(lián)合產(chǎn)生的水凝膠化學(xué)交聯(lián)型水凝膠是運(yùn)用傳統(tǒng)的合成聚合物的方法或光聚合、輻射聚合等技術(shù),引發(fā)共聚或縮聚反應(yīng)產(chǎn)生共價鍵而形成的共價交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。1.1水凝膠的制備自由基聚合反應(yīng)交聯(lián)是用于水凝膠設(shè)計與合成比較常用的方法。常用的引發(fā)劑有熱不穩(wěn)定的過氧化物體系和氧化還原體系。目前自由基聚合主要采用兩種途徑:一是通過一種或多種低分子量的烯類單體在交聯(lián)劑的存在下直接進(jìn)行聚合反應(yīng);二是先使原本不具有聚合反應(yīng)活性的水溶性聚合物轉(zhuǎn)變?yōu)楹锌删酆戏磻?yīng)基團(tuán)的衍生物,再進(jìn)行交聯(lián)共聚反應(yīng)?；瘜W(xué)交聯(lián)的聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯(PHEMA)是一種常見的并被廣泛應(yīng)用的水凝膠。這種水凝膠首先由Wichterle和Lim在適當(dāng)交聯(lián)劑(乙二醇二甲基丙烯酸酯)的存在下通過甲基丙烯酸-2-羥乙酯(HEMA)共聚交聯(lián)制得。該水凝膠通過調(diào)控交聯(lián)劑用量而獲得良好的溶脹性、滲透性和親水性,可用作隱形眼鏡材料。近期Lord等報道了以PHEMA為基體的水凝膠,由親水性適度的HEMA單體與高親水性的甲基丙烯酸酯類(MMA)單體或N-乙基-吡咯烷酮(NVP)單體共聚生成,因其優(yōu)異的配戴舒適度和氧透過性而取代硬質(zhì)材料被廣泛應(yīng)用于隱形眼鏡生產(chǎn)中。另外,通過HEMA與一些響應(yīng)性單體共聚交聯(lián)可以得到基于該凝膠的環(huán)境敏感材料。Atta等以三聚氰胺甲基丙烯酰胺及三聚氰胺丙烯酰胺作為交聯(lián)劑通過自由基聚合制備了具有pH值敏感性和熱敏感性的甲基丙烯酸-2-羥乙酯(HEMA)-N-乙烯基吡咯烷酮水凝膠。聚富馬酸乙二醇酯(OPF)廣泛應(yīng)用于軟骨組織工程中,用以克服傳統(tǒng)治療方法如,自體移植和替代物植入所帶來的二次損傷和痊愈困難等缺點。研究顯示,在37℃下將兔骨髓干細(xì)胞微囊化后加入到OPF中,與載有β1-轉(zhuǎn)化生長因子的明膠微?；旌闲纬傻乃z可有效保持微囊化兔骨髓干細(xì)胞在培養(yǎng)期間的生物活性并分化形成軟骨細(xì)胞。一些天然多糖物質(zhì)也可通過引發(fā)劑交聯(lián)形成具有獨特作用的高聚物水凝膠。歐車前(Psyllium)是一種具有藥用價值的天然多糖,可通過凝膠化形成新型藥物釋放系統(tǒng)。Singh等將N,N′-亞甲基雙丙烯酸酰胺(N,N′-MBAAm)作為交聯(lián)劑,以過硫酸銨為引發(fā)劑引發(fā)歐車前與聚丙烯酰胺形成聚合網(wǎng)絡(luò)。這種pH敏感型水凝膠網(wǎng)絡(luò)可對環(huán)境作出響應(yīng),用于腸道的特定藥物釋放。不同水溶性聚合物(包括天然的、半合成的和合成的)可轉(zhuǎn)變?yōu)閹в锌删酆戏磻?yīng)基團(tuán)的衍生物后再交聯(lián)形成水凝膠。親水性聚合物經(jīng)過改性為可聚合的衍生物再與適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑發(fā)生反應(yīng),通過調(diào)節(jié)反應(yīng)條件可獲得所需力學(xué)性能的水凝膠。