第42章抗瘧藥分析

第42章抗瘧藥簡(jiǎn)介

在舊中國(guó)寄生蟲(chóng)病是常見(jiàn)病由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人民生活水平提高，我國(guó)寄生蟲(chóng)病發(fā)病率已經(jīng)明顯下降藥物的市場(chǎng)份額占比例愈來(lái)愈小1998年14個(gè)大城市，19個(gè)中、小城市居民患寄生蟲(chóng)并死亡率為0.31，位次17位；農(nóng)村居民分別為1.17和16位。寄生蟲(chóng)病分類(lèi)

原蟲(chóng)病蠕蟲(chóng)病瘧疾利什曼病阿米巴病吸蟲(chóng)病絲蟲(chóng)病線(xiàn)蟲(chóng)病概述抗瘧藥（antimalarialdrugs）是用于預(yù)防或治療瘧疾的藥物。瘧疾是瘧原蟲(chóng)所引起的寄生蟲(chóng)病,由按蚊傳播.臨床上以反復(fù)發(fā)作的寒戰(zhàn)、高熱、出汗、脾臟腫大、貧血為主要特點(diǎn)。惡性瘧亦可侵犯大腦,引起頭痛、譫妄、昏迷、抽搐等危險(xiǎn)發(fā)作，嚴(yán)重者可危及生命（腦型）。

傳播瘧疾的黑斑蚊第一節(jié)瘧原蟲(chóng)生活史與

抗瘧藥的作用環(huán)節(jié)

致病瘧原蟲(chóng)主要有間日瘧原蟲(chóng)、三日瘧原蟲(chóng)和惡性瘧原蟲(chóng)，他們分別引起間日瘧、三日瘧和惡性瘧。不同生長(zhǎng)階段的瘧原蟲(chóng)對(duì)抗瘧藥敏感性不同，因此了解瘧原蟲(chóng)的生活史以及抗瘧藥作用環(huán)節(jié)，將能更好地發(fā)揮抗瘧藥的作用。

瘧原蟲(chóng)的生活史可分為：雌性按蚊體內(nèi)進(jìn)行的有性生殖階段人體內(nèi)進(jìn)行的無(wú)性生殖階段1.按蚊體內(nèi)的有性生殖階段當(dāng)雌性按蚊叮咬帶有瘧原蟲(chóng)配子體的人血后,把病人血中雌雄配子體吸入蚊胃,二者經(jīng)成熟分裂變?yōu)榇菩圩?二者結(jié)合形成合子,繼續(xù)發(fā)育為中合子,后分裂為子孢子,進(jìn)入蚊唾液腺內(nèi),成為感染性按蚊,這種蚊再度叮咬人體,就可將子孢子注入體內(nèi),進(jìn)行無(wú)性生殖.2.人體內(nèi)無(wú)性生殖階段(1)原發(fā)性紅細(xì)胞外期(原發(fā)性紅外期)子孢子進(jìn)入人體,在血液中停留半小時(shí)后,即迅速侵入肝細(xì)胞,進(jìn)行裂體增殖,形成大量裂殖子,最后肝細(xì)胞破裂,放出裂殖子,進(jìn)入紅細(xì)胞,為原發(fā)性紅細(xì)胞外期,這一時(shí)期是瘧疾感染的病因,為潛伏期.乙胺嘧啶對(duì)此瘧原蟲(chóng)有效，可作為病因性預(yù)防藥。2.人體內(nèi)無(wú)性生殖階段(2)繼發(fā)性紅細(xì)胞外期(繼發(fā)性紅外期)近期研究證明，繼發(fā)性紅外期是由于遺傳學(xué)上遲發(fā)型子孢子所致，在原發(fā)性紅外期，遺傳學(xué)上的速發(fā)型子孢子很快完成裂體增殖，從肝細(xì)胞釋放，進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)期，而遲發(fā)型子孢子則在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)處于休眠狀態(tài)（稱(chēng)休眠子），然后才完成裂體增殖，進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，引起間日瘧復(fù)發(fā)。能殺滅繼發(fā)性紅外期的藥物如伯氨奎，有根治間日瘧的作用。2.人體內(nèi)無(wú)性生殖階段(3)紅細(xì)胞內(nèi)期(紅內(nèi)期)從肝細(xì)胞釋放的裂殖子,入紅細(xì)胞后發(fā)育為小滋養(yǎng)體(環(huán)狀體)、大滋養(yǎng)體、裂殖體,最后紅細(xì)胞破裂,釋放出裂殖子,后者又可重復(fù)侵入其它紅細(xì)胞,重復(fù)增殖過(guò)程.經(jīng)過(guò)數(shù)次增殖以后,和具有一定數(shù)目的裂殖子紅細(xì)胞大量破裂,產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物和紅細(xì)胞碎片能刺激機(jī)體引起寒戰(zhàn),高熱,出汗等癥狀,既引起瘧疾的發(fā)作.對(duì)此期瘧原蟲(chóng)有殺滅作用的藥物如氯奎,奎寧,青蒿素等,可控制癥狀發(fā)作.雌雄配子體:瘧原蟲(chóng)在紅細(xì)胞內(nèi),經(jīng)過(guò)若干裂體增殖后,由于體內(nèi)免疫力的增加或藥物治療不利其生殖,部分紅細(xì)胞裂殖子不再發(fā)育為裂殖體,而分化為雌雄配子體.這期并無(wú)癥狀,但若被叮咬吸入蚊胃則可進(jìn)行有性生殖,使瘧原蟲(chóng)得以傳代,成為瘧疾流行傳播的根源.乙氨嘧啶伯氨奎氯奎,奎寧伯氨奎LifeCycle第二節(jié)常用抗瘧藥及其分類(lèi)常用抗瘧藥

