局部晚期乳腺癌的空芯針穿刺活檢

局部晚期乳腺癌的空芯針穿刺活檢

乳腺癌是影響女性健康的最常見的腫瘤之一。世界上大約有120萬女性發(fā)生了乳腺癌，50萬女性死于乳腺癌。我國乳腺癌的發(fā)病率正逐年上升,占女性惡性腫瘤發(fā)病率中的第1位,死亡率的第4位。隨著目前乳腺癌普查水平和早期診斷水平的提高,早期乳腺癌占乳腺癌新發(fā)病例數的比例不斷提高,但局部晚期乳腺癌(locallyadvancedbreastcancer,LABC)仍然是一個十分突出的臨床問題。目前,由于新輔助化療在LABC中的應用,其總體生存率有所提高,但LABC的治療仍然是乳腺癌治療方面最棘手的問題之一。1診斷和診斷1.1治療炎性乳腺癌的臨床分期局部晚期乳腺癌的定義至目前為止尚未有明確的標準。目前主要是指原發(fā)病灶直徑大于5cm(T3)或有皮膚和胸壁粘連固定(T4)和(或)區(qū)域的腋淋巴結互相融合(N2)或同側鎖骨上淋巴結轉移(N3)的乳腺癌。根據以上標準,臨床分期上LABC主要是指ⅢA期(T0-2N2或T3N1-2)和ⅢB期(T4Nx或TxN3)的乳腺癌。雖然炎性乳腺癌(T4D)的臨床特性和生物學行為都與普通LABC有所不同,且預后相對更差,但在一些分類中也將炎性乳腺癌作為LABC的一種。另外,ⅡB期(T3N0)乳腺癌在治療原則上與LABC有相似之處,因此有部分文獻也將這部分的乳腺癌歸入LABC的行列。1.2時從臨床體征診斷局部晚期乳腺癌大多在臨床上表現(xiàn)為巨大乳房腫塊或乳房皮膚水腫、增厚、潰瘍等,容易捫及的腫大或融合的腋窩或鎖骨上淋巴結,因此根據臨床體征容易診斷。但也有少數病例腫塊不明顯或存在彌散的浸潤性病灶,需要結合鉬靶或B超等影像學診斷方法來明確診斷。目前臨床可采用以下手段進行診斷。1.2.1動物模型的定性診斷空芯針穿刺活檢的方法可以得到比較明確的細胞學病理診斷和進行核分級、激素受體檢測及其他生物學指標的檢測,在對乳房腫塊和區(qū)域淋巴結的細胞學定性診斷方面有重要意義。因此,在條件許可的情況下,應考慮應用空芯針穿刺活檢來明確LABC病理組織學診斷。NSABP-18臨床實驗報道,細針穿刺活檢在腫瘤診斷方面的假陽性率為0.3%,由于假陽性(包括將原位癌診斷為浸潤性癌)而導致不必要化療的比率為2%,所以NSABP推薦在乳腺癌新輔助化療前進行空芯針穿刺活檢,但必須同時結合體檢和影像學診斷陽性結果才能作出肯定的惡性腫瘤的診斷。1.2.2mri在腫瘤治療中的作用Drew等在17例患者新輔助化療后予以MRI隨訪。2例術前MRI報告無腫瘤殘存,與術后病理一致,依據MRI結果行保乳術患者切緣均為陰性。在5例MRI顯示陰性而未接受手術患者中,中位隨訪3年余,1例在治療1年后MRI發(fā)現(xiàn)復發(fā),1例死亡,其他病情穩(wěn)定。Abrahan等研究顯示核磁共振(MRI)在評估殘存腫瘤與化療后的纖維化中精確度為97%,認為MRI是目前評價腫瘤對新輔助化療反應最好方法。但常規(guī)應用MRI作為評價檢查方法的經費效益問題還值得進一步探討。1.2.3腫瘤的影像學檢測一旦明確了病理學診斷,就應該進一步了解LABC生物學特性、病變范圍和病變程度,以及LABC患者的全身各重要臟器功能情況。影像學方法(胸片、B超、鉬靶、核素骨掃描、CT、MRI等)了解對側乳腺以及肝臟、肺及全身骨骼的腫瘤轉移情況,并對腫瘤原發(fā)病灶和區(qū)域轉移性淋巴結進行定量測量和腫瘤負荷的評估。在腫瘤活檢標本上進行腫瘤分子生物學指標的檢測,以了解LABC的生物學特性,并指導進一步的治療。另外,根據研究者的目的和一些特殊的癥狀進行其他相應的檢查(如骨髓微轉移的檢測,化療前外周循環(huán)血液中生長因子及Her-2蛋白等微量蛋白測定等)。