血管性癡呆的診斷及治療進(jìn)展

血管性癡呆的診療及治療進(jìn)展血管性癡呆是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成記憶、認(rèn)知和行為等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的嚴(yán)重認(rèn)知功效障礙綜合征。有關(guān)血管性癡呆的診療，應(yīng)用比較廣泛的是美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)（NINDS-AIREN）的診療原則。血管性癡呆病因較明確，若能早期診療，預(yù)后相對(duì)較好。治療重要涉及針對(duì)原發(fā)性的腦血管疾病和增進(jìn)腦功效恢復(fù)兩方面。

1血管性癡呆的診療

現(xiàn)在VaD的診療原則諸多，下列是使用較廣的4種診療原則。美國(guó)精神疾病統(tǒng)計(jì)和診療手冊(cè)第4版（DSM-IV）、WHO疾病分類(lèi)第10修訂版（ICE-10）、美國(guó)加州AD診療和治療中心（ADDTC）原則及美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)（NINDS-AIREN）。這些診療原則的共同特點(diǎn)都涉及3個(gè)環(huán)節(jié)：（1）先擬定有無(wú)癡呆；（2）再擬定腦血管病特別是卒中與否存在；（3）最后擬定癡呆與否與腦血管病有關(guān)。

1.1中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)血管性癡呆診療原則

1.1.1臨床很可能血管性癡呆（1）癡呆符合DSM-IV-R的診療原則；（2）腦血管疾病的診療：臨床和影像學(xué)體現(xiàn)支持；（3）癡呆與腦血管病親密有關(guān)，癡呆發(fā)生于卒中后3個(gè)月內(nèi)，并持續(xù)6個(gè)月以上，或認(rèn)知功效障礙忽然加重，或波動(dòng)、或呈階梯樣逐步進(jìn)展；（4）支持血管性癡呆診療：①認(rèn)識(shí)功效損害的不均勻性（斑塊狀損害）；②人格相對(duì)完整；③病程波動(dòng)，有多次腦卒中史；④可呈現(xiàn)步態(tài)障礙、假性球麻痹等體征；⑤存在腦血管病的危險(xiǎn)因素。

1.1.2可能為血管性癡呆（1）符合上述癡呆的診療；（2）有腦血管病和局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征；（3）癡呆和腦血管病可能有關(guān)，但在時(shí)間或影像學(xué)方面證據(jù)局限性。

1.1.3確診血管性癡呆臨床診療為很可能或可能的血管性癡呆，并由尸檢或活檢證明不含超出年紀(jì)有關(guān)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)和老年斑數(shù)以及其它變性疾病組織學(xué)特性。

1.1.4排除性診療（排除其它因素所致的癡呆）（1）意識(shí)障礙；（2）其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致的癡呆；（3）全身性疾病引發(fā)的癡呆；（4）精神疾?。ㄒ钟舭Y等）。

1.2ICD-101992的VaD診療原則

（1）存在多個(gè)認(rèn)加功效障礙，體現(xiàn)為記憶障礙和一種或多個(gè)其它認(rèn)知障礙（涉及語(yǔ)言、應(yīng)用、感知、視空間功效或執(zhí)行功效異常）；（2）以上損害明顯影響社會(huì)和職業(yè)功效，并與以往水平相比有明顯減退；（3）有與癡呆發(fā)生有關(guān)的卒中癥狀、體征和影像學(xué)證據(jù)。

1.3VaD的NINDS-AIREN診療原則

1.3.1可能的VaD的診療原則（1）癡呆。（2）腦血管病。（3）上述兩者之間有有關(guān)性。①癡呆在卒中后3個(gè)月內(nèi)發(fā)??；②認(rèn)知功效忽然惡化或認(rèn)知障礙呈波動(dòng)式階梯樣進(jìn)展。

1.3.2支持可能的VaD診療的臨床特性（1）早期出現(xiàn)步態(tài)異常；（2）沒(méi)有誘因的搖晃和跌倒史；（3）不能用泌尿系統(tǒng)疾病解釋的早期尿頻、尿急和其它泌尿系統(tǒng)癥狀；（4）假性球麻痹；（5）人格和情感變化。