1.主要用于控制癥狀的抗瘧藥氯喹（chloroquine）奎寧（quinine）甲氟喹（mefloquine）青蒿素（artemisinin）蒿甲醚（artemether）青蒿琥酯（artesunate）雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）咯萘啶（pyronaridine）苯芴醇（benflumetol）2.主要用于阻止復(fù)發(fā)和傳播的抗瘧藥

伯氨喹（primaquine）

3.主要用于病因性預(yù)防的抗瘧藥

乙胺嘧啶（pyrimethamine）

磺胺類(lèi)和砜類(lèi)常用抗瘧藥

一.主要用于控制癥狀的抗瘧藥此類(lèi)藥物是主要?dú)缂t細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)的藥物氯喹（chloroquine）

【體內(nèi)過(guò)程】吸收:口服吸收快而完全3～5h血藥濃度達(dá)高峰。分布:廣泛分布于肝、脾、腎、肺等組織，腦和脊髓相對(duì)較少。在紅細(xì)胞內(nèi)濃度比血漿濃度高10～20倍，而感染瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞內(nèi)濃度又比正常紅細(xì)胞內(nèi)高出約25倍。代謝:大部分藥物經(jīng)肝代謝。代謝產(chǎn)物去乙基氯奎仍有抗瘧作用排泄:10％～25％以原形藥經(jīng)腎排泄；氯化銨酸化尿液可加速藥物排泄?！咀饔门c用途】1.抗瘧作用:對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體有強(qiáng)大的殺滅作用-控制癥狀特點(diǎn):作用快、效力強(qiáng)、作用持久、排泄慢臨床上用于良性瘧的急性發(fā)作,控制癥狀,對(duì)于良性瘧不能根治,但由于作用持久,故能延遲良性瘧的復(fù)發(fā),能根治惡性瘧.【作用機(jī)理】(1)主要是與DNA結(jié)合,抑制DNA復(fù)制及RNA的轉(zhuǎn)錄,并使RNA斷裂:氯喹啉環(huán)上帶負(fù)電的7-氨基與DNA的鳥(niǎo)嘌呤上的2-氨基之向產(chǎn)生靜電吸引,把氯喹插入DNA雙螺旋之間,形成穩(wěn)定而不易解聚的DNA-氯喹復(fù)合物,抑制DNA復(fù)制與RNA的轉(zhuǎn)錄,并使RNA斷裂,干擾瘧原蟲(chóng)的繁殖.【作用機(jī)理】(2)氨基酸供應(yīng)缺乏:瘧原蟲(chóng)在紅細(xì)胞內(nèi),主要依靠其蛋白分解酶,將宿主的血紅蛋白分解獲得所需的氨基酸.氯喹為堿性藥物,進(jìn)入瘧原蟲(chóng)體內(nèi)后則改變紅細(xì)胞內(nèi)pH使pH增大,造成對(duì)瘧原蟲(chóng)蛋白分解酶的不利環(huán)境,血紅蛋白分解減少,氨基酸供應(yīng)缺乏,瘧原蟲(chóng)生長(zhǎng)受抑,干擾攝食機(jī)制.【作用與用途】2.