對于LABC患者的全身情況以及腫瘤特性和病變范圍的了解,有助于臨床上制定適當的治療方案。2乳腺癌局部治療的應用Haagensen等將乳腺癌分為可手術乳腺癌和不可手術乳腺癌兩類。對于可手術乳腺癌來說,其治療方案為乳腺癌根治手術,或術后加用化療和放射治療;而對于有皮膚潰瘍、皮膚水腫和粘連以及和胸壁粘連的乳腺癌,采用手術治療多數以失敗告終,治療后大多數患者早期出現(xiàn)局部復發(fā)和遠處轉移,因而將這部分患者定義為不可手術乳腺癌,大部分屬于LABC。過去,單純的放射治療或放射治療后加用手術治療成為了這部分不可手術乳腺癌的主要治療方案;近年來,大量的乳腺癌臨床實驗結果證實,輔助性全身治療可以有效殺滅亞臨床腫瘤播撒病灶,并可因此提高乳腺癌患者的長期生存率和無瘤生存率,輔助性全身治療和局部治療相結合成為了乳腺癌治療的新模式。術前輔助化療指對非轉移性的腫瘤,在局部治療應用前進行的全身性的、系統(tǒng)性的細胞毒性藥物治療。由于術前輔助化療本質屬于輔助化療,而其可能的作用機制又不同于一般的術后輔助化療,故又習慣性的稱其為新輔助化療。由于各種文獻報道中對新輔助化療描述的角度不同,這種腫瘤治療的方式又曾分別被稱為術前化療、首次化療和誘導化療。目前,新輔助化療已成為LABC治療的標準治療方案之一。2.1新輔助化療的效果可手術乳腺癌新輔助化療的研究開始于20世紀80年代,1990年,Bondanna等首先報道了新輔助化療在161例可手術乳腺癌中的應用結果。所有患者接受4周期CMF,FAC或3周期FEC方案新輔助化療,總有效率為77%,臨床完全緩解(CR)率為17%,認為新輔助化療可明顯降低分期(Downstaging),還有助于局部病灶的手術切除,同時還可能早期殺滅乳腺癌亞臨床播撒病灶,有助于了解腫瘤對新輔助化療方案的敏感性,因此新輔助化療目前在國際上已成為LABC標準的治療方案。Fisher等通過大量的動物模型研究發(fā)現(xiàn),腫瘤原發(fā)灶切除24h之后,遠處轉移灶的腫瘤細胞增殖指數和外周血循環(huán)中的生長因子濃度出現(xiàn)升高,并可持續(xù)7~10d,這種現(xiàn)象提示腫瘤原發(fā)病灶切除后,轉移病灶中大量周期外的G0期腫瘤細胞進入增殖期,轉移腫瘤可很快出現(xiàn)快速增長的現(xiàn)象。同時還發(fā)現(xiàn)術前給予CTX其抗癌活性更強,手術前的細胞毒性藥物的化療可以阻斷腫瘤中由于原發(fā)病灶切除后快速增長的趨勢,有效抑制殘存腫瘤細胞的生長。有證據表明,原發(fā)腫瘤可產生血管形成抑制物,在有效的化療前切除原發(fā)腫瘤,會促使腫瘤新血管形成,導致微小轉移灶的生長。Makris等研究表明,新輔助化療及內分泌治療可減少原發(fā)腫瘤的微小血管密度。通過對乳腺癌患者骨髓穿刺活檢及外周血腫瘤細胞的檢測的研究發(fā)現(xiàn),對于腫瘤原發(fā)灶直徑大于2~3cm,腫瘤分級數高的浸潤性乳腺癌來說,其腋窩淋巴結轉移和遠處微轉移的可能將達到50%以上。而乳腺癌的遠處微轉移與乳腺癌患者的生存率密切相關。因此,有效應用新輔助化療,及時殺滅外周腫瘤微轉移細胞,將有助于改善LABC患者的長期生存率。Maloisel等報道對臨床無遠處轉移的炎性乳腺癌采用三明治療法,使原不可手術變?yōu)榭墒中g,患者5年生存率由原低于10%(單以局部治療)而提高到40%。Kuerer等報道,化療后病理檢查淋巴結陰性者增加了37%,并觀察到在治療前腋淋巴結有轉移的,經新輔助化療后淋巴結陰性者的5年無病生存率為87%,明顯高于淋巴結仍陽性者(51%)。當前,比較一致的意見是,新輔助化療后原發(fā)腫瘤的反應和腋窩淋巴結變化情況是影響患者總生存率和無病生存率的主要預后因素。化療后,原發(fā)腫瘤消失(尤其病理學完全消失,即CR)或淋巴結轉陰者的生存率明顯提高。