1.3.3不擬定或不可能的VaD的診療特性（1）早期出現(xiàn)記憶損害和記憶力進(jìn)展性下降，但沒(méi)有對(duì)應(yīng)的腦影像學(xué)局灶性病灶；（2）除認(rèn)知障礙外缺少其它局灶性神經(jīng)體質(zhì)；（3）腦影像學(xué)上缺少腦血管病的體現(xiàn)。

1.4AD-DTC診療原則

（1）已稱(chēng)為癡呆的癡呆程度仍然需要臨床判斷，但不應(yīng)限于單一狹隘的智能范疇內(nèi)。（2）排除由意識(shí)障礙引發(fā)的智力衰退。（3）2次或2次以上缺血性卒中的證據(jù)，或發(fā)生單次卒中。（4）小腦以外的最少1個(gè)梗死的證據(jù)，癡呆與CVD必須有合理的關(guān)聯(lián)。（5）明確證明的時(shí)間聯(lián)系[4-5]。

2治療

血管性癡呆的治療原則涉及防治卒中、改善認(rèn)知功效及控制行為和精神癥狀，治療藥品涉及腦循環(huán)改善劑、腦代謝復(fù)活劑（腦功效代謝藥）、腦保護(hù)劑、膽堿酯酶克制劑、雌激素、非甾體消炎藥、隨著癥狀的治療和康復(fù)治療（如咨詢(xún)指導(dǎo)、記憶訓(xùn)練、認(rèn)知訓(xùn)練和社會(huì)生活功效訓(xùn)練）。

2.1AchE克制劑

有諸多強(qiáng)有力的證據(jù)支持VaD患者膽堿能功效減少的假說(shuō)?；谶@種觀點(diǎn)，通過(guò)增強(qiáng)膽堿能功效來(lái)改善AD患者癥狀的辦法，應(yīng)當(dāng)同樣合用于VaD患者。現(xiàn)在循證治療指南推薦，在明確診療的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮予以全部輕、中度AD患者AchE克制劑治療。AchE克制劑能夠限制患者的認(rèn)知功效下降速度、推遲精神行為癥狀的出現(xiàn)時(shí)間、延緩功效衰退的發(fā)展。臨床慣用的AchE克制劑有下列幾個(gè)：

2.1.1多奈哌齊（安理申）多奈哌齊于1996年11月經(jīng)FDA同意上市，1996年Feighner專(zhuān)家在第20屆國(guó)際神經(jīng)精神病藥理學(xué)大會(huì)上報(bào)告了多奈哌齊的臨床雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)成果。450例輕中度AD患者接受5mg/d、10mg/d或安慰劑治療共24周。用ADAS、CIBIC以及基于采訪臨床醫(yī)生印象的病情變化等檢測(cè)原則進(jìn)行療效判斷。與安慰劑組相比，5mg/d組和10mg/d組的認(rèn)識(shí)功效明顯改善。另外，在VaD患者中進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本研究表明，多奈哌齊（5mg/d或10mg/d）治療組能明顯地改善VaD患者的認(rèn)知功效，以10mg/d療效較好。提示多奈哌齊對(duì)于治療VaD和AD同樣有重要作用。

2.1.2加蘭他敏一項(xiàng)為期24周的多中心多國(guó)研究，將VaD患者隨機(jī)接受治療，加蘭他敏組共294例，安慰劑組共163例完畢了研究。治療組接受加蘭他敏4mg/d，然后逐步增量，至6周時(shí)達(dá)24mg/d。研究結(jié)束時(shí)，與安慰劑組相比，藥品治療組*****（治療差別=2.7，P=0.0006）總體認(rèn)知明顯改善，而安慰組加重。