對(duì)其他寄生蟲(chóng)的作用:殺滅溶組織阿米巴滋養(yǎng)體治療腸外阿米巴病.可用于甲硝唑治療無(wú)效或禁忌的阿米巴肝炎或肝膿腫。3.免疫抑制作用:對(duì)自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡、腎病綜合癥有一定作用.由于用藥量大，易引起毒性反應(yīng)?！静涣挤磻?yīng)】1.治療量可引起惡心、嘔吐、腹瀉及頭昏、頭痛、皮膚瘙癢、皮疹等反應(yīng)，停藥后可消失。2.長(zhǎng)期大劑量用藥可引起視力模糊、白細(xì)胞減少、心律失常等，嚴(yán)重者可因急性中毒呼吸衰竭而致死。3.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏患者可產(chǎn)生溶血和精神癥狀。4.本品有致畸作用，孕婦忌用?？鼘帲╭uinine）奎寧是一種植物金雞納樹(shù)皮中提出的生物堿,是古老的治瘧藥,現(xiàn)主要用于腦型瘧疾[抗瘧作用及臨床應(yīng)用]對(duì)各種瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用.(作用弱,效果差,毒性大)

主要用于耐藥惡性瘧,尤其嚴(yán)重腦型瘧疾.[不良反應(yīng)]1.金雞納反應(yīng):惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、視力減退、暫時(shí)性耳鳴2.心肌抑制作用:降低心肌收縮力,減慢傳導(dǎo)和延長(zhǎng)心肌不應(yīng)期,靜注血壓下降和致死性心律失常3.特異質(zhì)反應(yīng):少數(shù)惡性瘧用小量奎寧產(chǎn)生急性溶血,發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、嘔吐、背痛、黑尿、急性腎功能衰竭4.子宮興奮作用:奎寧對(duì)妊娠子宮有興奮作用,可加強(qiáng)節(jié)律性收縮,孕婦忌用5.中樞神經(jīng)抑制:微弱的解熱鎮(zhèn)痛,也可引起頭暈、精神不振.青蒿素（artemisinin）是菊科植物黃花蒿全草中提取分離的一種倍半萜內(nèi)酯化合物,是一種新型的高敏、速效、低毒的抗瘧藥.對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用.用于治療間日瘧和惡性瘧,可透入血腦屏障,臨床用于治療間日瘧和惡性瘧,尤其對(duì)抗氯喹的惡性瘧及腦型惡性瘧均有顯著效果.最大缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高.黃花蒿青蒿

蒿甲醚（artemether）為青蒿素的12-β-甲基二氫衍生物,為澄明的油針劑,作用強(qiáng)于青蒿素,近期復(fù)發(fā)率較青蒿素低.不良反應(yīng)少見(jiàn),偶見(jiàn)四肢麻木和心動(dòng)過(guò)速二.主要用于控制復(fù)發(fā)和