Pourjavadi等以過硫酸銨為引發(fā)劑,以亞甲基二丙烯酰胺為交聯(lián)劑將甲基丙烯酰胺接枝到角叉菜膠(Carrageenan)主鏈上并在堿性條件下形成新型的強(qiáng)吸水性水凝膠,該水凝膠對pH值敏感且在堿性條件下表現(xiàn)出較高的溶脹性能。1.2水凝膠的制備光聚合是合成高分子材料的重要手段之一,由于其節(jié)能、無污染、操作方便,因此備受重視。利用光輻射交聯(lián)形成水凝膠的優(yōu)勢在于反應(yīng)可在溫和的條件下在水溶液中進(jìn)行,溶液暴露在適當(dāng)波長的光下可以得到很好地混合,產(chǎn)生迅速、可控、最低量入侵的交聯(lián)反應(yīng),可以避免具有毒性的交聯(lián)試劑的使用,適合于合成包埋生物活性分子的水凝膠。另外反應(yīng)能夠在生理條件下進(jìn)行,允許生物活性分子共聚或細(xì)胞包埋。Leach等用紫外光交聯(lián)制備了甲基丙烯酸縮水甘油酯改性的透明質(zhì)酸(glycidylmethacrylateHA,GMHA)衍生物水凝膠,研究表明此水凝膠具有細(xì)胞相容性和生物可降解性,既能保持透明質(zhì)酸本身促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的生物活性,又能在一定程度上起到血纖維蛋白的作用。Blanchette等用同樣的方法制備了包載有爭光霉素(bleomycin)的聚(甲基丙烯酸-接枝-乙二醇)[poly(methacrylicacid-g-ethyleneglycol),P(MAA-g-EG)]凝膠微球,這種凝膠微球?qū)H值敏感,具有選擇釋放性,能增強(qiáng)與腸內(nèi)上皮細(xì)胞的相互滲透性從而提高藥物利用率,是一種比較理想的口服藥物載體材料。Yeo等深入研究了紫外光交聯(lián)殼聚糖水凝膠在心肌梗塞治療中的應(yīng)用。此凝膠體系由殼聚糖與丙烯酰-聚乙二醇-RGD多肽(Acr-PEG-RGD)組成,在預(yù)聚物中加入血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)并在低能量紫外光照射下交聯(lián)形成的水凝膠可促進(jìn)生長因子的持續(xù)釋放。Pitarresi等在無光引發(fā)劑條件下將甲基丙烯酸-葡聚糖(methacrylateddextran,DEX-MA)和甲基丙烯酸-α,β-聚(N-2-羥乙基)-DL-天冬酰胺[methacrylated-α,β-poly(N-2-hydroxyethyl)-DL-aspartamide,PHM]光照共交聯(lián)形成水凝膠。該水凝膠表現(xiàn)出耐胃腸液水解的特性,可有效促進(jìn)藥物釋放,延長釋放時間,達(dá)到治療腸道炎癥的目的。但是值得注意的是,當(dāng)采用光引發(fā)方式制備水凝膠時,引發(fā)效率相對較低,對于較大缺損部位的修復(fù),很難做到結(jié)構(gòu)均勻。1.3海藻酸鹽水凝膠一些生物相容性聚合物結(jié)構(gòu)中通常含有—OH、—COOH、—NH2等基團(tuán),這些基團(tuán)不僅使聚合物有很好的水溶性,而且通過結(jié)構(gòu)互補(bǔ)官能團(tuán)之間發(fā)生席夫堿、加成及縮合等化學(xué)反應(yīng),彼此之間形成共價交聯(lián)鍵,利用這一特性可設(shè)計和合成組織工程用水凝膠。使用醛類化合物特別是戊二醛交聯(lián)含有羥基或氨基的水溶性聚合物是設(shè)計和合成水凝膠比較常用的方法,但戊二醛本身的毒性會影響細(xì)胞的生長。