2.1.3卡巴拉?。ò鼓堋⒗沟拿鳎┙鼇?lái)的一項(xiàng)卡巴拉汀開(kāi)放性研究[6-7]共涉及16例皮質(zhì)下VaD患者，成果顯示療效長(zhǎng)達(dá)22個(gè)月，患者隨機(jī)分為卡巴拉汀3mg/d組、6mg/d組和阿司匹林100mg/d組。22個(gè)月時(shí)卡巴拉汀組神經(jīng)精神病學(xué)調(diào)查評(píng)分與基線時(shí)比較明顯改善，而阿司匹林組惡化（P0.001）?？ò屠〗M執(zhí)行功效、行為癥狀和護(hù)理人員相對(duì)壓力評(píng)分均較阿司匹林組明顯改善。

2.1.4他克林（派可致）他克林為一新型可逆性中樞膽堿酯酶克制劑，用于VaD及輕、中度AD患者，對(duì)其認(rèn)知、記憶功效有改善作用。

2.1.5石杉?jí)A甲石杉?jí)A甲含有增進(jìn)記憶再現(xiàn)和增強(qiáng)記憶保持的作用，對(duì)癡呆患者記憶障礙有改善作用，合用于多個(gè)類(lèi)型的癡呆。

2.2興奮性氨基酸受體拮抗劑

美金剛可保護(hù)神經(jīng)元免遭腦缺血引發(fā)的興奮毒性損害。法國(guó)一項(xiàng)為期28周的多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)將321例VaD患者隨機(jī)分為兩組，分別接受美金剛10mg/d或安慰劑治療。成果提示美金剛能改善輕度至中度VaD患者的認(rèn)知障礙。288例適合進(jìn)行意向解決分析，美金剛組平均*****評(píng)分和MMSE明顯改善，而安慰組惡化（P=0.003）。

2.3腦血循環(huán)增進(jìn)劑

2.3.1海得琴（二氫麥角堿，喜德鎮(zhèn)）海得琴可直接作用于DA和5-HT受體，并能阻斷α受體，減少腦血管阻力，增加腦血流量和腦對(duì)氧的運(yùn)用率，1981年被美國(guó)食品和藥品管理局正式評(píng)為腦細(xì)胞代謝改善藥。

2.3.2尼麥角林通過(guò)增強(qiáng)腦細(xì)胞能量的新陳代謝，增加氧和葡萄糖的運(yùn)用，改善智能障礙；增加蛋白質(zhì)合成，改善學(xué)習(xí)和記憶能力。

2.3.3都可喜（Duxil）都可喜能有效提高腦動(dòng)脈血氧含量，改善腦組織對(duì)葡萄糖的攝取和運(yùn)用，恢復(fù)有氧代謝，從而使腦功效得到改善和加強(qiáng)。國(guó)外報(bào)道治療228例VaD患者2個(gè)月后自覺(jué)癥狀消失，智能和社會(huì)能力明顯改善。

2.4鈣通道拮抗劑

2.4.1尼莫地平尼莫地平治療癡呆的系統(tǒng)評(píng)價(jià)成果顯示，在治療AD、VaD和混合性癡呆時(shí)，尼莫地平對(duì)于改善患者的認(rèn)知功效障礙癥狀和日?；顒?dòng)能力有明顯益處。

2.4.2尼卡地平（硝苯芐胺啶）尼卡地平可有效地?cái)U(kuò)張腦血管，增加腦血流量，本品還能增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，對(duì)VaD中度有效。

2.5腦細(xì)胞代謝激活劑

涉及吡拉西坦、奧拉西坦、茴拉西坦和萘非西坦等。吡拉西坦（腦復(fù)康）能改善腦內(nèi)代謝能量供應(yīng)狀況，增進(jìn)乙酰膽堿合成，可改善學(xué)習(xí)、記憶和回想能力，改善由缺氧所造成的逆行性遺忘，對(duì)VaD中度有效。茴拉西坦（阿尼西坦，三樂(lè)喜）對(duì)腦細(xì)胞代謝含有激活、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用，能刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某些谷氨酸受體而產(chǎn)生促智作用。用于治療血管性癡呆、中老年記憶減退（健忘癥）。

2.6血管擴(kuò)張藥

2.6.1煙酸煙酸在體內(nèi)變?yōu)闊燉０罚袦p少腦和外周血管阻力、改善血液循環(huán)、增進(jìn)代謝、改善腦功效的作用，對(duì)VaD有效。