Hutcheon等對LABC或原發(fā)腫瘤>4cm的167例原發(fā)性乳腺癌進行隨機試驗研究,先給4周期CVAP方案聯(lián)合化療,達到CR或PR的再隨機進入:CVAP或多西他賽(多西紫杉醇,泰索蒂,docetaxel)組,各用4個周期。其他病例均給4個周期多西他賽。結果:多西他賽組的臨床有效率94%(對照組66%),病理CR達34%(對照組18%);3年生存率多西他賽組97%,對照組84%;3年無病生存率:多西他賽組90%,對照組77%。2.2新的支持化療和化療計劃2.2.1新輔助化療的應用情況在已經評價的許多化療方案中,從客觀反應標準來判斷、最有效的方案通常是在患者局部治療前給予3~4周期含多柔比星(阿霉素,ADM)的化療方案,多數臨床研究報道用此方案治療有效率為50%~90%,然而臨床CR率常低于20%,病理CR率更低。Michigan大學對81例Ⅲ期乳腺癌患者用9周期21d的CAMF/PT方案(第1天,CTX750mg/m2、第1天ADM30mg/m2、第8天MTX40mg/m2、第8天5-FU500mg/m2,雌激素和他莫昔芬(三苯氧胺)口服,新輔助化療臨床反應率為97%,其中28%的患者9周期化療后針吸活檢陰性。NSABPB-18試驗是迄今新輔助化療最大樣本的研究,其明確的療效奠定了新輔助化療的地位。該研究所有病例均經細針抽吸細胞學(FNA)或空心針活檢(CNB)證實為乳腺癌。1523例T1~3、N0~1、M0早期乳腺癌患者隨機分配至輔助化療組和新輔助化療組。輔助化療組術后用AC化療方案[ADM、環(huán)磷酰胺(CTX)]聯(lián)合化療4個周期,新輔助化療組術前用AC化療方案聯(lián)合化療4個周期。EORTC乳腺癌協(xié)作組的10902試驗設計同NSABPB-18,只是化療方案為CTX、表柔比星(表阿霉素,EPI)、氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合。結果證實術前化療與術后化療同樣有效。但考慮到新輔助化療并沒有帶來預期的生存改善,降低腫瘤分期后行保乳手術尚未明確改善患者預后,因此對早期乳腺癌新輔助化療持慎重態(tài)度,主張根據腫瘤的生物學特性,選擇個體化治療。據Erol等報道,應用CMF新輔助化療方案(CTX500mg/m2、米托蒽醌12mg/m2和5-FU500mg/m2,第1天用藥,3周重復),3個周期后手術。4.1%的患者行保乳術,95.9%的患者行改良根治性乳房切除術,術后所有患者接受放療和3周期CMF化療,結果ORR為88%,其中,CR為14.9%、PR為73%,2.8%疾病進展,18.9%達到pCR,中位隨訪時間為62個月,平均無病生存(DFS)時間為64.9個月,平均總體生存(OS)為97.5個月,5年DFS和OS分別為52%和79.9%。常見不良反應為惡心/嘔吐、粘膜炎、脫發(fā)和白細胞減少。證實在LABC治療中CMF方案有較高的總體緩解率,不良反應可耐受。2.2.2單藥及聯(lián)合用藥在新輔助化療中的應用近幾年,一些新藥如紫杉醇、多西他賽和長春瑞濱等也相繼作為聯(lián)合化療方案中的治療藥物進入乳腺癌新輔助化療的臨床試驗。其中有關多西他賽的研究認為,其對LABC新輔助化療的療效尤佳,甚至對于蒽環(huán)類無效的,仍有超過40%的有效率。在多西他賽和蒽環(huán)類的聯(lián)合新輔助化療的臨床研究報道中,腫瘤的總體緩解率可達40%~94%。Newman等在早期乳腺癌患者4周期紫杉醇化療后,再接受4周期CTX+ADM+5-FU(FAC)化療,觀察其對保乳治療的意義?？尚斜Ｈ槭中g的比例由39%提高至59%,其中90%的患者病理證實其適合保乳。化療前不適合保乳術的患者中34%轉為適合保乳治療,腋窩淋巴結轉陰率為33%,乳房病灶pCR達到28%。