乳腺癌分子分型與輔助化療的優(yōu)化選

乳腺癌分子分型

與輔助化療的優(yōu)化選擇背景乳腺癌并非由單一基因?qū)е铝餍胁W(xué)危險因素、臨床轉(zhuǎn)歸及全身與局部治療反映各異單一模式的癌癥治療、預(yù)防策略以及生存期規(guī)劃將被個體化替代僅按臨床特征分類已不能滿足從本質(zhì)認(rèn)識該病這一要求，亦不能適應(yīng)多種治療手段的發(fā)展分子分型的意義乳腺癌為高度異質(zhì)性疾病，分子分型反映疾病本身的基因類型，可提供重要的預(yù)后信息，并為治療策略的選擇提供參考形成了對危險度分類（根據(jù)患者臨床特征來確定）的良好補(bǔ)充雖然分子分型最初是通過基因芯片分析判定的，但其中涉及的一些指標(biāo)（ER、PR、HER2、Ki-67等）可以通過IHC等病理學(xué)檢測方法來進(jìn)行判定乳腺癌分子分型與免疫組化GEP技術(shù)進(jìn)行分子分型，但費(fèi)用高，不易應(yīng)用以簡單實用的IHC代替IHC分類建議采用6種抗體組合進(jìn)行乳腺癌分子分類：ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR、Ki-67第12屆St.Gallen專家組達(dá)成共識：采用Cheang等的4種標(biāo)記IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）進(jìn)行乳腺癌近似分子分型，特稱為“臨床病理分類”乳腺癌分子分型與治療選擇存在問題幾乎所有過去的臨床試驗均不是根據(jù)分子分型設(shè)計的，所有結(jié)果均來自于回顧性的亞組分析IHC雖有諸多優(yōu)點，如簡單實用、敏感性與特異性高，但其最大問題是因檢測的準(zhǔn)確性受諸多因素影響致實驗差異性大目前尚缺乏統(tǒng)一的Ki-67檢測和評估的方案目前臨床根據(jù)危險度評估預(yù)后并選擇方案臨床上綜合運(yùn)用多項臨床病理學(xué)參數(shù)對乳腺癌患者進(jìn)行分類，包括年齡、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、組織學(xué)分類分級、浸潤程度、激素受體情況及人表皮生長因子受體2(HER2)狀態(tài)等目前國際上流行的多種乳腺癌危險性分類評估方案，如St.Gallen標(biāo)準(zhǔn)，美國國立衛(wèi)生研究所(NIH)公示標(biāo)準(zhǔn)、諾丁漢(Nottingham)預(yù)后指數(shù)和輔助在線(AdjuvantOnline)等均綜合運(yùn)用了各種參數(shù)低危險度淋巴結(jié)陰性并具備所有以下特征pT≤2cm病理分級為1級未侵犯腫瘤周邊血管無HER2/neu基因過表達(dá)或擴(kuò)增年齡≥35歲中危險度:淋巴結(jié)陰性并至少具備以下特征中的一項pT＞2cm病理分級為2－3級有腫瘤周邊血管侵犯HER2/neu基因過表達(dá)或擴(kuò)增年齡＜35歲淋巴結(jié)陽性（1－3個淋巴結(jié)受累）和無HER2/neu基因過表達(dá)或擴(kuò)增

高危險度:淋巴結(jié)陽性（1－3個淋巴結(jié)受累）和HER2/neu基因過表達(dá)或擴(kuò)增淋巴結(jié)陽性（4個或4個以上淋巴結(jié)受累）術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險評估

（STGallen診療規(guī)范/CBCS指南）根據(jù)不同風(fēng)險度NCCN推薦的化療方案中危低危高危

AC×4→T×4（多西他賽）

FEC×3→T×3（多西他賽）

TAC×6（同時G-CSF支持）密集化療AC-P(2W)CAF×6CEF×6TC×4激素受體狀態(tài)？不化療？CMF×6AC×4~6EC×4~62010NCCNGuideline紫杉類輔助化療使早期乳腺癌(EBC)患者的

死亡風(fēng)險一降再降PetoRonbehalfofEBCTCGMeta-analysis2005-2006.PresentedatSABCS20074.3%32.2%vs.36.4%p<0.00001相比不化療，CMF顯著降低EBC的10年死亡率相比CMF，蒽環(huán)類顯著降低EBC的10年死亡率4.3%27.0%vs.31.3%p<0.00003相比蒽環(huán)類，紫杉類顯著降低EBC的10年死亡率5.1%25.9%vs.31.0%p<0.0000170年代80年代90年代BCIRG001研究與GEICAM9805研究：