傳播的抗瘧藥

伯氨喹（primaquine）

伯氨奎是控制復(fù)發(fā)和傳播的首選藥【藥理作用和臨床應(yīng)用】1.對(duì)良性瘧繼發(fā)性紅外期的瘧原蟲(chóng)有殺滅作用，用于控制良性瘧的復(fù)發(fā)，與氯喹合用可根治良性瘧。2.殺滅人體血液中的各種瘧原蟲(chóng)配子體，用于控制瘧疾的傳播。作用特點(diǎn)：因代謝速度快，故作用維持時(shí)間短。對(duì)紅內(nèi)期無(wú)效，不能控制瘧疾臨床癥狀的發(fā)作。作用機(jī)理伯氨喹在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有代謝活性的喹啉二醌，其結(jié)構(gòu)與輔酶Q相似，能抑制輔酶Q的活性，阻斷瘧原蟲(chóng)線(xiàn)粒體內(nèi)的電子傳遞，從而抑制瘧原蟲(chóng)的氧化磷酸化過(guò)程。另外伯氨喹的代謝產(chǎn)物有很強(qiáng)的氧化作用，可干擾NADP還原，從而影響紅細(xì)胞外期瘧原蟲(chóng)的代謝【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收快，2h內(nèi)血藥濃度達(dá)高峰，分布廣泛，以肝中濃度較高。藥物在體內(nèi)代謝完全，代謝產(chǎn)物由尿中排出，t1/2為3～6h。有效血藥濃度維持時(shí)間短，需每天給藥。不良反應(yīng)不良反應(yīng)嚴(yán)重，治療量可引起頭昏、惡心、嘔吐、腹痛等反應(yīng)；先天性紅細(xì)胞6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）缺乏的特異質(zhì)病人可發(fā)生急性溶血性貧血及高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)紫紺、胸悶、缺氧等嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。原因是伯氨喹在體內(nèi)代謝成氧化性較強(qiáng)的喹啉醌衍生物能與紅細(xì)胞膜或某些巰基酶發(fā)生氧化作用而出現(xiàn)溶血。正常情況下NADP在G6PD作用下生成NADPH，后者與谷胱甘肽還原酶的共同作用下使氧化型的谷胱甘肽（GSSH）轉(zhuǎn)變成還原型谷胱甘肽（GSH）。不良反應(yīng)GSH對(duì)紅細(xì)胞膜、血紅蛋白及某些含巰基的酶基有保護(hù)作用，使紅細(xì)胞免受氧化物的氧化而破壞。而先天性G6PD缺乏的病人不能迅速補(bǔ)充N(xiāo)ADPH，導(dǎo)致GSH缺乏,不能保護(hù)紅細(xì)胞膜而溶血。另一方面伯氨喹使高鐵血紅蛋白不能還原為血紅蛋白，引起高鐵血紅蛋白血癥。三.主要用于預(yù)防的抗瘧藥

乙胺嘧啶（pyrimethamine）

乙胺嘧啶是病因性預(yù)防的首選藥【藥動(dòng)學(xué)】口服吸收緩慢而完全，4～6h血藥濃度達(dá)高峰，主要分布在腎、肺、肝和脾等組織。消除緩慢，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄，t1/2為3～5天。殺滅速發(fā)型子孢子，作用持久

病因性預(yù)防抑制蚊體內(nèi)的孢子增殖

阻斷傳播抑制未成熟裂殖體對(duì)成熟裂殖體無(wú)效機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶不良反應(yīng)：皮疹、巨細(xì)胞性貧血、致畸

磺胺類(lèi)和砜類(lèi)：抑制二氫葉酸合成酶

癥狀控制起效慢

抗瘧藥應(yīng)用原則?發(fā)作期：氯喹+伯氯喹?休止期：乙胺嘧啶+伯氨喹?病因性預(yù)防：乙胺嘧啶?癥狀抑制性預(yù)防：氯喹?腦型瘧：磷酸氯喹/二鹽酸奎寧/青蒿素類(lèi)+糖皮質(zhì)激素（注射給藥）?耐氯喹惡性瘧：奎寧/甲氟喹/青蒿素類(lèi)復(fù)習(xí)思考題1.常用抗瘧藥分類(lèi)及其代表藥物。2.