Ezzat等的研究中,術前紫杉醇135mg/m2聯(lián)合順鉑75mg/m2(TP),21d重復,共3~4周期。術后6周期FAC(劑量分別為5-FU500mg/m2、ADM50mg/m2、CTX500mg/m2)或4周期AC(ADM60mg/m2、CTX600mg/m2)化療。臨床CR和PR分別為18%及72%,pCR為22%。中位隨訪22個月,81%患者無復發(fā),12%患者帶瘤生存。多西他賽單藥及聯(lián)合用藥在新輔助化療中的應用結果也有報道,Gradishar等對43例Ⅲ期乳腺癌患者用多西他賽100mg/m2每3周1次×4周期新輔助化療,總有效率為78%(CR14%,PR64%),其中1例病理CR。M.D.Anderson研究中心也進行了紫杉醇是否減少疾病復發(fā)的研究。524例患者隨機分組至4周期FAC或紫杉醇化療組,術后均予4周期FAC,50歲以上雌激素受體(ER)陽性患者化療后服用5年他莫昔芬。中位隨訪60個月,兩組在48個月的DFS分別為83%和86%(P=0.09)。Aberdeen乳腺組(TAX301)試驗基于多西他賽在蒽環(huán)類耐藥患者中有效。入組患者為可手術的較大腫瘤(>3cm)或LABC(T3、T4、TxN2),第1階段予以4周期CVAP方案(CTX聯(lián)合ADM、長春新堿及潑尼松龍)化療,評價療效后進入第2階段。對CAVP無效(SD、PD)的改為多西他賽4周期;有效(CR、PR)患者隨機接受4周期多西他賽或CVAP。在第1階段接受CVAP化療的145例患者中,CR16%,PR51%。這些有效患者進入第2階段后,隨機接受多西他賽的患者CR達62%,而繼續(xù)接受CVAP者CR為34%。前者pCR為34%,是后者的2倍多。無進展生存曲線差異有顯著意義(P=0.02),提示在第2階段應用多西他賽有明顯的療效及生存優(yōu)勢。多西他賽-吉西他濱2周方案治療Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者,多西他賽65mg/m2、繼之吉西他濱2500mg/m2,2周1次,共進行6個周期;所有患者術后均常規(guī)接受4個周期標準的AC方案(多西他賽60mg/m2和環(huán)磷酰胺600mg/m2,3周方案)。結果顯示多烯紫杉醇和吉西他濱2周方案對Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌是一最佳的新輔助化療方案,ORR達79%、保乳率達到61%,毒性反應可耐受。另外,紫杉烷新型載體制劑研究也進行了部分臨床研究,紫杉醇和多西他賽特異的抗癌機制和確切療效使其成為迄今發(fā)現(xiàn)的最具有應用價值的抗癌藥物。由于口服不能吸收,現(xiàn)臨床應用的紫杉烷制劑主要是由乳浮EL/無水乙醇制成的溶液,雖然解決了其溶解問題,但由于其毒副作用大,患者難以耐受,故開發(fā)新的劑型,尤其是供注射用的長效或靶向膠體劑型是藥劑學研究的熱點。已報道的新劑型包括脂質體、前體藥物、乳劑、微囊和環(huán)糊精包含物等。同時,尋找替代乳EL低毒性的溶劑也是降低過敏反應發(fā)生率的有效途徑之一。2.2.3乳腺癌保乳手術治療目前,臨床也進行了許多將蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合在一起的臨床實驗。臨床試驗證實,在新輔助化療中,對LABC患者在蒽環(huán)類抗生素基礎方案后序貫加用多西他賽可產生更好的臨床療效,繼而可更好地保留乳房;更重要的是pCR率升高。