因此Draye等將葡聚糖部分氧化形成縮醛結(jié)構(gòu)與明膠交聯(lián)發(fā)生席夫堿反應(yīng)制備水凝膠。這種自交聯(lián)體系避免了小分子毒性交聯(lián)劑的使用,水凝膠的后處理簡單且生物相容性良好,可用做燒傷敷料。Balakrishnan等[19—20]制備了氧化海藻酸鈉-明膠共價交聯(lián)水凝膠并評價了其生物相容性。這種可注射水凝膠可以精確控制凝膠時間,無毒且可降解,包載表皮生長因子后可促進(jìn)傷口的愈合。多功能交聯(lián)劑與一些水溶性聚合物鏈上功能基團(tuán)發(fā)生的加成反應(yīng)也可用來制備水凝膠,凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可由聚合物和交聯(lián)劑的濃度精確控制。聚多糖可與1,6-二溴乙烷、1,6-己二異氰酸酯、二乙烯基硫醚等通過加成反應(yīng)形成水凝膠。George等以戊二醛為交聯(lián)劑將瓜爾豆膠與海藻酸鹽進(jìn)行交聯(lián)形成新型水凝膠,克服了原有海藻酸鹽水凝膠藥物封裝效率低以及在堿性腸道環(huán)境中分解而發(fā)生藥物突釋等不足,保證了藥物的控釋。Simi等將瓜爾豆膠與海藻酸鹽混合制成水凝膠微球,并將蛋白酶與戊二醛交聯(lián)形成的結(jié)晶體包載于凝膠微球中。由于酶結(jié)晶體尺寸較大不易從凝膠微球中泄漏,保證了長期藥效,且凝膠微球材料有一定的pH敏感性,避免了胃液的破壞,可用于口服藥物的遞送。水凝膠同樣可以由硫醇和丙烯酸酯或乙烯基砜發(fā)生Michael加成反應(yīng)制得。Hubbel和Metters等[24—28]將含有若干硫醇基團(tuán)的小分子與多懸臂星型聚乙二醇丙烯酸酯或乙烯基砜反應(yīng)制備可原位交聯(lián)水凝膠。其中聚乙二醇丙烯酸酯水凝膠用于人類生長荷爾蒙的釋放時,可持續(xù)釋放數(shù)月而保持蛋白質(zhì)的完整性。所制備的聚乙二醇乙烯基砜水凝膠含有細(xì)胞黏附位點和蛋白酶降解位點,促進(jìn)了細(xì)胞向水凝膠內(nèi)生長。同樣,Hiemstra等研究了室溫下一步法合成乙烯基砜功能化葡聚糖(Dex-VS)水凝膠的新方法。研究者以巰基鏈烷酸與過量的二乙烯基砜反應(yīng)生成乙烯基砜鏈烷酸,并在N,N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)/4-(二甲氨基)吡啶-4-甲苯磺酸鹽(DPTS)的催化條件下,與葡聚糖結(jié)合形成水凝膠。此類水凝膠可由兩種底物以水溶液形式共注射原位快速成型,且可通過含硫醇的生物分子與蛋白質(zhì)和多肽結(jié)合,是理想的組織工程支架材料。多官能團(tuán)反應(yīng)物之間如羥基或氨基與羧基之間的縮合反應(yīng)也可用來制備水凝膠。為了獲得力學(xué)性能更好的海藻酸鹽水凝膠,通常采用不同類型交聯(lián)劑如己二酰二肼、L-賴氨酸、聚乙二醇-二胺等進(jìn)行共價交聯(lián)。這種方法形成的海藻酸鹽水凝膠無色透明,含水率高,柔軟富有彈性。Tada等利用蛋白質(zhì)類物質(zhì)的藥物結(jié)合能力研究出一種新型水凝膠藥物釋放系統(tǒng)。在N-羥基琥珀酰亞胺和1-乙基-3-3-二甲基氨丙基碳化二亞胺存在下將重組人血清白蛋白(rHSA)作為交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點,與海藻酸鈉反應(yīng),經(jīng)過脫水濃縮形成水凝膠。其中rHSA與藥物的結(jié)合能力以及凝膠與藥物的離子相互作用使水凝膠載藥量增大,持續(xù)釋放時間更長。一些蛋白質(zhì)分子也可以在外界刺激下發(fā)生自行凝膠化反應(yīng)。