化療藥物與心臟毒

化療藥物與心臟毒性安徽省立醫(yī)院腫瘤科胡長路2013.3.31

在過去的30多年，腫瘤的治療取得了長足的進步，表現(xiàn)在新藥的研發(fā)如化療藥物,靶向治療藥物及對癥支持治療水平的提高。同時放療設(shè)備也得到快速的提升。在腫瘤治療療效提高的同時，患者的生命得到延長，化放療的副反應(yīng)也突出表現(xiàn)出來，心臟毒性就是其中之一，且日益引起人們的重視。

化療藥物的心臟毒性隨著蒽環(huán)類藥物，特別是阿霉素的運用，這一問題日益受到重視。除了蒽環(huán)類藥物外，能引起心臟毒性的化療藥物還有很多如：順鉑、環(huán)磷酰胺、長春新堿、氟脲嘧啶、博萊霉素、絲裂霉素、喜樹堿等。一、蒽環(huán)類藥物

目前蒽環(huán)類抗癌藥作為最有效的化療藥之一，臨床上被廣泛應(yīng)用于乳腺癌、淋巴瘤、軟組織肉瘤等惡性腫瘤。具有抗瘤譜廣、臨床療效高、對乏氧細胞同樣有效等顯著特點，是多種化療方案的核心藥物。但由于骨髓抑制和心臟毒性的限制，尤其是劑量累積性心臟毒性，嚴(yán)重影響了其在臨床上的應(yīng)用。

早在上世紀(jì)60年代后期應(yīng)用蒽環(huán)類藥物以來，就發(fā)現(xiàn)它與心肌病的發(fā)生密切相關(guān)。1973年Lefrak報道了應(yīng)用ADM治療399例患者的情況，發(fā)現(xiàn)ADM劑量大于550mg/m2的患者，心衰的發(fā)生率為30%，應(yīng)用劑量小的患者心衰發(fā)生率低。因此就引入了藥物安全累積劑量閾值的概念。Cancer1973;32:302

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性按出現(xiàn)的時間進行分類，分成急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性。給予蒽環(huán)類藥物后的前幾年中超過50%的患者發(fā)生左心室結(jié)構(gòu)和功能亞臨床改變，比如后負荷的增加或收縮能力的下降。說明大多數(shù)患者在蒽環(huán)類給藥后很快發(fā)生了心臟損害，而且隨著時間的延長損害越明顯。蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)。

蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識-2011

蒽環(huán)類藥物的早期心臟毒性作用表現(xiàn)為心肌細胞水腫、變性，是可逆性改變，進一步則可發(fā)展為不可逆性心肌病變，出現(xiàn)心肌細胞溶解、心肌細胞膠原沉積或纖維化，此即蒽環(huán)類藥物的遲發(fā)性心臟毒性，嚴(yán)重的可發(fā)展為擴張型心肌病甚至出現(xiàn)心力衰竭急性心臟毒性1.發(fā)生在治療后數(shù)日至數(shù)周2、表現(xiàn)為一過性心率失常，心肌功能不全，心包積液，有時導(dǎo)致短暫的心衰，偶爾死亡。3、組織學(xué)上表現(xiàn)為急性肌細胞破壞，炎性細胞浸潤。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性亞急性心臟毒性：1、起病隱匿，在末次用藥后3個月發(fā)病者最多。2、主要表現(xiàn)為心動過速、疲勞、部分患者進行性呼吸急促、困難。肺水腫、心衰。心衰者死亡率達60%。3、病理改變有肌纖維破壞和消失、線粒體水腫、心肌空泡變性等。遲發(fā)心臟毒性1、在用藥后5年或5年后發(fā)病，包括亞急性患者臨床上出現(xiàn)失代償。2、臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的心律失常如室速、室顫、傳到阻滯、猝死等。3、病理表現(xiàn)：心肌纖維變性、空泡變性、肌細胞肥大蒽環(huán)類藥物心臟毒性比較

藥物轉(zhuǎn)換系數(shù)5%心臟毒性發(fā)生率的劑量ADM1450mg/m2脂質(zhì)體ADM0.222045mg/m2柔紅霉素0.5900mg/m2表阿霉素

0.5935mg/m2THP0.5900mg/m2去甲氧基柔紅霉素2225mg/m2米托蒽醌2.2200mg/m2KeefeDL:Anthracycline-InducedCardiomyopathy.SemininOncol,2001,28(4):2.ADM的心臟毒性累積劑量550mg/m2時，心肌病的發(fā)生率達7.5%1

當(dāng)與紫杉醇聯(lián)合，阿霉素累積劑量480mg/m2，心肌病發(fā)生率達25%，累積劑量<360mg/m2，發(fā)生率為5%2

多柔比星/環(huán)磷酰胺和曲妥珠單抗聯(lián)合，心臟毒性發(fā)生率多達27%31.VonHoffetal.AnnInternMed1979;2.Giannietal.Oncology.1998;3.Slamonetal.NEnglJMed.2001.體征和實驗室檢測核素心臟掃描或心超顯示心肌收縮功能下降—(通常是一種遲發(fā)的改變)心電圖標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)上顯示平均QRS波幅下降（通常是遲發(fā)的改變但由于許多其它原因也可導(dǎo)致波幅下降，故診斷意義不大）第3心音（奔馬律）（遲發(fā)的改變）心肌活檢中發(fā)現(xiàn)異常（即刻的改變）保護心肌的策略1、聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）2、蒽環(huán)類似物中選擇心臟毒性小的藥物如表柔比星.3、每周低劑量以及延長持續(xù)滴注時間（24－96小時）4、必要時可使用心臟保護劑如右丙亞胺5、限制總劑量尤為重要二、紫杉醇和多西紫杉醇紫杉醇抗癌療效確切，為迄今發(fā)現(xiàn)最具有應(yīng)用價值的抗癌藥物之一。其心臟毒性作用比較少見，但該藥可引起無癥狀的心電圖異常、血壓改變、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心肌梗死、心力衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心臟改變，這些改變可發(fā)生在用藥期間或在用藥后數(shù)年才表現(xiàn)出來。

值得臨床醫(yī)生關(guān)注的患者心律失常以傳導(dǎo)障礙和心動過緩為主，部分患者出現(xiàn)不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯（I度房室傳導(dǎo)阻滯到完全傳導(dǎo)阻滯甚至心臟停博），其中冠心病患者Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率比其他疾病高。上述情況多數(shù)發(fā)生于用藥期間，認為發(fā)生心律失?？赡苁荰AX影響心臟的自主節(jié)律與心臟傳導(dǎo)有關(guān)。紫杉醇心臟毒性的防治

建議對已有房室傳導(dǎo)阻滯或心功能不全患者應(yīng)用本品時，須進行持續(xù)性心臟監(jiān)護。用藥之前認真對心臟危險因素進行評估，