淺析膠囊用明膠持續(xù)性工藝確認

《中華人民共和國藥典（2020年版四部）》中膠囊用明膠一節(jié)對膠囊用明膠的定義為：以動物的皮、骨、腱與韌帶中膠原蛋白不完全酸水解、堿水解或酶降解后純化得到的制品，或為上述三種不同明膠制品的混合物。牛骨膠囊用明膠即原料為牛骨的膠囊用明膠——牛骨中膠原蛋白不完全酸水解、堿水解或酶降解后純化得到的制品，或為上述3種不同明膠制品的混合物?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對工藝驗證的要求為：應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》確認與驗證附錄的要求：在產(chǎn)品生命周期中，應當進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。在產(chǎn)品的生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整。持續(xù)工藝確認應當按照批準的文件進行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應的報告。必要時，應當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。持續(xù)工藝確認的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認工藝驗證處于受控狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。為此，我們特做以下實驗，對公司膠囊用明膠進行了持續(xù)工藝確認。01實驗材料設施與設備本次實驗所使用到的設施與設備包括：浸酸桶、浸灰池、離子交換樹脂柱；UHT自動控制系統(tǒng)、自動混合控制系統(tǒng)。物料本次實驗所使用到的物料為膠囊用明膠（堿法牛骨明膠）。02實驗方法

選擇連續(xù)生產(chǎn)的9批膠囊用明膠（以下簡稱實驗品）進行實驗。每批物料生產(chǎn)結(jié)束后，對當批物料的工藝過程與參數(shù)、質(zhì)量控制項目及生產(chǎn)保障條件等與經(jīng)過驗證的工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程及質(zhì)量控制標準進行對比評價。實驗步驟

實驗過程共分為4個步驟。第一步，首先對實驗品用明膠的生產(chǎn)工藝過程與參數(shù)、質(zhì)量控制項目進行對比評價。第二步，對實驗品（中間產(chǎn)品）進行鑒定、性狀、理化檢查和微生物檢查等關(guān)鍵質(zhì)量屬性進行檢驗，并與質(zhì)量控制標準進行對比評價。第三步，對實驗品用明膠混配過程，生產(chǎn)工藝過程與參數(shù)、質(zhì)量控制項目進行對比評價。第四步，對實驗品（成品）進行鑒定、性狀、理化檢查和微生物檢查等關(guān)鍵質(zhì)量屬性進行檢驗，并與質(zhì)量控制標準進行對比評價。關(guān)鍵工藝參數(shù)確認1、關(guān)鍵工藝參數(shù)設定按照浸酸工序SOP要求：鹽酸濃度不低于4.5%（pH＜1.5），浸酸時間為124～144?h，浸酸溫度為15～18?℃。按照浸灰工序SOP要求：氫氧化鈣濃度為1～3?Be°，浸灰溫度為18～20?℃，浸灰時間不少于45天。按照離子交換工序SOP要求：電導率≤200?μs/cm。按照滅菌工序SOP要求：滅菌溫度≥141.0?℃，滅菌流量≤1.05??m3/h。按照混配工序SOP要求：混配時間為40??min。2、工藝參數(shù)確認結(jié)果

浸酸工序參數(shù)確認結(jié)果、浸灰工序參數(shù)確認結(jié)果、離子交換工序參數(shù)確認結(jié)果、滅菌工序參數(shù)確認結(jié)果、混配工序參數(shù)確認結(jié)果見表1。

3、工藝參數(shù)趨勢分析（1）鹽酸濃度趨勢分析鹽酸濃度趨勢，如圖1所示。從圖1可知：通過對實驗品生產(chǎn)過程中鹽酸濃度這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進行確認，其結(jié)果均符合標準要求，且鹽酸濃度呈隨機分布。（2）浸酸時間趨勢分析浸酸時間趨勢，如圖2所示。從圖2可知：通過對實驗品生產(chǎn)過程中浸酸時間這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進行確認，其結(jié)果均符合標準要求，且浸酸時間呈隨機分布。（3）浸酸溫度趨勢從圖3可知：通過對實驗品生產(chǎn)過程中浸酸溫度這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進行確認，其結(jié)果均符合標準要求，且浸酸溫度呈隨機分布。（4）氫氧化鈣濃度趨勢實驗中氫氧化鈣濃度均為2?Be°，符合1～3?Be°的標準要求。（5）浸灰時間趨勢浸灰時間趨勢，如圖4所示。從圖4可知：通過對實驗品生產(chǎn)過程中浸灰時間這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進行確認，其結(jié)果均符合標準要求，且浸灰時間呈隨機分布。（6）浸灰溫度趨勢實驗中浸灰溫度均為19?℃，符合18～20?℃的標準要求。（7）電導率趨勢分析電導率趨勢，如圖5所示。從圖5可知：通過對實驗品生產(chǎn)過程中電導率這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進行確認，其結(jié)果均符合標準要求，且電導率呈隨機分布。

（8）滅菌流量趨勢分析滅菌流量趨勢，如圖6所示。從圖6可知：通過對實驗品生產(chǎn)過程中滅菌流量這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進行確認，其結(jié)果均符合標準要求，且滅菌流量呈隨機分布。（9）滅菌溫度趨勢分析滅菌溫度趨勢，如圖7所示。從圖7可知：通過對實驗品生產(chǎn)過程中滅菌溫度這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進行確認，其結(jié)果均符合標準要求，且滅菌溫度呈隨機分布。（10）混配時間趨勢分析混配時間趨勢均為40??min，符合標準要求。關(guān)鍵質(zhì)量屬性確認1、取樣取樣點：按照中間產(chǎn)品取樣SOP和成品取樣SOP規(guī)定進行取樣。取樣量：每個樣品取樣3.0??kg。取樣人：化驗室微生物檢驗員。取樣工具：無菌取樣勺和無菌取樣袋。2、合格標準中間產(chǎn)品合格標準可見表2中的標準要求一欄，成品合格標準可見表3中的標準要求一欄。3、產(chǎn)品檢驗中間產(chǎn)品和成品由化驗室檢驗員，分別按照《中間產(chǎn)品檢驗》和《成品檢驗方法》進行檢驗。4、確認結(jié)果

中間產(chǎn)品確認結(jié)果可見表2。成品確認結(jié)果可見表3。實驗結(jié)果關(guān)鍵工藝參數(shù)確認結(jié)果分析：均符合標準要求，詳見表1。1、中間產(chǎn)品結(jié)果分析中間產(chǎn)品性狀、理化指標和微生物指標均符合標準要求。詳見表2。2、成品結(jié)果分析

成品性狀、理化指標和微生物指標均符合標準要求。詳見表3。

3、結(jié)果生產(chǎn)過程中浸酸工序的鹽酸濃度、浸酸時間、浸酸溫度；浸灰工序的氫氧化鈣濃度、浸灰溫度、浸灰時間；離子交換工序的電導率；滅菌工序的滅菌溫度、滅菌流量；混配工序的混配時間設定參數(shù)與運行參數(shù)一致，各步驟實際參數(shù)等符合工藝要求。中間產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性和成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性等各項考察指標均符合標準要求。03結(jié)論與探討

本次持續(xù)性工藝確認在膠囊用明膠工藝驗證中的應用研究，驗證了浸酸工序SOP、浸灰工序SOP、離子交換工序SOP、高溫滅菌工序SOP和混配工序SOP的適用性。驗證了浸酸工序的鹽酸濃度、浸酸時間、浸酸溫度；浸灰工序的氫氧化鈣濃度、浸灰溫度、浸灰時間；離子交換