乳清蛋白可通過其主要成分β-乳球蛋白(BLG)而形成水凝膠。Gunasekaran等應(yīng)用熱引發(fā)技術(shù)研制了具有pH敏感性的濃縮乳清蛋白(WPC)水凝膠。研究者將WPC與膠囊化封裝的藥物混合加熱到80°C引發(fā)形成水凝膠,并將其放入海藻酸鹽溶液中形成凝膠化海藻酸鹽涂層,用以阻止胃蛋白酶對WPC水凝膠的水解。該水凝膠表現(xiàn)出pH敏感性的特點,可用于生物活性物質(zhì)的控制釋放,且釋放性能可根據(jù)海藻酸鹽涂層進(jìn)行調(diào)整。1.4高能輻射聚合反應(yīng)高能輻射技術(shù)作為一種突破性的技術(shù)手段被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。它具有很好的殺菌作用,同時有助于傷口愈合并能減輕痛苦。γ束和電子束多用于聚合不飽和化合物,如乙烯基單體可通過高能輻射交聯(lián)形成水凝膠。通過單官能團(tuán)丙烯酸衍生物和適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑混合發(fā)生的高能輻射誘發(fā)聚合反應(yīng)也能制備水凝膠。而不添加乙烯基單體的情況下,高能輻射也能使水溶性聚合物發(fā)生交聯(lián)。由于產(chǎn)生的自由基能與氧反應(yīng),所以輻射聚合反應(yīng)通常在惰性環(huán)境下進(jìn)行。常見的可利用高能輻射交聯(lián)的聚合物主要有聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮等。Lu等通過Co60-γ束輻射交聯(lián)得到PNIPAAm-PMMA互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠。這種凝膠既有明顯的溫敏性又具有較高的力學(xué)強(qiáng)度和相對收縮率。另外,部分天然高分子材料也可通過高能輻射交聯(lián)形成水凝膠。一些溫敏性水凝膠可通過輻射交聯(lián)制得。Zhao等利用γ束或電子束輻射高濃度聚糖衍生物制備出水凝膠,研究表明該水凝膠具有良好的生物降解性和抗菌性。近期Inoue等用γ束照射處于酸性溶液中的Ⅰ型膠原引發(fā)交聯(lián)得到一種新型膠原水凝膠。輻射使這種酸性凝膠中起交聯(lián)點作用的酪氨酸、苯丙氨酸、組氨酸和甲硫氨酸含量減少,從而含水量更低并且收縮更加明顯。研究表明,水凝膠的溶脹性和滲透性主要取決于聚合物的含量和輻射劑量。一般來說,交聯(lián)密度隨著聚合物含量和輻射劑量的增加而增加。1.5葡聚糖基水凝膠酶催化交聯(lián)水凝膠在凝膠形成過程中由于沒有使用化學(xué)引發(fā)劑和有機(jī)溶劑,取得了良好的生物相容性,為水凝膠在組織工程中的應(yīng)用提供了極大可能。Jin等近期研究了基于酶交聯(lián)反應(yīng)的新型葡聚糖水凝膠。該凝膠可由兩種葡聚糖-酪氨酸復(fù)合物分別生成。一種為葡聚糖-酪氨酸(Dex-TA),以氨基甲酸乙酯鍵相連;另一種為葡聚糖-二甘醇-酪氨酸(Dex-DG-TA),以含有酯鍵的二甘醇基團(tuán)相連。以雙氧水為氧化劑,并以辣根過氧化物酶(HRP)為催化劑,這種生物相容性和細(xì)胞毒性良好的原位成型酶交聯(lián)葡聚糖基水凝膠可快速生成,并被應(yīng)用于可注射藥物釋放系統(tǒng)。血纖蛋白原被廣泛用于外科密封和黏合劑,在傷口愈合中起重要作用。血纖蛋白原在凝血酶存在下于室溫酶促聚合可形成水凝膠,該水凝膠由于由患者的自體血液制備得來,避免了降解產(chǎn)物毒性和炎癥反應(yīng)的出現(xiàn),可作為自體組織工程支架用于蛋白質(zhì)遞送。