我國(guó)血友病防治現(xiàn)狀與發(fā)展方向

我國(guó)血友病防治現(xiàn)狀與發(fā)展方向

血液友誼病是一種遺傳出血疾病。由于凝血因子（f）或（f）的突變，人體凝血因子或的水平降低或不足引起的出血。本病分為血友病A(凝血因子Ⅷ減少或缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ減少或缺乏)兩種。本文擬對(duì)我國(guó)血友病防治現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié),并對(duì)未來的發(fā)展方向進(jìn)行探討,希望能夠?yàn)閲?guó)內(nèi)同道提供一些可資借鑒的經(jīng)驗(yàn)。1血友病發(fā)病率1986—1988年由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院負(fù)責(zé),在全國(guó)24個(gè)省市37個(gè)地區(qū)進(jìn)行調(diào)查,初步查明我國(guó)血友病患病率為2.73/10萬(wàn)?，F(xiàn)有資料表明血友病患病率沒有地區(qū)或種族差異,目前公認(rèn)的血友病患病率在10/10萬(wàn)～15/10萬(wàn),上述數(shù)據(jù)說明我國(guó)大多數(shù)血友病患者沒有得到診斷或誤診。迄今為止,我國(guó)尚未建立全國(guó)性血友病數(shù)據(jù)庫(kù)。近年來,筆者在世界血友病聯(lián)盟和諾和諾德血友病基金會(huì)資助下,正在與國(guó)內(nèi)兄弟單位合作,推動(dòng)血友病的登記注冊(cè)工作。2血友病患者年齡分布情況與發(fā)達(dá)國(guó)家相比,關(guān)節(jié)和(或)肌肉出血仍然是目前困擾我國(guó)血友病患者的主要問題。我們的資料分析表明,在我院就診患者中,隨著年齡增大關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生率逐漸增高,在年齡大于30歲的患者中,70%以上患者發(fā)生關(guān)節(jié)畸形。在年齡小于12歲的兒童血友病患者中,12.8%的患者發(fā)生關(guān)節(jié)畸形。我國(guó)由于凝血因子濃縮制劑供應(yīng)不足、多數(shù)血友病患者無力支付昂貴的醫(yī)療費(fèi)用,出血后常常得不到及時(shí)有效治療,骨關(guān)節(jié)病等并發(fā)癥發(fā)生率較國(guó)外明顯高。作為一個(gè)群體,我國(guó)血友病患者的生活質(zhì)量明顯低于正常人群。此外,由于患者經(jīng)常需要接受血液制品治療,許多患者感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),我國(guó)血友病患者感染人類免疫缺陷病毒者已經(jīng)超過190例。3我國(guó)血友病b基因診斷隨著全自動(dòng)血凝儀的普及,理論上說,凝血因子定量試驗(yàn)已經(jīng)可以在各地開展。但由于種種原因,迄今,許多省級(jí)三級(jí)甲等醫(yī)院也沒有開展此類試驗(yàn)。因此,血友病診斷目前仍然只能局限在某些大醫(yī)院進(jìn)行,至于能夠判斷血友病患者有無抗體產(chǎn)生的醫(yī)院則更少。這也是我國(guó)血友病患病率偏低的重要原因。血友病攜帶者檢測(cè)和產(chǎn)前診斷的嘗試于上世紀(jì)80年代就已經(jīng)在天津、北京和上海等地開展。由于中國(guó)人群中FⅨ基因多態(tài)性位點(diǎn)雜合率很低,且FⅨ基因相對(duì)較小,基因長(zhǎng)度僅34kb,由8個(gè)外顯子組成。因此,目前國(guó)內(nèi)血友病B基因診斷多采用直接測(cè)序法。FⅧ基因長(zhǎng)度為186kb,由26個(gè)外顯子組成,直接測(cè)序進(jìn)行基因診斷比較困難,因此與國(guó)外一樣,國(guó)內(nèi)目前多采用基因連鎖分析進(jìn)行間接基因診斷。所幸有兩個(gè)基因突變位點(diǎn)可以用于血友病A直接基因診斷。與西方國(guó)家一樣,我國(guó)約半數(shù)重型血友病A患者都有FⅧ內(nèi)含子22倒位;最近北京朝陽(yáng)醫(yī)院的研究表明,135例不相關(guān)的重型血友病A患者中,FⅧ內(nèi)含子1倒位的發(fā)生率為3%(4/135)。由于種種原因,目前僅有北京朝陽(yáng)醫(yī)院和上海瑞金醫(yī)院開展血友病攜帶者檢測(cè)和產(chǎn)前診斷。4是否將血友病納入門診特殊病范圍?迄今為止,凝血因子替代治療仍然是血友病惟一有效的治療措施。