Malhotra和Smith等報道多柔比星/多西他賽(AT方案,多柔比星50mg/m2、多西他賽75mg/m2,3周方案),4個周期后手術,術后AT方案4周期,再行放療和他莫昔芬治療是非常有效的新輔助化療方案,pCR率達15%、病理和鏡下緩解達39%、臨床總有效率達91%。化療中并發(fā)粒細胞減少和充血性心力衰竭,該方案應用時應嚴格檢測心功能。表柔比星和多西他賽是乳腺癌化療中的兩個最有效藥物。對LABC或炎癥性乳腺癌患者,表柔比星120mg/m2、繼之多西他賽75mg/m2,第1天給予,3周方案,4周期。CR為20%、PR為58%,而pCR達18%;隨訪22個月,中位無病生存期為33.7個月。不良反應有Ⅲ/Ⅳ級中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少癥、中性粒細胞減少性發(fā)熱等。證實多西他賽加大劑量表柔比星對LABC顯示良好的抗腫瘤活性、毒性中等。NSABPB-27試驗中411例可手術的乳腺癌患者隨機進入3組(AC化療后手術、AC序貫多西他賽化療后手術、AC化療后手術、再行多西他賽輔助化療),年齡大于50歲的患者同時服用他莫昔芬20mgqd,連續(xù)5年。初步結果顯示,與單純應用AC方案相比,術前予以AC序貫多西他賽組,客觀緩解率(ORR)從85%提高到91%,臨床CR從40%提高到65%;pCR從13.7%提高到25.6%;淋巴結陽性患者比例從48.5%降低到40.5%。Frassoldati等用多柔比星(60mg/m2)和紫杉醇(200mg/m2)21d×3~4周期新輔助化療治療乳腺癌,臨床有效率為50%,其中9%病理CR。長春瑞濱(去甲長春花堿,NVB)聯(lián)合用藥治療早期乳腺癌和LABC的結果也令人鼓舞,NVB+MTX+EPI聯(lián)合可獲得77%的有效率(21%病理CR),并使83%患者獲術后輔助化療。Ardavanis等用5-FU+EPI+NVB聯(lián)合新輔助化療治療LABC患者,總有效率為89%,其中60%CR。Costa等在1998年ASCO年會上報道了1組多中心研究結果、對可手術乳腺癌患者術前用多柔比星+多西他賽聯(lián)合化療,總反應率為82%,術后輔助化療率為60%,認為上述聯(lián)合PCT療效高,可作為可手術乳癌新輔助化療的1種可行化療方案。2.2.4腫瘤的完全緩解和化療最適宜的療程目前尚無定論,通常3~4個療程新輔助化療是比較適宜的。但從促使腫瘤達到完全緩解出發(fā),一些非隨機化的臨床試驗發(fā)現(xiàn),在不增加化療毒性的前提下,對于新輔助化療有效的患者延長至6~8個療程,可明顯提高腫瘤完全緩解率,從而更有助于提高其長期生存率。2.2.5聯(lián)合化療治療乳腺癌靶向性化療的臨床效果基礎治療腫瘤藥物研究的發(fā)展方向是尋找特異性更強、療效更好、毒性更低的藥物。赫賽汀(Herceptin,Trastuzumab)是乳腺癌治療領域的第1個分子靶向性藥物,是以Her-2為靶點的。Her-2高表達常預示乳腺癌的預后不良,且Her-1過度表達的乳腺癌患者對標準化療和內分泌治療效果差。已有Ⅲ期臨床研究顯示,赫賽汀聯(lián)合化療較其單藥治療在有效率、TTP及中位生存期方面均有明顯優(yōu)勢赫賽汀開創(chuàng)了腫瘤靶向性治療的新時代,下一步的發(fā)展將是將最有效的化療方案與根據腫瘤分子特征確定的靶向治療結合起來。C-erbB-2是目前研究最多的癌基因之一,其重要性接近ER。C-erbB-2高表達者對內分泌治療、CMF化療不敏感;而對含蒽環(huán)類藥物方案敏感。C-erbB-2是目前第一個有針對性治療的靶基因。近年臨床上已漸推廣使用的曲妥珠單抗注射液,系通過轉基因技術制備,對C-erbB-2過度表達的乳腺癌患者有一定效果,特別是對其他化療藥無效的乳腺癌患者也有部分的療效。與蒽環(huán)類或紫杉烷類藥物聯(lián)合應用,將提高療效。