手性化合物外消旋體（精細化學品分離提純技術）

第十章手性化合物外消旋體外消旋體拆分的意義外消旋混合物的直接結晶拆分外消旋體的化學拆分法外消旋體的生物拆分法10.1外消旋體拆分的意義外消旋體：等量左旋體與右旋體的混合物。用（±）或（DL）表示。手性：在手性條件下具有手性，在非手性條件下沒有手征性。即：在手性溶劑、酶等環(huán)境中表現(xiàn)出來。例如：青霉素在含有外消旋體酒石酸培養(yǎng)液中生長，右旋酒石酸被消耗掉，溶液慢慢由不旋光變成左旋。10.1外消旋體拆分的意義研究表明：許多有重要應用價值的天然有機物是光學活性的，合成藥物中許多也具有手性碳原子，它們的立體構型與其藥理作用及生化反應有著密切的關系。手性藥物兩種對映體的藥理作用差別很大，甚至完全相反。例如：（1）5-乙基-5(1,3-二甲基丁基)巴比妥酸鹽：其S-(-)異構體可用作催眠鎮(zhèn)痛藥，具有抑制神經(jīng)活動的作用，而其R-(+)異構體卻是驚厥劑，可引起痙攣和驚厥。（2）ThalidomideB(沙利度胺/酞胺哌啶酮)是一種鎮(zhèn)靜劑，一些孕婦服用后胎兒發(fā)生了畸變。后來發(fā)現(xiàn)是其中的S-異構體的代謝產(chǎn)物造成的，而R-異構體的代謝產(chǎn)物卻無致畸作用。（3）殺蟲劑、殺菌劑、昆蟲信息激素、植物生長調(diào)節(jié)劑等，其分子的光學異構也會造成不同的生物活性。（4）研究證明：組成蛋白質(zhì)的氨基酸都是L構型的，而天然糖則大多為D構型。生物體內(nèi)的生化反應都在酶催化下在一種手性環(huán)境中進行。要揭開生命的奧秘就得搞清不同光學活性異構體的不同生理作用。拆分方法：

10.1外消旋體拆分的意義直接結晶拆分化學拆分生物拆分色譜拆分法10.2外消旋混合物的直接結晶拆分10.2.1三種外消旋體外消旋混合物：(＋)(－)等量的對映體晶體的混合。兩個對映體的結晶外觀上不一樣。外消旋混合物的熔點低于任一純對映體，而溶解度高于純對映體。外消旋化合物：結晶時，(＋)(－)成對地出現(xiàn)在晶體中。其熔點最高；其溶解度則最低。外消旋固體溶液：結晶時對映體分子排列混亂。其熔點、溶解度與純對映體相近。10.2.2外消旋混合物的機械拆分法在外消旋混合物中，兩種對映體分別結晶成兩種晶粒。當結晶顆粒較大，外觀上用放大鏡可看出差別時，就可以用攝子將它們分開。10.2外消旋混合物的直接結晶拆分10.2.3接種晶體拆分法具體做法：在一個外消旋混合物的熱飽和溶液中加入純對映體之一的晶種，然后讓其冷卻。同種的對映體將附著在晶種上增長，并析出。濾去晶體，重新加熱并補充外消旋混合物使之飽和，再加入另一種對映體的晶種。冷卻，可使另一對映體析出。這樣交替進行，可方便地獲得純對映體。10.2外消旋混合物的直接結晶拆分10.3外消旋體的化學拆分法10.3.1化學拆分法原理外消旋體中兩種相反構型的對映體與同一種手性試劑反應后，生成的兩個產(chǎn)物已是非對映異構。如對映體(+)-A和(-)-A是酸，當分別與堿(-)-B反應生成鹽(+)-A·(-)-B和(-)-A·(-)B已不再是互為對映體了，而是非對映立體異構體的關系。然后可利用非對映異構體之間的物理性質(zhì)和化學性質(zhì)的差別將它們分離?；厥蘸?，再復原成原來的對映體。10.3外消旋體的化學拆分法10.3.2拆分劑的選擇必須：手性。(+)或(-)，不能?。ā溃?。且：手性純度高。與被拆分的外消旋體間易形成非對映異構體，并容易被再生。10.3.3常用的拆分劑1.堿性拆分劑可用于酸類化合物的拆分。許多植物堿，如馬錢子堿、番木鱉堿和麻黃堿等都比較便宜并且容易回收，可用作酸的拆分劑。某些合成的手性堿也可買到，如(+)－苯乙胺或(-)－α－苯乙胺。2.酸性拆分劑用于堿性手性化合物的拆分。常用的酸性拆分劑主要有：(+)－酒石酸，(+)－樟腦酸，L－(+)－谷氨酸等。3.其他類拆分劑酸或堿性手性化合物的外消旋體可用堿或酸性拆分劑拆分。其他非酸堿性的外消旋體也可以轉變成相應的非對映異構體衍生物，然后進行分離。醇的拆分劑：醇可以與異腈酸酯反應轉變?yōu)榉菍τ钞悩嫷陌被姿狨ィ豢梢耘c酰氯或酸酐反應生成酯。醛酮的拆分劑：醛酮常用氨或胺的衍生物轉變成腙、縮氨脲等非對映異構體。10.3.4化學拆分法的應用例1：外消旋腎上腺素化學拆分法天然的腎上腺素為含一個手性碳原子的左旋異構體。人工合成的外消旋腎上腺素必須經(jīng)過拆分才能獲得產(chǎn)品。拆分劑是(+)－酒石酸，溶劑是甲醇。例2：麻黃堿（左旋）與偽麻黃堿（右旋）分離利用麻黃堿和偽麻黃堿易溶于有機溶劑的性質(zhì)，將麻黃的水浸出液用甲苯萃取，將甲苯液流經(jīng)草酸溶液。它們均轉變?yōu)椴菟猁}，由于草酸麻黃堿在水中溶解度比草酸偽麻黃堿小，借此將二者分離。10.4外消旋體的生物拆分法概念：外消旋體中的兩種對映體，其中一個對映體可以在酶或微生物的作用下轉化成其他物質(zhì)，而另一個不變化，從而實現(xiàn)對映體的拆分。這種拆分法叫生物拆分法。優(yōu)點（與化學拆分法比較）：酶催化反應。專一性強、旋光純度高、副反應少；反應條件溫和，污染少。局限：酶的種類有限，不經(jīng)濟。應用：酶催化拆分氨基酸。拆分氨基酸有兩種反應方式：一是：酶反應中消耗掉某種氨基酸的衍生物（常是N-?；被峄蝓セ陌被幔?，使兩種手性異構體實現(xiàn)分離。如：豬腎?；窱對N-乙酰-L-氨基酸的水解反應即屬于此類。（見下頁）另一種：先使手性異構體衍生，并使其中一種衍生物與其他試劑在酶作用下反應，而另一種不反應，從而實現(xiàn)分離。如木瓜蛋白酶對N-酰基-DL-氨基酸的作用時，使L-氨基酸與苯胺反應，實現(xiàn)分離。