TACvs.FAC

R6xTAC多西他賽 75mg/m2多柔比星 50mg/m2環(huán)磷酰胺 500mg/m2氟尿嘧啶 500mg/m2多柔比星 50mg/m2環(huán)磷酰胺 500mg/m26xFACDay1,every3weeksMartínM,etal.NEnglJMed.2005;352:2302-2313.MartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.MartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.BCIRG001(N=1491)淋巴結(jié)陽性分層因素：淋巴結(jié)數(shù)量、研究中心不采用G-CSF一級預(yù)防應(yīng)用主要終點：DFSGEICAM9805(N=1059)淋巴結(jié)陰性分層因素：絕經(jīng)狀態(tài)、研究中心G-CSF作為一級預(yù)防應(yīng)用主要終點：DFSBCIRG001:TAC較FAC顯著改善了淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌的無病生存率MartínMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.728496108120HR=0.80

95%CI:0.68–0.93

Log-rankP=0.0043降低復(fù)發(fā)風(fēng)險20%中位隨訪：120個月0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:76%FAC:69%隨訪時間(月)無病生存率中位隨訪：55個月降低復(fù)發(fā)風(fēng)險28%HR=0.72

95%CI:0.59–0.88

Log-rankP=0.001BCIRG001:主要亞組分析一致顯示TAC組DFS優(yōu)于FAC組(中位隨訪：120個月)DFSITTTAC更佳FAC更佳0.20.40.60.81.01.21.4淋巴結(jié)：1-3淋巴結(jié)：4+*HR+*HR–*HER2+*HER2–絕經(jīng)前絕經(jīng)后*CentrallyconfirmedMartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.HazardRatio(95%CI)(n=1491)(n=926)(n=565)(n=1132)(n=359)(n=319)(n=943)(n=661)(n=830)BCIRG001:TAC較FAC顯著延長淋巴結(jié)陽性

早期乳腺癌總生存期降低死亡風(fēng)險30%0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:87%FAC:81%總生存率HR=0.70P=0.008隨訪時間（月）中位隨訪：55個月MartinMetal.NEnglJMed.2005;352:2302

2313;MartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.728496108120HR=0.74P=0.002降低死亡風(fēng)險26%中位隨訪：120個月MartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.1.00.80.60.40.20.001224364860728496HR=0.67[95%CI,0.48–0.94]分層log-rankp=0.0181TAC91%86%FAC無病生存率隨訪時間(月)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險33%中位隨訪：67個月GEICAM9805:TAC較FAC顯著改善了高危、淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌的無病生存率87.8%81.8%降低復(fù)發(fā)風(fēng)險32%HR=0.68[95%CI,0.49–0.93]MartinM.NEngJMed.2010;363:2200-2210中位隨訪：77個月主要亞組分析一致顯示TAC優(yōu)于FACMartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.0.21.61.41.21.00.80.60.41個高危因素0.64(0.30,1.39)≥2個高危因素0.69(0.47,0.99)絕經(jīng)后 0.73(0.44,1.20)絕經(jīng)前 0.63(0.40,0.99)HR+ 0.59(0.36,0.95)HR– 0.73(0.45,1.16)DFS 0.67(0.48,0.94)HR(95%,CI)TAC更佳FAC更佳HazardRatio(95%CI)中位隨訪：67個月TAC較FAC改善淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌總生存MartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.TAC組死亡風(fēng)險下降30%

(HR0.70;95%CI,0.41–1.22;P=0.21)＊53例死亡(TAC=22,FAC=31)＊入組患者仍在隨訪中GEICAM9805中位隨訪：67個月中位隨訪：77個月TAC組死亡風(fēng)險下降24%

(HR0.76;95%CI,0.45–1.26)＊60例死亡(TAC=26,FAC=34)MartinM.NEngJMed.2010;363:2200-2210多西他賽為基礎(chǔ)的TAC方案

治療早期高危乳腺癌無論淋巴結(jié)狀態(tài)都有效陽性－BCIRG001陰性－GEICAM9805（高危）

最后一次化療后4周內(nèi)給予放療

激素受體陽性的絕經(jīng)后婦女在化療結(jié)束后給予他莫西芬20mg/天，共5年分層:

中心

年齡:<或

50

淋巴結(jié):1-3＋;

4＋RochéHetal.

JClinOncol.2006;24:5664-5671.PACS01研究:FECvsFEC-DSURGERY6FE100C Fluorouracil500mg/m2d1 Epirubicin100mg/m2d1 Cyclophosphamide500mg/m2d1 6cyclesq21d3FE100C–3Docetaxel 3cyclesofFEC100mg/m2q21d followedby 3cyclesofDocetaxel100mg/m2