抗帕金森病和治療老年癡呆藥

抗帕金森病和治療老年性癡呆藥Chapter15DrugsusedforParkinsonismandAlzheimer’sdisease第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森病〔Parkinson’sdisease，PD〕又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國人JamesParkinson首次描述。該病典型臨床病癥為靜止震顫、肌肉僵直、運動緩慢和姿勢反射受損，嚴重患者伴有記憶障礙和癡呆病癥，如不進行及時有效的治療，病情呈慢性進行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動，嚴重影響生活質(zhì)量。帕金森病的病因?qū)W說多巴胺缺失學說PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。該學說得到以下事實強有力的支持：(1)左旋多巴或DA受體沖動劑可顯著緩解震顫麻痹的病癥；(2)破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素MPTP〔1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine〕和長期應用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。帕金森病的病因?qū)W說乙酰膽堿和多巴胺能系統(tǒng)兩個系統(tǒng)之間的平衡在紋狀體和黑質(zhì)水平有兩個系統(tǒng)之間的平衡關(guān)系對于錐體外系控制運動功能至關(guān)重要。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋狀體，其末梢與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用。同時尾核中的膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以ACh為神經(jīng)遞質(zhì)起興奮作用。正常時兩種遞質(zhì)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同參與調(diào)節(jié)機體的運動功能。帕金森病的病因?qū)W說PD患者由于黑質(zhì)病變，DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA含量降低，造成黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，因而導致PD的肌張力增高等病癥。該學說不僅能說明以往應用膽堿能受體阻斷藥治療PD的合理性，而且也提示補充腦內(nèi)DA是治療PD的合理途徑。氧化應激--自由基學說最近對PD病因提出氧化應激--自由基學說，即DA氧化代謝過程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子〔O2-.〕,在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成O2+和OH-兩種自由基，促進神經(jīng)膜類脂的氧化，破壞DA神經(jīng)細胞膜功能。而此時黑質(zhì)線粒體中ComplexI活性降低，抗氧化物〔尤以谷胱甘肽〕消失，無法去除自由基。其他：1，遺傳學說：Parkin,DJ-1,LRRK2,a-Synulcrin2,環(huán)境學說：農(nóng)藥，如魚藤酮〔Rotenone)氧化應激--自由基學說治療方案除應用上述兩類藥物外，尚可應用司立吉林(selegiline)抑制單胺氧化酶-B〔MAO-B)，阻滯自由基形成，減緩神經(jīng)元的損傷。藥物治療與療效評價目前藥物治療并不能完全治愈該病，但假設(shè)正確使用可顯著改善患者的生活質(zhì)量。根據(jù)藥理作用機制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥物合用可增強療效。兩類藥物的治療作用目標都在于恢復DA能和ACh神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)。一、擬多巴胺藥

左旋多巴Levodopa

Levodopa,L-dopa是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過程中的中間代謝產(chǎn)物，也是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。療效以及作用特點L-dopa對大多數(shù)PD患者具有顯著療效，起病初期用藥療效更為顯著。應用左旋多巴后，患者感覺良好，抑制和冷淡的病癥改善，關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺和口語學習能力也明顯改進，生活質(zhì)量顯著改善。