2.3pf和vegf間的相關性主要來源于腫瘤本身和新輔助化療兩個方面。乳腺癌腫瘤本身的特性是最重要的影響因素,其本身的分子生物學特性是新輔助化療療效的決定性因素。新輔助化療方案和療程對新輔助化療的客觀有效亦有巨大的影響。腫瘤重要的影響特性有下面幾種。2.3.1生物學預后指標Her-2既是化療耐藥的預測指標,又是預后不良的指標。Gregory等在283例新輔助化療與輔助化療的對比試驗中,證實Her-2與化療緩解顯著相關。Her-2過表達的患者緩解率低。在Her-2過表達的輔助化療組DFS最差(P<0.05),Her-2陰性新輔助化療組DFS顯著優(yōu)于其他組(P<0.05)。Estevez等在單藥多西他賽行新輔助化療中也觀察到,實現(xiàn)pCR的患者中大多為Her-2陰性腫瘤。瑞典學者通過Ki267來評價腫瘤細胞增殖分數(PF),從而判斷細胞增殖在新輔助化療緩解及生存上的影響。療前及第2周期化療前行FNA檢查。中位隨訪39個月,PF在第1個化療周期內下降超過25%的患者,疾病復發(fā)危險顯著降低(P=0.033),提高了DFS和OS,但與腫瘤緩解無關。多因素分析顯示,PF下降超過25%及淋巴結轉移對于無病生存是截然相反的兩個獨立預后指標。診斷時的腫瘤細胞增殖活性與預后無關。而Makris等研究結果顯示,Ki67表達下降與腫瘤緩解也有相關。邵志敏等研究顯示,新輔助化療后凋亡指數(AI)升高與腫瘤臨床緩解及生存相關。經多因素分析模型顯示,AI是DFS預測指標,但不能預測OS。倫敦皇家Marsden醫(yī)院也觀察了新輔助化療前及化療后24hAI的變化,在獲得臨床緩解及未緩解的病例中,AI增加超過50%的比例分別為69%及25%。Burcombe等報道了最新的研究結果,血管內皮生長因子(VEGF)同樣不能預測新輔助化療的緩解。而在病理緩解患者中可觀察到VEGF在第1個化療周期后的早期升高現(xiàn)象。在NSABPB27試驗的研究中,也設計了血清與腫瘤組織的生物學指標在預測化療緩解等方面的影響,包括Her-2的ECD和抗體檢測,以及ER、PR、p53、bcl-2、P2糖蛋白等指標。在已完成的多項試驗中,上述指標的預測作用尚有爭議。2.3.2腫瘤緩解的程度M.D.Anderson研究中心結果顯示,新輔助化療后的臨床緩解和病理緩解均與DFS顯著相關(P=0.005),CR患者3年DFS為95%,PR+MR患者為66%,SD+PD患者為36%,獲得pCR者3年DFS達97%。多變量分析顯示,病理緩解與DFS無獨立相關性。臨床CR與PR相比較,多家試驗結果尚不一致。對于pCR,最大組的資料仍來自NSABPB-18試驗,比較5年DFS,pCR患者達到85%,臨床緩解但未達pCR患者為70%,臨床無緩解患者只有58%。隨訪9年后的DFS比較,pCR患者仍優(yōu)于病理部分緩解及無緩解的患者。而Marsden醫(yī)院資料顯示,在整組患者中,前兩者并無顯著差異。而pCR通常在術后獲得,無法早期調整治療,仍需要進一步觀察其預測價值及應用。2.3.3病理淋巴結狀態(tài)M.D.Anderson研究中心對165例新輔助化療(CAF)患者隨訪3年,OS為76%,DFS為67%。單變量分析顯示,年齡、種族、ER、PR、初始腫瘤細胞核分級,新輔助化療前后的淋巴結狀況與DFS無顯著相關性。腋窩清掃時的殘留轉移淋巴結數目是DFS高度預后指標(P=0.003)。病理檢查陰性者3年DFS78%,1~3個者為80%,4~10個者為50%,大于10者只有44%。隨訪3年,前兩者間無顯著差異(P=0.985),后兩者之間也無差異(P=0.318)。經Cox模型多變量分析,只有新輔助化療后達臨床緩解,與腋窩清掃中絕對淋巴結轉移數目是獨立的預后因子。