侵襲性胸腺瘤的治療

侵襲性胸腺瘤的治療

胸腫瘤占前縱腫瘤的50%，通常是良性的，但臨床上具有潛在的惡性，容易局部入侵，容易從遠處傳播。通常，必須區(qū)分惡意淋巴結(jié)、類腫瘤、生殖細胞瘤和纖維性間皮瘤。根據(jù)美國國家癌癥研究所調(diào)查顯示,美國胸腺瘤的發(fā)病率為0.13/10萬。近年來人群總體發(fā)病率呈下降趨勢,其中美國發(fā)病率較亞洲、太平洋島及西班牙地區(qū)高。胸腺瘤好發(fā)于50～60歲,中位年齡55歲,男女比例相當,兒童和青少年少見,如合并副腫瘤綜合征(通常為重癥肌無力)的發(fā)病年齡相對年輕。臨床上發(fā)現(xiàn),<30歲的患者通常為惡性胸腺瘤的高危組。胸腺瘤的病因尚不明確,有研究顯示既往接受過輻射以及EB病毒感染是潛在的致病因素。此外,遺傳因素可能是亞洲人群的一個高危因素。胸腺瘤和胸腺癌僅來源于胸腺上皮細胞。目前應(yīng)用的胸腺瘤病理分類系統(tǒng)是WHO組織細胞學(xué)分型,根據(jù)腫瘤上皮細胞形態(tài)和淋巴細胞比例分為6型。A型和AB型為良性腫瘤,B1型為低度惡性,B2型為中度惡性,B3型與C型胸腺癌均為高度惡性,侵襲性強,多為Ⅲ期或Ⅳ期疾病。應(yīng)用最廣泛的胸腺腫瘤分期方法是1981年制定的Masaoka分期法,之后于1994年進行了修改。修改后的定義如下:Ⅰ期:腫瘤局限在胸腺內(nèi),肉眼及鏡下均無包膜浸潤;ⅡA期:鏡下有包膜浸潤;ⅡB期:肉眼可見周圍脂肪組織浸潤,但局限于縱隔胸膜內(nèi);Ⅲ期:侵犯周圍器官,其中ⅢA期不侵犯大血管,ⅢB期侵犯大血管;ⅣA期:胸膜或心包浸潤;ⅣB期:淋巴或血行轉(zhuǎn)移。Ⅰ期為非侵襲性胸腺瘤,Ⅱ期及以上為侵襲性胸腺瘤。1治療1.1局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率手術(shù)切除是治療胸腺腫瘤的金標準,所有可能切除的病例都應(yīng)爭取通過手術(shù)徹底切除。全部或部分經(jīng)胸骨正中切口是行全胸腺切除術(shù)的首選路徑。對于瘤體偏向一側(cè)較多且邊界清楚、不合并重癥肌無力的患者,可選擇胸前外側(cè)切口手術(shù);對于晚期腫瘤,尤其是有肺或胸膜侵犯時,可以采用胸骨擴大切口,并同時聯(lián)合胸前外側(cè)切口或做“T”型切口。對于腫瘤<3cm、包膜完整的患者,行胸腔鏡一般可完整切除,手術(shù)死亡率≤2%。Ⅰ期患者手術(shù)切除率為100%,局部復(fù)發(fā)比較罕見,復(fù)發(fā)率為3%。Ⅱ期患者完全切除率為88%,當胸腺腫瘤突破包膜及侵犯縱隔脂肪組織時,局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高達11%。其中B2、B3型和胸腺癌復(fù)發(fā)率高。Ⅲ期患者完全切除率為50%,復(fù)發(fā)率為30%,通常需行誘導(dǎo)和輔助放化療。單純手術(shù)不是ⅣA期患者的最有效治療,完全切除率僅30%,復(fù)發(fā)率高達45%。近年來擴大手術(shù)范圍及多學(xué)科治療模式明顯提高了ⅣA期患者的生存率,包括胸膜切除術(shù)、胸膜外全肺切除術(shù)(EPP)、全身或胸膜內(nèi)化療、光動力治療及放療。手術(shù)切除是否完整是影響局部復(fù)發(fā)和生存率的重要預(yù)后因素。Kondo等完成的一項1320例多中心研究表明,完整切除是影響胸腺瘤術(shù)后生存的重要預(yù)后因素;對于MasaokaⅢ期和Ⅳ期患者,完全切除術(shù)后的5年生存率為92.9%,次全切除術(shù)后為64.4%,未手術(shù)為35.6%。Hamaji等報道完全切除的胸腺瘤術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為1.34%,部分切除的復(fù)發(fā)率為33%。還有研究表明,即使是晚期胸腺瘤患者行“減瘤術(shù)”也能明顯提高生存率,手術(shù)后5年生存率達70%,未手術(shù)者僅為35%。然而,多數(shù)研究顯示胸腺瘤患者在減瘤術(shù)中并無明顯獲益,現(xiàn)階段晚期胸腺瘤是否行減瘤術(shù)仍存在爭議,考慮到腫瘤體積減小后能使放射野縮小和保護正常組織,對于病灶大、范圍廣的晚期胸腺瘤需行放療者可考慮先行減瘤術(shù),但胸腺癌患者無獲益。因此,胸腺瘤一經(jīng)診斷應(yīng)盡可能采取手術(shù)治療,無論腫瘤大小原則上應(yīng)完整切除胸腺及整個縱隔內(nèi)的脂肪組織;對于侵犯心包、肺組織或大血管的病例,宜擴大切除;對不能切除的部分用金屬夾標記明確的腫瘤范圍,以利于術(shù)后放療。