療效以及作用特點L-dopa的作用具有以下特點：奏效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改善，1~6個月后才獲得最大療效。對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及老年者患者效果較差。L-dopa治療PD的作用機制L-dopa治療PD的作用機制是其在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA、補充了紋狀體中DA的缺乏，抑制膽堿能神經(jīng)元的功能。DA脂溶性較差而不易通過血腦屏障進入腦組織，因此服用DA不具有治療PD的作用。而L-dopa容易通過血腦屏障進入腦組織，在脫羧酶的作用下生成DA，發(fā)揮其藥理作用。治療應用L-dopa可廣泛用于治療各類型PD患者，但對吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系病癥無效，因吩噻嗪類藥物阻斷中樞DA受體，使DA無法發(fā)揮作用。運動障礙病癥不明顯者一般不用。服藥后大多數(shù)患者均可獲得理想的療效，首先改善運動障礙和肌肉強直，然后改善震顫；對步態(tài)不協(xié)調(diào)，面部無表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，改善患者對周圍事物和家庭的樂趣；思維表達能力有改善，但對癡呆病癥不易改善。治療應用應用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎到達完全改善的程度。此階段L-dopa療效時程超過血藥濃度的時程，提示紋狀體的DA神經(jīng)末梢保存有一定貯存和釋放DA的緩沖能力。然而長期服藥的效果有較大的個體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果。據(jù)流行病學調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質(zhì)量。體內(nèi)過程本藥口服后主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而迅速吸收,0.5~2h達血漿頂峰濃度，t1/2為1~3h。本藥的吸收率與胃排空時間和胃液的pH值有關(guān)，如胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度。由于95％以上的L-dopa在外周被氨基酸脫羧酶所脫羧，再加上首過消除效應，因而只有1％的原形藥物到達腦循環(huán)。外周脫羧酶抑制劑可顯著增加原形藥物通過血腦屏障而進入腦內(nèi)。不良反響L-dopa的不良反響大多是由于L-dopa在體內(nèi)生成的DA所引起的。1.胃腸道反響治療早期可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是由于DA刺激延髓催吐化學感受區(qū)所致。隨著繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生了耐受性，胃腸道的不良反響可逐漸消失。另外，還偶見消化性潰瘍出血和穿孔。與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反響明顯減少。不良反響2.心血管反響：局部患者早期可出現(xiàn)輕度直立性低血壓，患者智力通常無病癥，但有些患者可感到頭暈，偶見暈厥。繼續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受，使得低血壓病癥減輕。此外，由于DA可興奮受體，故可引起心律失常。假設(shè)與單胺氧化酶抑制藥(MAOI)、擬交感胺合用或劑量過大，可使血壓升高。不良反響3.異常不隨意運動約有50％的患者在治療2～4個月內(nèi)出現(xiàn)異常的不隨意運動，包括面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂、雙腿或軀干作各種各樣的搖擺運動及過大的呼吸運動引起的不規(guī)那么喘氣或換氣過度。長期服用L-dopa的患者可出現(xiàn)對該藥的耐受，表現(xiàn)為“開一關(guān)〞現(xiàn)象〔on-offphenomena〕，即患者突然多動不安〔開〕，而后又出現(xiàn)肌強直運動不能〔關(guān)〕，兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴重阻礙患者的日?；顒?。4.精神障礙引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等。藥物相互作用1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，由于可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血壓危象，故禁止與左旋多巴合用。3.抗精神病藥和利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的病癥，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使L-dopa失效，因此不宜與之合用?？ū榷喟虲arbidopaCarbidopa是

-甲基多巴肼的左旋體，是L-dopa增效藥。由于carbidopa有較強的左旋芳香氨基酸脫羧酶抑制作用及不能通過血腦屏障而進入腦，故和L-dopa合用時，可減少L-dopa在外周組織的脫羧作用，因而可使較多的L-dopa到達黑質(zhì)-紋狀體而發(fā)揮作用，從而提高L-dopa的療效。卡比多巴Carbidopa兩藥合用的優(yōu)點如下：〔1〕減少L-dopa最適劑量；〔2〕明顯減輕或防止L-dopa對心臟的毒副作用；〔3〕在治療開始時能更快地到達L-dopa的有效劑量。

卡比多巴Carbidopa臨床上carbidopa是左旋多巴治療PD的重要輔助藥，它與L-dopa合用時的固定劑量比值為1:10。單獨應用carbidopa無治療作用。此外，芐絲肼〔benserazide〕的作用與carbidopa相似。司立吉林SelegilineSelegiline是選擇性極高的MAO-B抑制劑。可選擇性抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA，從而加強L-dopa的療效。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應激過程中OH-自由基的形成，從而保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD病癥的開展。主要治療作用增加L-dopa的有效性，減少后者的劑量和副作用，使L-dopa的“開-關(guān)〞現(xiàn)象消失。二、中樞抗膽堿藥在L-dopa問世前的一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置。

