肝功能診療指南

肝衰竭診療指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組肝衰竭（liverfailure）是臨床常見(jiàn)的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高。數(shù)年來(lái)，各國(guó)學(xué)者對(duì)肝衰竭的定義、分類(lèi)、診療和治療等問(wèn)題不停進(jìn)行探索，但迄今尚無(wú)一致意見(jiàn)。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)公布了對(duì)急性肝衰竭解決的建議[1]，國(guó)內(nèi)迄今尚無(wú)肝衰竭的診治指南。為適應(yīng)臨床工作需要，規(guī)范我國(guó)肝衰竭的診療和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家，制訂了我國(guó)第一部《肝衰竭診療指南》（下列簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》）。本指南的制訂恪守了循證醫(yī)學(xué)原則，借鑒了國(guó)內(nèi)外最新研究成果，力求與國(guó)際接軌。其中推薦意見(jiàn)所根據(jù)的證據(jù)共分為3個(gè)級(jí)別5個(gè)等級(jí)，文中以括號(hào)內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表達(dá)本《指南》旨在指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)肝衰竭的診治作出比較合理的決策，并非強(qiáng)制性原則。鑒于肝衰竭是由多個(gè)病因引發(fā)的復(fù)雜的病理生理過(guò)程，本指南不可能涉及或解決肝衰竭診治中的全部問(wèn)題。因此，在針對(duì)某一具體患者時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)參考本指南，并充足理解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有的醫(yī)療資源，在全方面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，制訂合理的診治方案。隨著對(duì)肝衰竭診療、治療的研究逐步加深，本《指南》將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)不停更新和完善。一、肝衰竭的定義和病因（一）定義肝衰竭是多個(gè)因素引發(fā)的嚴(yán)重肝臟損害，造成其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功效發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為重要體現(xiàn)的一組臨床癥候群。（二）病因在我國(guó)引發(fā)肝衰竭的重要病因是肝炎病毒（重要是乙型肝炎病毒），另首先是藥品及肝毒性物質(zhì)（如酒精、化學(xué)制劑等）。在歐美國(guó)家，藥品是引發(fā)急性、亞急性肝衰竭的重要因素；酒精性肝損害常造成慢性肝衰竭[2]。小朋友肝衰竭還可見(jiàn)于遺傳代謝性疾病（表1）。表1肝衰竭的病因二、肝衰竭的分類(lèi)和診療（一）分類(lèi)根據(jù)病理組織學(xué)特性和病情發(fā)展速度，肝衰竭可被分為四類(lèi)：急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）、亞急性肝衰竭（subacuteliverfailure,SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭（acute-on-chronicliverfailure,ACLF）和慢性肝衰竭（chronicliverfailure,CLF）。急性肝衰竭的特性是起病急，發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特性的肝衰竭癥候群；亞急性肝衰竭起病較急，發(fā)病15日～26周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭癥候群；慢加急性（亞急性）肝衰竭是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功效失代償；慢性肝衰竭是在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功效進(jìn)行性減退造成的以腹水或門(mén)脈高壓、凝血功效障礙和肝性腦病等為重要體現(xiàn)的慢性肝功效失代償[3-7]表2肝衰竭的分類(lèi)（二）分期根據(jù)臨床體現(xiàn)的嚴(yán)重程度，亞急性肝衰竭和慢加急性（亞急性）肝衰竭可分為早期、中期和晚期[8]。1．早期（1）極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；（2）黃疸進(jìn)行性加深（血清總膽紅素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L）；（3）有出血傾向，30％＜凝血酶原活動(dòng)度（PTA）≤40％；（4）未出現(xiàn)肝性腦病或明顯腹水。2．中期在肝衰竭早期體現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)下列兩條之一者：（1）出現(xiàn)Ⅱ度下列肝性腦病和/或明顯腹水；（2）出血傾向明顯（出血點(diǎn)或瘀斑），且20％＜PTA≤30％。3．晚期在肝衰竭中期體現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步加重，出現(xiàn)下列三條之一者：（1）有難治性并發(fā)癥，例如肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴(yán)重感染和難以糾正的電解質(zhì)紊亂等；（2）出現(xiàn)Ⅲ度以上肝性腦??；（3）有嚴(yán)重出血傾向（注射部位瘀斑等），PTA≤20％。