對于明顯外侵或縱隔廣泛轉(zhuǎn)移的晚期病例,可行姑息性切除、熱療、順鉑灌注化療等,亦可達到挽救治療的目的。1.2術(shù)后放療效果胸腺瘤通常對放療敏感,放療在治療中起重要作用,包括術(shù)后輔助治療、局部晚期、不可切除及復(fù)發(fā)治療等。Ⅰ期患者完全切除術(shù)后無需放療。對于侵襲性胸腺瘤Ⅱ期以上的患者,以往研究認為術(shù)后需行放療以降低局部復(fù)發(fā)率,提高生存時間。Chang等報道76例完全切除的Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤患者中有59例接受了放療,中位放療劑量50Gy,術(shù)后放療與單純手術(shù)組的中位復(fù)發(fā)時間分別為50.6個月和37.4個月,5年無病生存率分別為97.8%和80%,以上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04)。然而幾項大樣本研究表明,術(shù)后放療對侵襲性胸腺瘤患者的總生存期(OS)無明顯改善。Fernandes等報道了699例ⅡB期以上的胸腺瘤術(shù)后患者,其中228例接受了放療,ⅡB期術(shù)后放療與單純手術(shù)組的OS分別為134個月和115個月(P=0.09),Ⅲ、Ⅳ期術(shù)后放療與單純手術(shù)組的OS分別為97個月和76個月(P=0.04),表明術(shù)后放療能提高OS;但剔除29例生存不超過4個月因手術(shù)導(dǎo)致死亡的病例后,兩組的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.45,P=0.44)。Weksler等根據(jù)SEER數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),476例Ⅲ期胸腺瘤術(shù)后患者中有322例接受了輔助放療,放療組疾病相關(guān)生存率(DSS)較單純手術(shù)組高(P=0.049),雖然OS延長(127個月vs.105個月),但多因素分析顯示兩組OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。近年來,越來越多的研究證實完全切除的胸腺瘤患者不會從放療中獲益。Korst等完成的一項薈萃分析顯示,術(shù)后放療不能降低Ⅱ、Ⅲ期完全切除患者的復(fù)發(fā)率(OR=1.05,P=0.84)。Utsumi等報道324例完全切除的胸腺瘤患者,其中134例接受了術(shù)后放療,中位放療劑量40Gy,術(shù)后放療與單純手術(shù)組的10年生存率分別為92.8%和94.4%,兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.22)。Aydiner等也報道了71例Ⅱ期完全切除的患者,術(shù)后放療均不能改善無疾病進展生存期(PFS)和OS。由于大部分研究都是非隨機試驗,其中高復(fù)發(fā)風險的患者在接受術(shù)后放療的群體中所占比例大。因此,對于完全切除的侵襲性胸腺瘤患者術(shù)后是否行放療仍存在爭議,而不全切除的胸腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高,應(yīng)行輔助放療來提高腫瘤的局控率和生存率。術(shù)后胸腺瘤放療的推薦劑量為45～55Gy,對于術(shù)后殘存病灶,劑量可超過60Gy。目前推薦的放療方法有三維適形放療或調(diào)強放療,臨床靶區(qū)包括整個胸腺體積、腫瘤部位及前、上、中縱隔;由于胸腺瘤很少出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,不推薦預(yù)防性鎖骨上淋巴結(jié)放療。胸腺癌的放療劑量尚未統(tǒng)一,多數(shù)研究采用的劑量為40～70Gy。最常見的放療副反應(yīng)為放射性肺炎,其次是放射性食管炎、心包炎、心包積液,晚期副反應(yīng)有食管狹窄、冠脈疾病及肺和縱隔纖維化。Uematsu等報道為減少胸膜復(fù)發(fā),在縱隔放療的基礎(chǔ)上行整個單側(cè)胸腔放療(劑量15Gy/15f,3周完成),中位放療劑量40Gy;其5年無復(fù)發(fā)率和5年生存率分別為100%和96%,高于僅行縱隔放療患者的74%和66%(P=0.03);但前者有13%的患者出現(xiàn)放射性肺炎,肺毒性明顯增加。