然而，抗膽堿藥對輕癥患者、由于副作用或禁忌癥不能耐受L-dopa以及L-dopa治療無效的患者仍然非常有效。此外，抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進一步改善。抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效。苯海索BenzhexolBenzhexol又稱安坦〔artane〕，口服易從胃腸道吸收，通過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用，抗震顫效果好，也能改善運動障礙和肌肉強直。對僵直及運動緩慢的療效較差。對外周抗膽堿作用為阿托品的1／3～1／10，不良反響與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對PD療效不明顯，現(xiàn)已少用。苯扎托品BenzatropineBenzatropine又稱芐托品〔Benztropine〕，作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對大腦皮質(zhì)運動有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD病癥，外周副反響輕。三、其他金剛烷胺AmantadineAmantadine與L-dopa合用有協(xié)同作用。其抗震顫麻痹的機制可能是促使患者黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)所保存的完整的DA能神經(jīng)末梢釋放DA以及減少神經(jīng)元的重攝取而起作用。作用不及L-dopa，但對L-dopa有增強作用。不良反響較輕，且是暫時和可逆的。長期應用amantadine可出現(xiàn)兩下肢網(wǎng)狀青斑。與抗膽堿藥合用或患者原有精神病時可出現(xiàn)幻覺、精神錯亂和惡夢。偶見失眠、眩暈和昏睡。溴隱亭BromocriptineBromocriptine為半合成的麥角生物堿，對多巴胺受體有直接沖動作用。溴隱亭口服易吸收，但吸收不完全，t1/2為3~8h，主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排出。由于其不良反響較多，僅適合不能耐受左旋多巴治療的PD患者。培高利特Pergolide培高利特〔麥角睛，pergolide或permax〕是D2受體沖動劑，也是微弱的α腎上腺素受體拮抗劑。通常與L-dopa合用。該藥可以快速吸收，半衰期是5h，因此其作用較L-dopa更為平緩。培高利特主要用于對L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa的患者。其不良反響與溴隱亭相似，尤其在用藥初期較常見。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。至今AD的病因仍未得以說明，無法研制出特效的治療藥物，因此對AD的治療一直是臨床的一個十分棘手的問題。人們普遍認為AD的主要原因是膽堿缺乏，因而膽堿加強劑是目前的主要研究對象。阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)主要治療藥物：一、AChE抑制劑二、M受體沖動藥三、神經(jīng)細胞生長因子增強藥四、代謝激活藥五、NMDA受體阻斷藥阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)一、AChE抑制劑他克林TacrineTacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶〔AChE〕抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物。Tacrine既可抑制血漿中的AChE，又可抑制組織的AChE。具有高度脂溶性，極易透過血腦屏障。還可直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體及煙堿型受體，且對毒蕈堿型受體的親和力是對煙堿型受體親和力的100倍，治療量的本品還可與30%以上的毒蕈堿型受體結(jié)合。此外，tacrine還可促進乙酰膽堿(ACh)的釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。作用機制研究目前認為本品促進ACh釋放可能是通過毒蕈堿M1受體起作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者用本品治療后，腦脊液中高香草酸(HVA)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)及生長抑素的濃度升高，推測tacrine局部或間接地通過了多巴胺能、血清素能及生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。因此，tacrine對AD患者的治療作用機制是多方面共同作用的結(jié)果。主要不良反響主要不良反響是肝毒性，尤其是引起轉(zhuǎn)氨酶ALT水平升高，多數(shù)患者于停藥3周內(nèi)可恢復。某些病例隨劑量減少，ALT也可恢復正常。其他不良反響包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。石杉堿甲HuperzineAHuperzineA也稱哈伯因、雙益平等，是中國學者從天然植物中提取的一種生物堿，是一種高選擇性膽堿酯酶抑制劑。石杉堿甲具有顯著的改善記憶和認知功能的作用，藥理與臨床研究均說明，它明顯優(yōu)于國外同類治療藥物，可用于各型AD的治療。ExelonExelon是新型AChE抑制劑。能選擇性抑制大腦皮質(zhì)和海馬中的AChE活性，而對紋狀體、腦橋/髓質(zhì)以及心臟中的AChE活性抑制效應很弱。本品具有平安、耐受性好、幾無毒性等優(yōu)點，且無外周活性，對伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者具有獨特的療效。Exelon改善認知能力的效果顯著，如記憶力、注意力和方位感的改善。不良反響不良反響較少且輕微，最常見的是惡心、嘔吐、眩暈和腹瀉等病癥，服藥2~3周后大多可自行消失。因此，本品是目前該類藥中唯一對日常生活中的認知行動及綜合能力有顯著療效的AChE抑制劑。加蘭他敏GalantamineGalantamine主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，其療效與tacrine相似，但沒有肝毒性。Galantamine對神經(jīng)元的AChE有高度選擇性，抑制神經(jīng)元及紅細胞AChE的能力要比抑制血液丁酰膽堿酯酶的能力強50倍，是AChE的競爭性抑制劑。在膽堿能高度缺乏的區(qū)域(如突觸后區(qū)域)活性最大，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，也不受進食和同時服藥的影響。因此，本品目前在許多國家被推薦為治療AD的首選藥物。DonepezilDonepezil是腦內(nèi)AChE的可逆性抑制劑，使腦內(nèi)ACh量增加，補充腦細胞功能。與tacrine相比，本品效果更強，選擇性更高，且無肝毒性。服用本品的絕大多數(shù)患者，紅細胞AChE的抑制率大于60%。臨床研究顯示本品的耐受性良好，適合于大多數(shù)輕、中度AD患者的治療。常見的不良反響有惡心、腹瀉、疲勞和肌肉痙攣，這些反響輕微、短暫，連續(xù)服藥2~3周后自行消失。二、M受體沖動藥占諾美林XanomelineXanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性沖動劑，對M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體沖動劑之一.服用本品后，AD患者的認知功能和動作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反響，局部患者中斷治療。RU35926Milameline本品是非亞型選擇性局部毒蕈堿受體沖動劑。與其他毒蕈堿受體沖動劑相比，本品對M1和M2受體親和力幾乎相同，且只對毒蕈堿受體有親和力。臨床劑量不引起外周膽堿能不良反響，能提高認知能力和中樞膽堿活性?；颊呖诜酒?2mg)后，分布廣泛，主要從尿排泄。不良反響有出汗、流涎、惡心、腹瀉、低血壓、頭痛以及尿頻。三、神經(jīng)細胞生長因子增強藥AIT082(neotrofin)AIT082主要用于治療輕、中度老年性癡呆。它通過提高受損害或退化神經(jīng)元中的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平來增強神經(jīng)細胞功能。本品能刺激軸突生長，改善神經(jīng)營養(yǎng)素的合成，改善記憶能力?？诜Ч?，能快速透過血腦屏障，口服劑量范圍大，單獨一次高劑量給藥能持續(xù)7天有效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反響。丙戊茶堿PropentofyllinePropentofylline是血管和神經(jīng)保護藥，III期臨床試驗顯示了它具有確切的改善癡呆病癥的作用且有良好的平安性。能抑制神經(jīng)元腺苷重攝取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，對神經(jīng)起保護作用，從而改善和延緩AD患者的進程。臨床試驗證實該藥不僅對癡呆病癥有短期改善作用，且有長期的神經(jīng)保護作用。常見不良反響有頭痛、惡心、腹瀉，但持續(xù)時間短。四、代謝激活藥吡拉西坦PiracetamPiracetam是GABA的衍生物。大量的研究證據(jù)說明，piracetam可直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護和修復神經(jīng)細胞的作用，促進學習能力，推遲缺氧性記憶障礙的形成，提高大腦對葡萄糖的利用率和能量儲藏，改善大腦功能。臨床報告該品能顯著改善輕、中度AD患者的認知能力，但對重度患者無效。也可用于治療腦外傷所致記憶障礙。對于衰老、腦血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的記憶、思維障礙、腦卒中、偏癱等均有一定的療效。選擇性和優(yōu)點本品對中樞作用選擇性高，僅限于腦功能的改善，優(yōu)點是精神興奮作用弱、無精神藥物的副作用，久用無依賴性。口服后可分布到全身大局部組織器官，口服后30~40min到達最大血藥濃度，蛋白結(jié)合率30%左右，t1/2為4~6h易透過血腦屏障。直接經(jīng)腎去除，在26~30h內(nèi)給藥量的90%~98%以原形由尿排出。吡硫醇Pyritinol