（三）診療1.臨床診療肝衰竭的臨床診療需要根據(jù)病史、臨床體現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而擬定。（1）急性肝衰竭急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病（按Ⅳ度分類(lèi)法劃分）并有下列體現(xiàn)者[9]：①極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深；③出血傾向明顯，PTA≤40％，且排除其它因素；④肝臟進(jìn)行性縮小。（2）亞急性肝衰竭起病較急，15日至26周出現(xiàn)下列體現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸快速加深，血清總膽紅素不不大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；③凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)，凝血酶原活動(dòng)度≤40%并排除其它因素者。（3）慢加急性（亞急性）肝衰竭在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性肝功效失代償?shù)闹匾R床體現(xiàn)。（4）慢性肝衰竭在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功效進(jìn)行性減退和失代償。診療要點(diǎn)為：①有腹水或其它門(mén)脈高壓體現(xiàn)；②可有肝性腦??；③血清總膽紅素升高，白蛋白明顯減少；④有凝血功效障礙，PTA≤40%。2.組織病理學(xué)體現(xiàn)組織病理學(xué)檢查在肝衰竭的診療、分類(lèi)及預(yù)后鑒定上含有重要價(jià)值，但由于肝衰竭患者的凝血功效嚴(yán)重減少，實(shí)施肝穿刺含有一定的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床工作中應(yīng)特別注意。肝衰竭時(shí)（慢性肝衰竭除外），肝臟組織學(xué)可觀察到廣泛的肝細(xì)胞壞死，壞死的部位和范疇因病因和病程不同而不同。按照壞死的范疇程度，可分為大塊壞死（壞死范疇超出肝實(shí)質(zhì)的2/3），亞大塊壞死（約占肝實(shí)質(zhì)的1/2～2/3），融合性壞死（相鄰成片的肝細(xì)胞壞死）及橋接壞死（較廣泛的融合性壞死并破壞肝實(shí)質(zhì)構(gòu)造）。在不同病程肝衰竭肝組織中，可觀察到一次性或多次性的新舊不一肝細(xì)胞壞死病變?，F(xiàn)在，肝衰竭的病因、分類(lèi)和分期與肝組織學(xué)變化的關(guān)聯(lián)性尚未獲得共識(shí)。鑒于在我國(guó)乙型肝炎病毒感染所致的肝衰竭最為多見(jiàn)，因此本《指南》以乙型肝炎病毒感染所致的肝衰竭為例，介紹各類(lèi)肝衰竭的典型病理體現(xiàn)[10]：（1）急性肝衰竭肝細(xì)胞呈一次性壞死，壞死面積≥肝實(shí)質(zhì)的2/3；或亞大塊壞死，或橋接壞死，伴存活肝細(xì)胞嚴(yán)重變性，肝竇網(wǎng)狀支架不塌陷或非完全性塌陷。（2）亞急性肝衰竭肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死；較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，或有膠原纖維沉積；殘留肝細(xì)胞有程度不等的再生，并可見(jiàn)細(xì)、小膽管增生和膽汁淤積。（3）慢加急性（亞急性）肝衰竭在慢性肝病病理?yè)p害的基礎(chǔ)上，發(fā)生新的程度不等的肝細(xì)胞壞死性病變。（4）慢性肝衰竭重要為彌漫性肝臟纖維化以及異常結(jié)節(jié)形成，可伴有分布不均的肝細(xì)胞壞死。3.肝衰竭診療格式肝衰竭不是一種獨(dú)立的臨床診療，而是一種功效判斷。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，完整的診療應(yīng)涉及病因、臨床類(lèi)型及分期，建議按照下列格式書(shū)寫(xiě)，例如：（1）藥品性肝炎