氯喹與乙胺嘧啶抗瘧作用機(jī)制?3.奎寧的主要不良反應(yīng)有哪些？第43章抗阿米巴病藥與

抗滴蟲(chóng)病藥

蔣建敏博士

中山大學(xué)藥學(xué)院藥理與毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)室第一節(jié)抗阿米巴病藥

Amebicides一.痢疾阿米巴生活史簡(jiǎn)介阿米巴病是由溶組織內(nèi)阿米巴原蟲(chóng)感染所致.阿米巴生活史包括:包囊、小滋養(yǎng)體、大滋養(yǎng)體三過(guò)程.包囊隨糞便排出,污染水源和食物,人經(jīng)口吞食包囊,經(jīng)胃到達(dá)小腸,在小腸下段經(jīng)胰酶作用脫囊形成小滋養(yǎng)體,在結(jié)腸內(nèi)與腸道菌叢共生.當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí),小滋養(yǎng)體可借其偽足和溶組織酶的作用,浸入腸壁形成大滋養(yǎng)體,破壞腸壁形成潰瘍,引起急性阿米巴痢疾,如不及時(shí)治療可變?yōu)槁?腸內(nèi)大滋養(yǎng)體還可侵入腸粘膜下層血管經(jīng)門(mén)靜脈到肝,引起肝膿瘍或隨血流轉(zhuǎn)移到肺、腦,引起肺、腦膿瘍.發(fā)病原理包囊入口小腸下段脫囊小滋養(yǎng)體包囊排出體外（直腸）大滋養(yǎng)體（盲腸、升結(jié)腸或乙狀結(jié)腸、直腸）腸阿米巴病腸外阿米巴病大滋養(yǎng)體直徑為20×60mm，偶可達(dá)60～90mm，內(nèi)外質(zhì)分界明顯，活動(dòng)力增強(qiáng)，形成偽足，有吞噬功能flask-shapedulcer肝阿米巴：鹽水中活體阿米巴滋養(yǎng)體。（HE×1000）。肝膿腫棘阿米巴性角膜潰瘍

從溶組織阿米巴的生活史可知,包囊是傳播的根源,滋養(yǎng)體是引起急性發(fā)作和腸外阿米巴病的禍根.

抗阿米巴病藥分類(lèi)：

1.腸內(nèi)抗阿米巴病藥:

鹵化喹啉、抗菌素

2.腸外抗阿米巴病藥:

氯喹

3.腸內(nèi)、外抗阿米巴病藥:

甲硝唑(滅滴靈)、吐根堿哈門(mén)氏內(nèi)阿米巴結(jié)腸內(nèi)阿米巴微小內(nèi)蜒阿米巴布氏嗜碘阿米巴齒齦阿米巴阿米巴病特點(diǎn)

與阿米巴生活史NNCH3CH2CH2OHNO2甲硝唑metronidazole

（

滅滴靈，flagyl）

藥理作用與臨床用途

抗阿米巴作用腸內(nèi)、腸外阿米巴病首選藥抗厭氧菌作用防治腹腔、盆腔術(shù)后混合感染敏感菌有G-桿菌、G+厭氧芽孢桿菌、G+厭氧球菌抗陰道滴蟲(chóng)病作用滴蟲(chóng)滋養(yǎng)體抗賈第鞭毛蟲(chóng)作用最有效替硝唑(tinidazole)、哌硝噻唑(pipernitrozole)不良反應(yīng)不良反應(yīng)少粒細(xì)胞減少、抑制酒精代謝、致畸注意事項(xiàng)：用藥期間禁酒；急性CNS疾病患者和孕婦禁用?抗阿米巴作用：同甲硝唑?機(jī)制：抑制肽?；鵷RNA移位

肽鏈延伸

蛋白質(zhì)合成

?特點(diǎn)：選擇性低，亦能抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，且易蓄積，毒性大?不良反應(yīng)：心臟毒性、神經(jīng)肌肉阻滯作用局部刺激性、胃腸道反應(yīng)依米丁(emetine,吐根堿)和

去氫依米丁(dehydro-)是二氯乙?；难苌?