Pyritinol能促進大腦攝取葡萄糖和使紊亂的腦糖代謝恢復正常，增加腦血流量，改善腦電活動，改善腦的功能。正常人服用本品后，腦電圖顯示中樞神經(jīng)激活，注意力集中，明顯提高記憶力。臨床可用于治療老年性癡呆癥以及腦功能障礙如腦損傷后意識障礙、兒童學習能力低下等。都可喜Duxil本品是一種糖衣片，每片含烯丙哌三嗪〔almitrine,I〕雙甲磺酸鹽30mg及阿嗎堿(raubasine,ajmalicine,II)10mg。

【藥理作用及應用】本品能增加大腦組織氧供給，有抗缺氧及改善腦代謝和微循環(huán)的作用，可改善皮質(zhì)電活動及精神運動表現(xiàn)和行為，增強腦細胞功能。都可喜Duxil【藥理作用及應用】臨床用于老年人智能障礙〔如記憶力喪失、智能降低、注意力及集中力減退〕、精神行為障礙〔如活動能力減弱、個性改變、情感不穩(wěn)定〕，亦用于缺血性耳蝸前庭功能障礙。經(jīng)國內(nèi)試用3年多以來，認為對腦缺血性頭暈，老年性癡呆有一定療效。本品偶可引起惡心、昏睡感，大量可引起心動過速、低血壓、氣促等；孕婦忌用。鹽酸賴氨酸

Lysinehydrochloride供用品一般為鹽酸L-賴氨酸的沖劑或干糖漿。L-賴氨酸是人體8種氨基酸之一，能促進人體發(fā)育、增強免疫功能，并有提高中樞神經(jīng)組織功能的作用。臨床上多用于由于賴氨酸缺乏所致發(fā)育不良、食欲不振、低蛋白血癥、衰弱以及腦動脈硬化、老年性癡呆、記憶力減退、各種顱腦損傷等。高血氯、酸中毒及腎功能不全者需慎用。五、NMDA受體阻斷藥Memantine://ptcommunity/ptjournal/fulltext/29/3/PTJ2903162.pdf本章參考及推薦閱讀文獻：1.DominguezDIandStrooperAD，Noveltherapeutic