兒科超說明書用藥現(xiàn)狀、危害與規(guī)范

兒科超說明書用藥現(xiàn)狀、危害與規(guī)范

藥物聲明由藥物制造商提供。經(jīng)國家藥物監(jiān)督管理部門批準，包括重要的科學數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，以指導安全，合理使用藥物。超說明書用藥(Off-labeluse)指在藥品的使用過程中,其適應(yīng)證、給藥方法或劑量超出藥品說明書規(guī)定的用法。臨床實踐中常出現(xiàn)超出藥品說明書適應(yīng)證、用法用量,甚至禁忌證等規(guī)定使用藥物的現(xiàn)象,即超說明書用藥。在藥物臨床試驗過程中,基于醫(yī)學倫理學方面的考慮,試驗對象大多數(shù)是成年人,兒童很少參與臨床試驗,因此,兒童用藥信息相對匱乏是導致兒科超說明書用藥的重要原因之一。本文綜述了兒科超說明書用藥的現(xiàn)狀、原因與危害,并探討了規(guī)范超說明書用藥的一些注意事項。1超說明書用藥在兒科的臨床藥物治療中,超說明書用藥非常普遍,主要表現(xiàn)在適應(yīng)證、劑量、年齡、藥品種類、禁忌證、給藥方式、給藥頻次等方面。GazarianM等報道兒科住院患者中超說明書用藥率高達50%~90%。StaffordRS等對160種常用藥品的調(diào)查中有21%的處方存在超說明書用藥情況,而且73%幾乎沒有科學依據(jù),其中比例最高的是抗驚厥藥物(74%),其次是抗精神病藥物(60%)和抗生素(41%)。ConroyS等對歐洲5個國家兒科病房的調(diào)查發(fā)現(xiàn),46%的處方中存在超說明書適應(yīng)證用藥。ShahSS等對美國31所兒童醫(yī)院的355409例出院患兒調(diào)查發(fā)現(xiàn),78.7%的患兒至少有1種藥品是超說明書使用的。王海瀅等對885份兒科門診處方調(diào)查發(fā)現(xiàn),處方數(shù)前20位的病種中,感染性疾病超說明書用藥比例最高,占50.0%,其次是呼吸系統(tǒng)疾病、發(fā)熱待查等。處方數(shù)前20位的藥品中,布地奈德超說明書用藥處方比例最高,占73.3%。在所抽取處方中,超說明書用藥處方共201張(22.7%),包括2歲以下幼兒應(yīng)用治療上呼吸道感染、咳嗽類疾病的非處方藥和口服及靜脈用阿奇霉素,吸入性糖皮質(zhì)激素和解熱鎮(zhèn)痛藥處方劑量超說明書,制霉菌素口服劑型外用治療小兒鵝口瘡等。曾雪花等對2010年1月至2010年3月兒科出院的全部病歷1112份用藥醫(yī)囑進行分析發(fā)現(xiàn),超說明書用藥的病歷有507份,發(fā)生率為45.59%,且在低齡兒童中多見,主要為年齡和給藥方式超范圍,藥物種類主要為祛痰藥(26.98%)和抗菌藥物(10.34%)。張伶俐等共抽取2400張?zhí)幏?其中超說明書用藥處方1398張,占58.25%;超說明書用藥記錄1923條,占31.90%。超說明書用藥類型中居前三位的是:給藥劑量(45.98%)、給藥頻次(21.17%)及年齡(18.19%)。各年齡段處方超說明書用藥發(fā)生率居前三位的是學齡期(61.56%)、學齡前(60.77%)和嬰幼兒(57.66%)。各類藥物超說明書用藥發(fā)生率居前五位的分別是抗變態(tài)反應(yīng)藥(49.45%)、消化系統(tǒng)用藥(49.32%)、外用藥(41.49%)、中成藥(34.60%)和神經(jīng)系統(tǒng)用藥(33.7%)。2兒科藥物的理由2.1治療類嘴唇疾病對于在已有藥物中發(fā)展新的用途來說,超說明書用藥拓展了藥物的使用范圍,在某種程度上促進了臨床藥物治療學的發(fā)展。如甲氨蝶呤、阿司匹林、米索前列醇、喹諾酮類等。1988年第42版《美國藥典》中,甲氨蝶呤只有惡性腫瘤和銀屑病兩種適應(yīng)證,后來臨床發(fā)現(xiàn)它還可治療類風濕性關(guān)節(jié)炎,并于1991年將其添加入第45版《美國藥典》。