急性肝衰竭（2）病毒性肝炎，急性，戊型

亞急性肝衰竭（中期）（3）病毒性肝炎，慢性，乙型

病毒性肝炎，急性，戊型

慢加急性（亞急性）肝衰竭（早期）（4）肝硬化，血吸蟲(chóng)性

慢性肝衰竭5）亞急性肝衰竭（早期）

因素待查（入院診療）因素未明（出院診療）（對(duì)可疑因素寫(xiě)出并打問(wèn)號(hào)）三、肝衰竭的治療（一）內(nèi)科綜合治療現(xiàn)在肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺少特效藥品和手段。原則上強(qiáng)調(diào)早期診療、早期治療，針對(duì)不同病因采用對(duì)應(yīng)的綜合治療方法，并主動(dòng)防治多個(gè)并發(fā)癥[11]。1.普通支持治療（1）臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)（Ⅲ）；（2）加強(qiáng)病情監(jiān)護(hù)（Ⅲ）；（3）高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食；進(jìn)食局限性者，每日靜脈補(bǔ)給足夠的液體和維生素，確保每日6272千焦耳（1500千卡）以上總熱量（Ⅲ）；（4）主動(dòng)糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補(bǔ)充凝血因子（Ⅲ）；（5）注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒（Ⅲ）；（6）注意消毒隔離，加強(qiáng)口腔護(hù)理，防止醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)生（Ⅲ）。2.針對(duì)病因和發(fā)病機(jī)制的治療（1）針對(duì)病因治療或特異性治療①對(duì)HBVDNA陽(yáng)性的肝衰竭患者，在知情同意的基礎(chǔ)上可盡早酌情使用核苷類(lèi)似物如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等[12]（Ⅲ），但應(yīng)注意后續(xù)治療中病毒變異和停藥后病情加重的可能。②對(duì)于藥品性肝衰竭，應(yīng)首先停用可能造成肝損害的藥品；對(duì)乙酰氨基酚中毒所致者，予以N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療，最佳在肝衰竭出現(xiàn)前即用口服活性炭加NAC靜滴（Ⅰ）。③毒蕈中毒根據(jù)歐美的臨床經(jīng)驗(yàn)可應(yīng)用水飛薊素或青霉素G[1]（Ⅲ）。（2）免疫調(diào)節(jié)治療現(xiàn)在對(duì)于腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存在不同意見(jiàn)。非病毒感染性肝衰竭，如本身免疫性肝病及急性酒精中毒（嚴(yán)重酒精性肝炎）等是其適應(yīng)證。其它因素所致的肝衰竭早期，若病情發(fā)展快速且無(wú)嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情使用[13，14]（Ⅲ）。為調(diào)節(jié)肝衰竭患者機(jī)體的免疫功效、減少感染等并發(fā)癥，可酌情使用胸腺素α1（Tα1）等免疫調(diào)節(jié)劑（Ⅲ）。（3）促肝細(xì)胞生長(zhǎng)治療為減少肝細(xì)胞壞死，增進(jìn)肝細(xì)胞再生，可酌情使用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素和前列腺素E1（PEG1）脂質(zhì)體等藥品（Ⅲ），但療效尚需進(jìn)一步確認(rèn)。（4）其它治療可應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、乳果糖或拉克替醇，以減少腸道細(xì)菌易或內(nèi)毒素血癥；酌情選用改善微循環(huán)藥品及抗氧化劑，如N-乙酰半胱氨酸（NAC）和還原型谷胱甘肽等治療（Ⅱ-2）。3.防治并發(fā)癥（1）肝性腦病