本研究中,療效PR及MR患者腋窩淋巴結轉移為0~3,3年DFS為78%,淋巴結轉移數目>4個者為45%。2.4新輔助化療的局限性在乳腺癌新輔助化療的研究和應用過程中發(fā)現(xiàn),新輔助化療相對于輔助化療來說具有很大的優(yōu)勢,尤其在局部晚乳腺癌的治療中,能夠取得十分良好的治療效果,但新輔助化療同時也存在一定的局限性。2.4.1乳房的根治性手術新輔助化療提供了僅可能早的系統(tǒng)性治療,從而使腫瘤的遠處轉移灶得到更早也更有效的治療。新輔助化療能使乳腺癌的原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結降期,使原先不能手術的腫瘤通過降期后可以進行根治性手術。新輔助化療的降期作用,使更多的乳腺癌患者可以接受保留乳房的乳腺癌根治性手術。腫瘤對新輔助化療的反應情況是乳腺癌新的有效的預后指標之一,可以通過觀察乳腺癌對新輔助化療的反應性來預測乳腺癌的長期生存率。新輔助化療有可能提高乳腺癌患者的長期生存率,尤其是化療后達到完全緩解的患者的生存率能得到明顯改善。新輔助化療能提供寶貴的體內腫瘤化療敏感性的信息,從而為術后輔助化療方案的選擇提供依據。新輔助化療可使細胞毒性藥物通過完整的腫瘤血管到達腫瘤的內部,避免由于手術后腫瘤血管床的改變而降低腫瘤組織中的化療藥物濃度,從而提高化療的效果。抑制手術后微轉移腫瘤細胞的快速生長。抑制手術中腫瘤細胞的轉移活性。乳腺癌新輔助化療還提供了一個極佳的化療藥物療效評估的生物學模型,通過以腫瘤病灶的緩解程度作為評估指標,可以快速的評估乳腺癌化療新藥的療效,從而加快抗腫瘤新藥的發(fā)展。2.4.2局部治療的時機約20%的乳腺癌患者對新輔助化療不敏感,對于這部分患者來說,新輔助化療將延誤局部治療的時機。由于新輔助化療可使區(qū)域淋巴結降期,從而可能使乳腺癌患者失去區(qū)域淋巴結轉移情況這一乳腺癌最重要的預后信息。由于新輔助化療使腫瘤原發(fā)病灶縮小,甚至完全消失,從而使對乳腺癌手術標本進行腫瘤生物學預后因素的分析造成困難。3新輔助化療后的局部治療由于新輔助化療的廣泛應用和深入研究,LABC的治療模式逐步從單純手術轉變?yōu)椤毙螺o助化療-局部治療”的模式。新輔助化療后,單純手術、單純放射治療或手術與放療相結合的治療都曾被應用于LABC的局部治療中。Perloff等對LABC新輔助化療后的上述3種治療的療效進行了比較,結果顯示單純手術和單純放療在局部控制率方面無明顯差別。長期隨訪資料顯示,隨機接受手術和放療這兩種局部治療在長期生存率上并無明顯區(qū)別。3.1新輔助化療后保乳手術的臨床應用手術治療目前是LABC綜合治療的最重要的組成部分,近年來保留乳房的手術在LABC中的應用受到了廣泛的關注。Bonadonna等研究發(fā)現(xiàn),Ⅲ期以上的LABC新輔助化療后,有相當部分患者可以接受保留乳房的手術。Peoples等認為,LABC新輔助化療后進行保乳手術的指征是:皮膚無水腫、殘留腫瘤直徑小于5cm、無腫瘤多中心的病灶的證據、內乳淋巴結無腫瘤轉移或乳房內無明顯彌散性鈣化灶。目前,西方國家LABC治療中保乳手術的應用已成為評價新輔助化療療效的標準之一。但是,LABC新輔助化療后達到臨床完全緩解的乳腺癌患者其病灶的定位是一個值得重視的問題?，F(xiàn)可采用X線鉬靶立體定位并放置引導鋼絲來病灶定位,也可采用在新輔助化療前原發(fā)灶進行標記的辦法。目前,LABC新輔助化療后局部復發(fā)率為1%~28%。Kuerer等報道,LABC新輔助化療后5年局部復發(fā)率為6%。與早期乳腺癌常規(guī)保留乳房手術后的局部復發(fā)率無明顯差別。3.2乳腺癌保乳手術后放療的作用目前新輔助化療后保留乳房的治療主要還是乳房病灶的廣泛切除和區(qū)域淋巴結清掃再加上術后的外放射治療。由于