在細(xì)胞移植和創(chuàng)傷治愈中血纖蛋白原可被細(xì)胞協(xié)同酶降解和重塑[39—40]。綜上所述,通過化學(xué)方法交聯(lián)形成的水凝膠具有更強(qiáng)的力學(xué)強(qiáng)度和更好的穩(wěn)定性,保證了材料在應(yīng)用中的力學(xué)要求和降解性能。但在制備過程中往往需要大量使用光引發(fā)劑、交聯(lián)劑以及有機(jī)溶劑等具有細(xì)胞毒性的添加劑,造成水凝膠的非生物相容性。即使是無引發(fā)劑的光交聯(lián)反應(yīng)在制備水凝膠時也會引起局部溫度過熱而損傷周圍的細(xì)胞和組織。這些不利因素需要通過化學(xué)交聯(lián)方法的改進(jìn)和完善來加以彌補(bǔ)。2網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)物理交聯(lián)型水凝膠是指由于分子鏈纏結(jié)和離子、氫鍵、疏水相互作用的存在而形成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。物理交聯(lián)點是形成物理交聯(lián)型水凝膠的條件,可通過離子間相互作用、疏水相互作用、結(jié)晶及氫鍵作用等方式形成。2.1海藻酸鈉基殼聚糖凝膠微球離子交聯(lián)型水凝膠可分為兩種,一種為聚電解質(zhì)與帶相反電荷的多價離子鍵合所形成的物理交聯(lián)型水凝膠,又稱為離子包埋型水凝膠;另一種為帶相反電荷的兩種聚電解質(zhì)相互作用形成的物理交聯(lián)體系,稱為聚電解質(zhì)復(fù)合物。兩種離子交聯(lián)型水凝膠形成機(jī)理如圖2所示。最常見的離子交聯(lián)型水凝膠是海藻酸鹽水凝膠。海藻酸鈉是一種從褐藻中提取出的陰離子線性多糖,因其生物相容性、低毒性和相對低廉的價格而被廣泛地研究應(yīng)用于藥物釋放體系和組織工程領(lǐng)域。它極易和二價陽離子如Ca2+鍵合形成水凝膠,并且離子交聯(lián)的海藻酸鹽水凝膠具有反應(yīng)條件溫和,簡單易行,且可注射、原位凝膠化等優(yōu)點。Lin等用Ca2+交聯(lián)制備了具有pH敏感性的海藻酸鈉-羧甲基殼聚糖凝膠微球,此類微球可作為腸內(nèi)生物蛋白藥物釋放載體使用。Yan等用Ca2+交聯(lián)海藻酸鈉-明膠形成水凝膠,并用細(xì)胞組裝機(jī)將肝細(xì)胞種植于凝膠中形成細(xì)胞-凝膠三維結(jié)構(gòu),細(xì)胞能夠在凝膠中保持活性長達(dá)12天并正常表達(dá)其生物功能,這種三維結(jié)構(gòu)在組織或器官再生方面具有較好的應(yīng)用前景。Wang等將碳酸鈣微粒與海藻酸鹽結(jié)合形成新型雜化水凝膠。研究者通過D-葡萄糖酸-δ-內(nèi)酯逐漸水解使pH值降低,原位引發(fā)碳酸鈣微粒中鈣離子游離,與海藻酸鹽交聯(lián)形成凝膠,同時使碳酸鈣微粒多孔化。碳酸鈣多孔微?？梢愿玫匚剿幬?并且由于形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點而達(dá)到增強(qiáng)力學(xué)強(qiáng)度的目的。這種碳酸鈣微粒雜化水凝膠具有更好的載藥能力,可被應(yīng)用于組織工程領(lǐng)域。Gomez等研究了海藻酸鈉/β-環(huán)糊精復(fù)合水凝膠。由于接枝環(huán)糊精的空間效應(yīng)減少了離子鏈?zhǔn)沟迷撍z更加地柔軟。Charlot等也應(yīng)用同樣的方法合成了β-環(huán)糊精交聯(lián)透明質(zhì)酸水凝膠。