①去除誘因，如嚴(yán)重感染、出血及電解質(zhì)紊亂等（Ⅲ）；②限制白飲食（Ⅲ）；③應(yīng)用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌腸，可酸化腸道，增進(jìn)氨的排出，減少腸源性毒素吸?。á螅?；④視患者的電解質(zhì)和酸堿平衡狀況酌情選擇精氨酸、鳥(niǎo)氨酸-門(mén)冬氨酸等降氨藥品（Ⅲ）；⑤酌情使用支鏈氨基酸或支鏈氨基酸、精氨酸混合制劑以糾正氨基酸失衡（Ⅲ）；⑥人工肝支持治療（參見(jiàn)本《指南》人工肝部分）。（2）腦水腫

①有顱內(nèi)壓增高者，予以高滲性脫水劑，如20%甘露醇或甘油果糖，但肝腎綜合征患者慎用（I）；②襻利尿劑，普通選用呋塞米，可與滲入性脫水劑交替使用（Ⅲ）；③人工肝支持治療（參見(jiàn)本《指南》人工肝部分）。（3）肝腎綜合征

①大劑量襻利尿劑沖擊，可用呋塞米持續(xù)泵入（Ⅲ）；②限制液體入量，24h總?cè)肓坎怀瞿蛄考?00～700ml（Ⅲ）；③腎灌注壓局限性者可應(yīng)用白蛋白擴(kuò)容或加用特利加壓素（terlipressin）等藥品，但急性肝衰竭患者慎用特利加壓素，以免因腦血流量增加而加重腦水腫（Ⅲ）；④人工肝支持治療（參見(jiàn)本《指南》人工肝部分）。（4）感染

①肝衰竭患者容易合并感染，常見(jiàn)因素是機(jī)體免疫功效低下、腸道微生態(tài)失衡、腸粘膜屏障作用減少及侵襲性操作較多等；②肝衰竭患者常見(jiàn)感染涉及自發(fā)性腹膜炎、肺部感染和敗血癥等；③感染的常見(jiàn)病原體為大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌、腸球菌等細(xì)菌以及假絲酵母菌等真菌；④一旦出現(xiàn)感染，應(yīng)首先根據(jù)經(jīng)驗(yàn)用藥，選用強(qiáng)效抗生素或聯(lián)合應(yīng)用抗生素，同時(shí)可加服微生態(tài)調(diào)節(jié)劑。盡量在應(yīng)用抗生素邁進(jìn)行病原體分離及藥敏實(shí)驗(yàn)，并根據(jù)藥敏成果調(diào)節(jié)用藥（Ⅱ-2）。同時(shí)注意防治二重感染。（5）出血

①對(duì)門(mén)脈高壓性出血患者，為減少門(mén)脈壓力，首選生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，也可使用垂體后葉素（或聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥品）（Ⅰ/Ⅲ）；可用三腔管壓迫止血；或行內(nèi)鏡下硬化劑注射或套扎治療止血；內(nèi)科保守治療無(wú)效時(shí)，可急診手術(shù)治療（Ⅲ）。②對(duì)彌漫性血管內(nèi)凝血患者，可予以新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物和纖維蛋白原等補(bǔ)充凝血因子，血小板明顯減少者可輸注血小板（Ⅲ），可酌情予以小劑量低分子肝素或普通肝素，對(duì)有纖溶亢進(jìn)證據(jù)者可應(yīng)用氨甲環(huán)酸或止血芳酸等抗纖溶藥品（Ⅲ）。（二）人工肝支持治療1.治療機(jī)制和辦法人工肝是指通過(guò)體外的機(jī)械、理化或生物裝置，去除多個(gè)有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，臨時(shí)替代衰竭肝臟的部分功效的治療辦法，能為肝細(xì)胞再生及肝功效恢復(fù)發(fā)明條件或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植。人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應(yīng)用并被證明確有一定療效（Ⅱ-2）[15]?，F(xiàn)在應(yīng)用的非生物型人工肝辦法涉及血漿置換（plasmaexchange,PE））、血液灌流（hemoperfusion,HP）、血漿膽紅素吸附（plasmabilirubinabsorption,PBA）、血液濾過(guò)（hemofiltration,HF）、血液透析（hemodialysis,HD）、白蛋白透析（albumindialysis,AD）、血漿濾過(guò)透析（plasmadiafiltration,PDF）和持續(xù)性血液凈化療法（continuousbloodpurification,CBP）等。由于多個(gè)人工肝的原理不同，因此應(yīng)根據(jù)患者的具體狀況選擇不同辦法單獨(dú)或聯(lián)合使用：伴有腦水腫或腎衰竭時(shí)，可選用PE聯(lián)合CBP、HF或PDF；伴有高膽紅素血癥時(shí)，可選用PBA或PE；伴有水電解質(zhì)紊亂時(shí)，可選用HD或AD（Ⅲ）。應(yīng)注意人工肝治療操作的規(guī)范化。生物型及混合生物型人工肝不僅含有解毒功效，并且還含有部分合成和代謝功效[16]，是人工肝發(fā)展的方向，現(xiàn)正處在臨床研究階段。