2.6.2己酮可可堿己酮可可堿為黃嘌呤類(lèi)衍生物，其代謝產(chǎn)物含有改善微循環(huán)、減少血黏度、增加周邊血管微循環(huán)和組織帶氧能力、改善紅細(xì)胞變形能力，從而改善腦血液循環(huán)，可改善VaD的認(rèn)知功效。

2.7其它藥品

（1）抗血小板藥品如阿司匹林、氯吡格雷對(duì)MMSE量表評(píng)定有輕度陽(yáng)性成果。（2）丙戊茶堿對(duì)VaD認(rèn)知和總體功效有益。（3）銀杏制劑有效成分為黃酮和萜類(lèi)，可提高腦缺氧的耐受性，去除自由基。用于治療VaD能明顯改善癥狀。（4）泊替瑞林是一種合成的促甲狀腺素釋放激素類(lèi)似物和中樞單胺能和膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑，能夠改善VaD患者的記憶、定向和運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙。（5）胞二磷膽堿是一種潛在的乙酰膽堿前體，可改善可能的VaD患者的記憶、行為和總體臨床印象。（6）多巴胺能激動(dòng)劑：任何缺血缺氧發(fā)作都可使多巴胺儲(chǔ)藏耗竭，多巴胺能系統(tǒng)刺激可改善認(rèn)知功效。吡貝地爾改善認(rèn)知功效的作用已得到證明。（7）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（神經(jīng)生長(zhǎng)因子）能增進(jìn)神經(jīng)元增殖和分化，調(diào)節(jié)中樞和外周神經(jīng)元存活和軸突生長(zhǎng)，并對(duì)效應(yīng)神經(jīng)元的化學(xué)和機(jī)械損傷的修復(fù)起重要作用。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNE）mRNA體現(xiàn)的增加與空間記憶增強(qiáng)有關(guān)。BDNF可用于治療AD，有一定的改善作用。（8）雌激素：女性的AD患病率是男性的1.5～3.0倍。雌激素水平下降與AD有關(guān)。雌激素對(duì)絕經(jīng)后或卵巢切除術(shù)后婦女的智能有保護(hù)和改善作用。雌激素抗AD的作用機(jī)制可能與膽堿能系統(tǒng)有關(guān)。一項(xiàng)為期30周的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)對(duì)年紀(jì)50歲的輕中度女性AD患者在采用他克林治療前先進(jìn)行雌激素替代治療（ERT），成果加用ERT組療效更加好。但是ERT也有一定的風(fēng)險(xiǎn)，如會(huì)造成腫瘤患病率增高。（9）抗氧化劑：維生素E能適度減緩VaD的發(fā)展進(jìn)程，VaD患者服用極高劑量（1000mg/d）的維生素E，病情惡化的速度比普通延緩7個(gè)月。（10）司立吉林：是選擇性MAO-B克制劑，含有神經(jīng)保護(hù)作用。長(zhǎng)久服用可減少自由基和其它神經(jīng)毒素的濃度。長(zhǎng)久服用該藥有可能避免或延遲神經(jīng)細(xì)胞變性?，F(xiàn)在正在大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)中。（11）腦蛋白水解物：為動(dòng)物蛋白經(jīng)酶降解而產(chǎn)生的特異性氨基酸和多肽的復(fù)合物，可透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，增進(jìn)蛋白質(zhì)合成，增加腦組織的抗缺氧能力，改善腦能量代謝，改善記憶。（12）中醫(yī)藥治療：對(duì)VaD有效的方劑涉及當(dāng)歸芍藥散、黃連解毒湯、鉤藤散、歸脾湯、加味歸脾湯、開(kāi)心散、調(diào)心方和補(bǔ)腎方等。單味藥及有效成分涉及石杉?jí)A甲、銀杏葉、兒茶酸、芹菜甲素、人參皂式、絞股藍(lán)皂甙、鹿茸和天麻等。

3小結(jié)

VaD與AD有許多共同的危險(xiǎn)因素