10.5外消旋體的色譜拆分法10.5.1概述：發(fā)展最快、研究最多。用色譜法分離對映異構體時常有兩種情況：⑴使用手性固定相直接利用兩個對映體對手性固定相作用強弱的不同達到分離。⑵用手性衍生試劑把外消旋體衍生成兩種非對映的異構體，再在普通固定相進行色譜分離。例子：離子交換樹脂法分離麻黃堿與偽麻黃堿——將麻黃草的酸性水提液通過強酸型陽離子交換樹脂，生物堿鹽陽離子被交換在樹脂上，然后用酸性水或堿性乙醇洗脫。麻黃堿的堿性較偽麻黃堿弱，可先從樹脂上洗脫，從而得到二者分離。10.5.2轉化成非對映異構體的液相色譜分離（與化學拆分法相似）分三步：衍生化—分離—再生。第一步是用手性衍生化試劑使外消旋兩個對映體衍生為兩個非對映異構體。然后使用非手性固定相進行分離。分離后的兩個非對映異構體經(jīng)過再生回復到原來的手性化合物，衍生和再生這兩步要求產(chǎn)率高，條件溫和，不會引起消旋化。10.5.3使用手性固定相直接拆分外消旋體用手性固定相直接拆分外消旋體優(yōu)點——對映體不必衍生化，操作簡單。不需要手性試劑。分離過程中沒有化學反應，不會因此而消旋化。（1）纖維素衍生物類手性固定相（天然手性物質(zhì)）纖維素是由D-(+)-葡萄糖β-1,4縮合形成的鏈狀分子。纖維素的衍生物如纖維素的酯和醚都可以作為手性固定相。如纖維素的三乙酸酯、三苯甲酸酯、三苯胺基甲酸酯、三肉桂酸酯等。適宜于分離后芳香基的對映體。（2）環(huán)糊精手性固定相環(huán)糊精(Cyclodextrin)是由淀粉經(jīng)酶發(fā)酵得到，每個環(huán)糊精分子中含6～12個D-(+)-吡喃葡萄糖單位，通過1.4-α-甙鍵首尾連接形成的一個大環(huán)分子。表示為：。洞穴沿口有羥基是親水性的，而洞穴內(nèi)部相對疏水性較大。環(huán)糊精手性固定相拆分機理用環(huán)糊精手性固定相分離對映體，被拆分的分子必須進入環(huán)糊精洞穴內(nèi)，形成包絡物。被拆分分子的疏水部分