2.適應(yīng)證[17]（Ⅲ）（1）多個(gè)因素引發(fā)的肝衰竭早、中期，PTA在20％～40%之間和血小板＞50×109/L的患者為宜；晚期肝衰竭患者也可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多見(jiàn)，應(yīng)謹(jǐn)慎；未達(dá)成肝衰竭診療原則，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)。（2）晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反映、移植肝無(wú)功效期的患者。3.相對(duì)禁忌證[17]（Ⅲ）（1）嚴(yán)重活動(dòng)性出血或彌漫性血管內(nèi)凝血者；（2）對(duì)治療過(guò)程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚(yú)精蛋白等高度過(guò)敏者；（3）循環(huán)功效衰竭者；（4）心腦梗塞非穩(wěn)定時(shí)者；（5）妊娠晚期。4.并發(fā)癥[17]（Ⅲ）人工肝治療的并發(fā)癥有過(guò)敏反映、低血壓、繼發(fā)感染、出血、失衡綜合征、溶血、空氣栓塞、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等。隨著人工肝技術(shù)的發(fā)展，并發(fā)癥發(fā)生率逐步下降，一旦出現(xiàn)，可根據(jù)具體狀況予以對(duì)應(yīng)解決。（三）肝移植肝移植是治療晚期肝衰竭最有效的治療手段[18]（Ⅱ-3）。肝移植有多個(gè)手術(shù)方式，本《指南》指的是同種異體原位肝移植。1.適應(yīng)證（1）多個(gè)因素所致的中晚期肝衰竭，經(jīng)主動(dòng)內(nèi)科和人工肝治療療效欠佳；（2）多個(gè)類(lèi)型的終末期肝硬化。2.禁忌證（1）絕對(duì)禁忌證①難以控制的全身性感染；②肝外有難以根治的惡性腫瘤；③難以戒除的酗酒或吸毒；④合并嚴(yán)重的心、腦、肺等重要臟器器質(zhì)性病變；⑤難以控制的精神疾病。（2）相對(duì)禁忌證①年紀(jì)不不大于65歲；②肝臟惡性腫瘤伴門(mén)靜脈主干癌栓或轉(zhuǎn)移；③合并糖尿病、心肌病等預(yù)后不佳的疾??；④膽道感染所致的敗血癥等嚴(yán)重感染；⑤獲得性人類(lèi)免疫缺點(diǎn)綜合征病毒（HIV）感染；⑥明顯門(mén)靜脈血栓形成等解剖學(xué)異常。3.移植肝再感染肝炎病毒的防止和治療（1）HBV再感染HBV再感染的防止方案是術(shù)前拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋等核苷類(lèi)抗病毒藥使用1個(gè)月以上，術(shù)中和術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用高效價(jià)乙型肝炎免疫球蛋白與核苷類(lèi)抗病毒藥品。（2）HCV再感染現(xiàn)在對(duì)于HCV感染患者肝移植術(shù)后肝炎復(fù)發(fā)，尚無(wú)有效的防止辦法。移植后可酌情予以α干擾素和利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療（Ⅲ）。參考文獻(xiàn)1

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