阿司匹林是經(jīng)典的解熱鎮(zhèn)痛藥,1998年,FDA擴大其適應(yīng)證,用于治療急性心肌梗死和預防腦卒中。2.2存在的缺陷隨著醫(yī)藥行業(yè)的迅猛發(fā)展,藥品說明書更新滯后,其本身存在不可避免的缺陷。藥品上市前研究的病例數(shù)少、時間短、試驗對象年齡控制嚴格和目的單一,使藥品安全信息和適應(yīng)證不完整。2.3藥品說明書與藥品說明書嚴重不符2007年5月1日起施行的《處方管理辦法》第四章第十四條明確規(guī)定:醫(yī)師應(yīng)當根據(jù)醫(yī)療、預防、保健需要,按照診療規(guī)范和藥品說明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項等開具處方。然而,有些藥品生產(chǎn)企業(yè)的宣傳資料與藥品說明書嚴重不符,如擅自擴大適應(yīng)證、增加給藥途徑和用法用量等,從而誤導臨床醫(yī)生的用藥行為。當患者發(fā)現(xiàn)說明書適應(yīng)證與自已的病情不符,或者用法用量與說明書不一致時,就會產(chǎn)生疑問,甚至引發(fā)醫(yī)患糾紛。2.4超過說明書用藥成本不同藥品廠家生產(chǎn)同一藥物,由于劑型、規(guī)格不同,可能導致適應(yīng)證與用法上的差異。復方制劑的大量出現(xiàn),為臨床藥物治療提供了更多的選擇,同時也增加了藥物選擇的難度。藥品供應(yīng)不同地區(qū)的價格差異及患者的依從性均可影響用藥方案決策,造成超說明書用藥情況。2003美國Tufts藥物開發(fā)調(diào)查中心估算新藥注冊上市的平均成本高達8.97億美元,并需要7~15年的時間。只有當新適應(yīng)證能帶來藥品銷售利潤時,廠家才會申請臨床試驗以獲得注冊許可,因此限制了臨床治療藥物新適應(yīng)證的拓展,間接導致超說明書用藥。3缺乏藥品的使用資料從循證藥學的角度來看,任何藥物都必須經(jīng)過臨床試驗才能用于臨床治療。但是,基于醫(yī)學倫理學方面的考慮,無行為能力的脆弱人群(如兒童)原則上不作為臨床藥物試驗的對象,因此,絕大多數(shù)新藥上市時,都缺乏兒童用藥的相關(guān)資料。由于可供兒童使用的藥品品種少,人們形象地稱這種現(xiàn)象為“孤兒治療”。然而“赫爾辛基宣言”指出,在治療過程中,若無已被證明有效的預防、診斷和治療方法,醫(yī)師在得到患者知情同意后應(yīng)當不受限制地使用未經(jīng)證實或新的預防、診斷和治療方法,如果醫(yī)師判定這種方法有望挽救生命、恢復健康和減輕痛苦。因此,從倫理學角度考慮,超說明書用藥對人類健康有一定的積極意義。4兒科藥物的有害4.1藥物不良反應(yīng)/事件2010年9月10日,上海市衛(wèi)生局披露,上海市第一人民醫(yī)院對116名眼部出現(xiàn)“黃斑變性”的患者注射阿瓦斯汀治療,其中61人出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等局部反應(yīng)癥狀,即“眼藥門”事件。2004年2月26日,美國FDA批準阿瓦斯汀上市,用于聯(lián)合5-FU/CF為主的治療方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌,隨后其適應(yīng)證不斷擴展,用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(mCRC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)以及轉(zhuǎn)移性腎癌?！把鬯庨T”事件中,用于治療腫瘤的阿瓦斯汀成為治療老年濕性黃斑變性(AMD)的眼科用藥,而國內(nèi)外的說明書上均沒有這一適應(yīng)證,這就是因超說明書用藥造成的藥物不良事件。