因此,單側(cè)胸腔放療可能無法成為常規(guī)治療手段。Wright等采用術(shù)前同步放化療治療10例Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤患者,4例獲部分緩解,6例穩(wěn)定,其中8例獲得完全切除,5年生存率為69%。關(guān)于新輔助放療的報道僅限于小樣本研究,證實了術(shù)前放療可使病灶縮小,腫瘤分期降低,從而提高切除率,降低手術(shù)引起的腫瘤播散。但目前尚無研究顯示這種方法對長期生存(10年生存率)的影響,因此,新輔助放療的作用仍存在爭議。1.3手術(shù)的完整切除率胸腺瘤對化療敏感?；熯m用于晚期腫瘤不可切除或不全切除、復(fù)發(fā)風險高及已復(fù)發(fā)的患者。由于胸腺瘤發(fā)病率低,前瞻性試驗少,早期小樣本回顧報道已明確證實,誘導(dǎo)化療可減輕術(shù)前的臨床癥狀,使大部分腫瘤得到不同程度的縮退,降低腫瘤分期,從而為手術(shù)完整切除創(chuàng)造機會。Bretti等的研究表明,通過誘導(dǎo)化療可以使手術(shù)的完整切除率由31.7%提高至58.7%。以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療被證實是標準的化療方案,而以順鉑或依托泊苷為基礎(chǔ)的方案也有相似的有效率。常用的聯(lián)合化療藥物包括環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑、長春新堿、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、表阿霉素等。目前對于是否有最佳藥物組合仍存在爭議。胸腺癌對化療不敏感。多項研究顯示,有效率相對最高的方案為紫杉醇+卡鉑(PC)方案。ADOC方案雖有相似的有效率,但考慮到毒副反應(yīng)較大,故近年NCCN指南推薦PC方案為胸腺癌化療的一線方案,以下為常見的化療方案及其療效。見表1、表2。另外文獻報道,培美曲塞、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱和氟尿嘧啶對復(fù)發(fā)惡性胸腺腫瘤也有一定療效。1.4生長抑素和拾遺對于一些常規(guī)治療失敗的胸腺瘤患者,可以嘗試腎上腺皮質(zhì)激素療法。Termeer等報道1例38歲男性胸腺瘤患者,胸膜廣泛轉(zhuǎn)移,經(jīng)潑尼松治療6周后,腫塊縮小近90%。Kirkove等報道5例治療失敗的胸腺瘤在單用皮質(zhì)激素治療下獲得完全緩解。潑尼松已被證實能使腫瘤內(nèi)的淋巴細胞成分衰竭,對上皮細胞成分的作用尚不明確。有研究表明,生長抑素單藥或聯(lián)合潑尼松使用對晚期胸腺瘤患者均有效。Palmieri等采用每日聯(lián)用生長抑素和潑尼松治療16例化療抗拒的患者,獲CR1例,PR5例。Loeher等對38例生長抑素掃描陽性的患者,給予0.5mg奧曲肽皮下注射,每日3次,有效率為10.8%。對于病情穩(wěn)定的患者在使用生長抑素的基礎(chǔ)上加用潑尼松0.6mg/kg,CR和PR分別為5.3%和25%,2年生存率為75%。1.5egfr抑制劑近年來分子靶向治療及其敏感性預(yù)測指標已成為腫瘤治療的研究熱點。目前關(guān)于胸腺腫瘤靶向治療的研究主要集中在EGFR及c-Kit,兩者突變均罕見。Yoh等采用免疫組化法檢測24例胸腺瘤和17例胸腺癌中EGFR、c-Kit的表達,結(jié)果顯示EGFR在胸腺瘤和胸腺癌中的表達分別為71%和53%,c-Kit的表達為0和88%;再應(yīng)用PCR和直接測序法檢測EGFR、c-Kit的突變,結(jié)果顯示2例胸腺瘤出現(xiàn)EGFR外顯子21錯義突變(L858R和G863D),1例胸腺癌出現(xiàn)c-Kit外顯子11錯義突變(L576P)。大部分惡性胸腺瘤及胸腺癌EGFR經(jīng)免疫組化檢測為高表達,部分還出現(xiàn)EGFR基因擴增,理論上EGFR是一個高效靶點。當EGFR下游通路出現(xiàn)少見突變(K-Ras或BRAF等)時,可使EGFR抑制劑產(chǎn)生原發(fā)性耐藥。盡管一些個案報道顯示厄洛替尼和西妥昔單抗有效,但在厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗和吉非替尼單藥的兩項Ⅱ期臨床試驗中,44例胸腺瘤患者無1例獲CR,僅2例PR,25例SD,提示EGFR抑制劑的療效有限。