Ko等將磷酸鈉/海藻酸鹽混合溶液與氯化鈣溶液按不同順序逐滴滴加形成磷酸鈣-海藻酸鹽復(fù)合多孔水凝膠微粒。該種凝膠材料具有很強(qiáng)的力學(xué)強(qiáng)度,適于細(xì)胞及藥物的吸附,可作為基因轉(zhuǎn)載的載體。并且由于磷酸鈣本身的性質(zhì),使得該凝膠適于骨修復(fù)方面的應(yīng)用。但是離子交聯(lián)型海藻酸鹽水凝膠易通過二價陽離子的流失而解體,從而使凝膠結(jié)構(gòu)性能不穩(wěn)定。為了解決這個問題,除了采用共價交聯(lián)合成海藻酸鹽水凝膠外,還可通過添加聚陽離子如殼聚糖、聚賴氨酸、聚乙烯亞胺與海藻酸鈉形成強(qiáng)絡(luò)合物結(jié)構(gòu)來穩(wěn)定凝膠并減少多孔性。Liu等以鈣離子交聯(lián)海藻酸鹽水凝膠為基礎(chǔ)研究了新型凝膠微球。研究者將含有不溶性碳酸鈣的海藻酸鹽溶液加到菜油中并加入表面活性劑快速攪拌形成油包水乳液,調(diào)低pH值后釋放鈣離子引發(fā)交聯(lián)形成凝膠微球,再經(jīng)親水作用將葡萄糖氧化酶(GOX)吸附于微球表面,并通過聚合物電解質(zhì)絡(luò)合作用加入陽離子殼聚糖涂層以減少凝膠微球的微孔,起到穩(wěn)定作用,最終將GOX固定于海藻酸鹽/殼聚糖微球(ACMS)中,形成了蛋白質(zhì)藥物遞送系統(tǒng)。2.2聚合物網(wǎng)絡(luò)水凝膠的形成機(jī)理這種水凝膠的形成原理是:高分子在溶液中呈無規(guī)線團(tuán)分布,隨著溫度的升高或降低,分子運(yùn)動加劇,無規(guī)線團(tuán)結(jié)構(gòu)遭到破壞而相互纏繞形成螺旋或有序結(jié)構(gòu),從而形成凝膠。這種凝膠的形成是一種可逆的過程,如圖3所示。凝膠的形成主要歸因于微晶的形成,這些微晶在網(wǎng)絡(luò)中起到物理交聯(lián)點的作用。天然的聚合物如明膠、多糖等也可以通過結(jié)晶作用形成水凝膠。在水凝膠的形成過程中,明膠中三螺旋構(gòu)象和多糖中雙螺旋構(gòu)象的變性復(fù)原作用促使晶核的形成和微晶的生長。螺旋結(jié)構(gòu)的形成和聚集為水凝膠的形成提供了結(jié)合位點。大多數(shù)天然高分子材料降溫形成凝膠相,而一些纖維素衍生物的水溶液升溫時形成凝膠。聚乙烯醇(PVA)水溶液通過反復(fù)冷凍-解凍循環(huán)處理可得到一種高強(qiáng)度、高彈性的水凝膠。Shaheen等制得了包埋牛血清白蛋白的PVA凝膠可控釋放載體。聚丙烯酸(PAAc)和聚N,N′-二甲基丙烯酰胺(PDMAAm)網(wǎng)絡(luò)互穿而成的聚合物網(wǎng)絡(luò)(IPN)水凝膠是通過氫鍵進(jìn)行交聯(lián)的。此類IPN中的PAAc和PDMAAm間通過分子間和分子內(nèi)氫鍵形成水凝膠。隨著溫度的升高,氫鍵的相互作用會減弱。因此,在低溫時IPN水凝膠網(wǎng)絡(luò)內(nèi)形成氫鍵使其體積收縮,高溫時氫鍵解體,使水凝膠溶脹。2.3水凝膠的制備兩性嵌段或接枝共聚物在水溶液中能借助高聚物間的締合作用自組裝形成膠束或?qū)訝畹挠行蚪Y(jié)構(gòu)。利用這一原理可制備物理交聯(lián)型水凝膠。Hiemstra等研究了基于聚乙二醇-聚丙交酯的星型嵌段水凝膠。研究者以單位點的乙基鋅(ethylzinc)復(fù)合物為催化劑,以八懸臂的聚乙二醇為引發(fā)劑,在生理條件下原位生成,凝膠時間可通過改變PLA嵌段長度和聚合物濃度來加以控制,并具有良好的力學(xué)性能,可用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。在一定條件下兩親性高聚物可通過