兒童用藥劑量需根據(jù)成人劑量按體重、體表面積或年齡等折算。因不能整片(顆)給藥,導致一些膠囊、腸溶片、緩(控)釋片的特殊骨架結(jié)構(gòu)和釋放系統(tǒng)被破壞,不僅降低了藥效,也增加了藥品不良反應(yīng)的發(fā)生幾率。市場上兒童專用劑型的嚴重缺乏還會直接導致用藥差錯,如將成人包裝應(yīng)用于小嬰兒,劑量很可能超出規(guī)定的若干倍,這種現(xiàn)象在臨床并不少見。由于兒童正處于生長發(fā)育階段,機體各器官發(fā)育尚未完全成熟,特別是肝腎功能較差,其藥物清除代謝能力存在明顯的年齡依賴性,且年齡越小越明顯。另外,兒童和成人雖患有相同的疾病,但其疾病狀態(tài)、對藥物的處置和反應(yīng)能力很可能存在差異。1956年磺胺異唑引起的新生兒核黃疸、1995年咪達唑侖與紅霉素合用引起的患兒失去知覺均是由于缺乏兒童用藥說明或因兒童對藥物耐受性差導致的兒童用藥不良反應(yīng)/事件。ConroyS報道,新生兒和兒童用藥錯誤與未許可的藥物用法有關(guān),未許可和超說明書用藥引起的用藥差錯中引起中度損害的比例明顯高于許可藥物用法,158例用藥錯誤中,20例是中度損害,其中12例(60%)是由超說明書用藥引起的。4.2構(gòu)成藥品行為補充申請《藥品管理法實施條例》第三十三條規(guī)定:變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的,應(yīng)當向國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門提出補充申請;國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門經(jīng)審核符合規(guī)定的,應(yīng)當予以批準。阿瓦斯汀獲批的適應(yīng)證并沒有“老年濕性黃斑變性”,在眼科上超說明書用藥違反了相關(guān)法規(guī),從而導致了醫(yī)療糾紛。在臨床給予超說明書用藥之前,如果沒有與患者或其家屬簽署知情同意書,那么用藥后患者出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)或藥品不良事件就可能發(fā)生醫(yī)療糾紛。5標準處方和藥物5.1超說明書用藥途徑兒科用藥劑量因患兒年齡、體重而異,往往要求按照體重或體表面積折算,準確掌握用藥劑量的難度很大,醫(yī)師只能憑經(jīng)驗用藥,或者在成人劑量基礎(chǔ)上進行折算,故容易造成超說明書用藥的情況。超說明書給藥途徑用藥主要為一些肌肉注射、靜脈注射劑或口服劑型用于局部給藥,如伊曲康唑膠囊、氟康唑膠囊、蒙脫石散劑、碳酸氫鈉注射液用于鵝口瘡患兒的口腔涂抹治療等。因此,藥品監(jiān)督管理部門有必要根據(jù)實際情況,規(guī)定不同藥品說明書中應(yīng)有準確合理的兒科劑量及給藥途徑,以指導兒科安全、合理用藥。5.2超說明書用藥風險超說明書用藥的原因一方面有大量的循證醫(yī)學證據(jù)支持,另一方面是因制藥企業(yè)缺乏足夠的資金或市場刺激而未對說明書進行及時修訂。應(yīng)當注意,一旦超說明書用藥代表了最合理的循證治療時,并非醫(yī)生用藥不當,而是可能存在不合理的評估和執(zhí)業(yè)行為。另外,超說明書用藥可考慮為未獲得藥物療效信息的不受控制的臨床用藥探索性試驗,且往往在患者知情情況下進行,這類處方可能帶來的風險尚未充分評估。因此,針對兒童群體用藥的特殊性,在臨床藥物使用中應(yīng)加大對藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的收集及對藥物有效性的循證醫(yī)學評價,以支持正確的醫(yī)療行為。5.3藥物中其他信息的研究。在一般客從醫(yī)學倫理上講,兒童不能作為藥品臨床試驗的對象,這勢必限制了兒童藥品的研發(fā)與應(yīng)用。因此,尋找科學的研究方法以完善相關(guān)數(shù)