胸腺瘤幾乎不表達c-Kit,而胸腺癌高表達c-Kit。Strobel等采用伊馬替尼400mg/d治療1例胸腺癌c-Kit外顯子11缺失突變(V560del)的患者,獲PR,PFS為6個月,OS為20個月。Giaccone等采用伊馬替尼600mg/d治療7例胸腺腫瘤患者(2例B3型胸腺瘤,5例胸腺癌),獲SD2例,PD5例,7例均無c-Kit突變。由上可見,伊馬替尼僅對少數(shù)有Kit突變的胸腺癌有效。索拉非尼是一種可作用于PDGFR、c-Kit、VEGFR及Raf的多靶點酪氨酸激酶抑制劑。有個案報道顯示,索拉非尼對B3型胸腺瘤及胸腺癌患者有效,PFS達6～9個月,具有研究前景,尚需大型臨床試驗進一步驗證。舒尼替尼也是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑,可作用于VEGFR、FLT3、c-Kit、PDGFR、CSF1R及RET。Strobel等采用舒尼替尼治療4例胸腺癌轉(zhuǎn)移的患者,均無EGFR、c-Kit、K-Ras和BRAF基因突變,其中3例獲PR,SD1例,PFS為2～18+月,OS為4～40+月。1例患者停藥后迅速出現(xiàn)進展,重新口服舒尼替尼后得以控制。目前認為舒尼替尼對胸腺腫瘤有效的機制可能與其抗血管生成及直接促腫瘤細胞凋亡有關(guān)。另有文獻報道,Aflibercept、Motesanib等VEGFR抑制劑也可通過抗血管生成作用對胸腺腫瘤產(chǎn)生一定的療效。一些研究表明,去乙酰化酶抑制劑(HDAC)對胸腺瘤有一定的抗腫瘤作用。Giaccone等采用Belinostat治療41例化療抗拒的胸腺腫瘤患者,包括25例胸腺瘤和16例胸腺癌患者,Belinostat1mg/m2d1～d5,21天為1個周期。結(jié)果顯示,2例胸腺瘤患者獲PR(有效率8%),SD25例,PD13例。25例胸腺瘤患者的預(yù)后較好,PFS為11.4個月,OS為29.3個月,而胸腺癌患者的OS<12.4個月。此外,胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)抗體IMC-A12正在進行Ⅱ期臨床試驗,結(jié)果令人期待。2材外案件治療后隨訪及預(yù)后局部復(fù)發(fā)較遠處轉(zhuǎn)移常見,最常見的局部復(fù)發(fā)部位是胸膜,其次是肺和縱隔,典型表現(xiàn)為壁層胸膜下多發(fā)小結(jié)節(jié)。肝臟、骨是常見的遠處轉(zhuǎn)移部位。胸腺瘤的平均復(fù)發(fā)時間為5年,其中Ⅰ期患者為10年,Ⅱ～Ⅳ期為3年。由于胸腺瘤患者10～20年還會出現(xiàn)復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)后手術(shù)可獲得長期生存,故胸腺瘤患者應(yīng)至少隨訪20年。對于復(fù)發(fā)的胸腺瘤患者,手術(shù)仍然是首選的治療方法。有研究表明,復(fù)發(fā)后完全切除的患者預(yù)后明顯好于未行手術(shù)或不全切除的患者(5年生存率:90.9%vs.44.7%),且與未復(fù)發(fā)的胸腺瘤切除患者的總生存相似。由于部分胸腺瘤患者可出現(xiàn)多次復(fù)發(fā),再次手術(shù)后還應(yīng)輔以放化療。然而復(fù)發(fā)的胸腺癌患者不能從手術(shù)中獲益,通過化療可以延長PFS,但5年生存率為0。3不同型的生存情況胸腺瘤的預(yù)后與多種因素相關(guān),目前多項研究證實Masaoka分期、WHO分型是胸腺瘤最重要的獨立預(yù)后因素。手術(shù)完全切除是另一個重要的獨立預(yù)后因素。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期手術(shù)切除的患者5年生存率分別為93%、85%、65%、53%,10年生存率分別為90%、75%、56%、38%。從A型到C型,患者的預(yù)后越來越差。大樣本研究顯示,A型、AB型、B1型生存率高于B2型和B3型,有明顯差異;A型、AB型、B1型、B2型、B3型的5年生存率分別為100%、93%、89%、82%、71%,10年生存率分別為95%、90%、85%、71%、40%;胸腺癌的5年生存率為28%。Wright等研究發(fā)現(xiàn),腫瘤最長徑≥8cm是一個可靠的預(yù)后因子。淋巴結(jié)陽性、大血管受侵、早期復(fù)發(fā)(<40個月)也提示預(yù)