由于條件所限,我國(guó)大多數(shù)地區(qū)血友病患者目前仍然采用新鮮冷凍血漿、冷沉淀等進(jìn)行治療,經(jīng)過病毒滅活的濃縮凝血因子制劑供應(yīng)明顯不足。最近,基因重組凝血因子產(chǎn)品進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng),但由于價(jià)格相對(duì)昂貴,多數(shù)血友病患者無力支付。近年來,部分省市已經(jīng)將血友病納入門診特殊病范圍,部分省市兒童患者也實(shí)行醫(yī)療保險(xiǎn),經(jīng)過病毒滅活的FⅧ制劑在全國(guó)范圍內(nèi)被醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋。最近,個(gè)別省市將基因重組凝血因子產(chǎn)品也納入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范圍,這些無疑有利于我國(guó)血友病患者的治療。表1列舉了我們?cè)谂R床實(shí)踐中遵循的血友病A替代治療原則。血友病B治療與此不同之處在于FⅨ的半衰期為24h,每輸入1U/kgFⅧ制劑可以使體內(nèi)FⅧ水平升高2%,而輸入1U/kgFⅨ制劑可以使體內(nèi)FⅨ水平升高1%。因此,每天用藥總量與血友病A患者一樣,只是用藥間隔為每24h1次。必須指出,在實(shí)際工作中,必須根據(jù)患者具體出血情況靈活掌握用藥劑量和替代治療需持續(xù)時(shí)間。比如,在出血后2h以內(nèi)即開始替代治療,可能只需輸注1～2次;如果出血3～4h后才開始替代治療,則可能需要治療1周甚至更久才可能使出血完全吸收。4.1血友病患兒治療家庭治療在血友病治療史中具有劃時(shí)代的意義,目前在國(guó)外已廣泛開展。除了有凝血因子抑制性抗體、病情不穩(wěn)定或年齡小于3歲的患兒,均可采用家庭治療。血友病患者及其家屬接受有關(guān)疾病病理、生理、診斷以及治療知識(shí)的教育,并在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行注射技術(shù)培訓(xùn),熟練掌握操作技術(shù)后,即可在家中進(jìn)行自我注射或者給其他患者注射,以便在患者出血時(shí)能夠盡早輸注凝血因子,防止大血腫形成、畸形或殘疾的發(fā)生。目前我國(guó)已經(jīng)有部分血友病患者開展家庭治療,其中少數(shù)患者已開始預(yù)防治療的嘗試,并取得較理想效果。4.2凝血因子的治療目前,血友病患者手術(shù)在我國(guó)大型醫(yī)院開展并無技術(shù)障礙,許多醫(yī)院也相繼開展了關(guān)節(jié)置換等手術(shù)。必須強(qiáng)調(diào),對(duì)于血友病患者而言,不論是擇期手術(shù)還是急診手術(shù),都應(yīng)充分做好術(shù)前準(zhǔn)備。術(shù)前必須明確診斷,檢測(cè)是否存在凝血因子抑制物,并準(zhǔn)備充足的凝血因子制劑。如果有凝血因子抑制物,原則上不宜手術(shù)。在術(shù)中和術(shù)后要有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)和康復(fù)措施,以確?；颊唔樌祻?fù)。在臨床工作中,我們堅(jiān)持以下原則:血友病患者手術(shù)前給予足量替代因子(FⅧ或FⅨ)。對(duì)于大手術(shù),術(shù)前1h應(yīng)確保凝血因子水平在60%以上,術(shù)后1～3d凝血因子水平維持在50%以上,術(shù)后4～6d凝血因子水平維持在30%～50%,術(shù)后7～14d凝血因子水平維持在30%左右。對(duì)于拔牙患者,我們采取拔牙前輸注1次凝血因子(使體內(nèi)因子水平在50%以上),拔牙第3天再輸注1次凝血因子,若創(chuàng)面較大者可以在拔牙后8～12h追加1次凝血因子,術(shù)后聯(lián)合抗纖溶藥物治療7～10d。這樣既可以節(jié)約凝血因子用量,又不影響患者傷口愈合。若術(shù)后傷口發(fā)生感染或手術(shù)范圍廣泛,損傷較大,則延長(zhǎng)替代治療時(shí)間。5臨床治療試驗(yàn)作為一種單基因病,血友病本身特點(diǎn)為轉(zhuǎn)基因治療提供了非常有利的條件:其臨床表現(xiàn)完全因單一特異基因產(chǎn)物(FⅧ或FⅨ)缺乏引起,FⅧ或FⅨ以微小劑量在血漿中循環(huán),而且血漿FⅧ或FⅨ水平不需要嚴(yán)格調(diào)控,其血漿水平輕度升高即可顯著改善重型血友病患者出血癥狀。早在20世紀(jì)90年代,我國(guó)就在國(guó)際上率先開展了血友病B基因治療臨床試驗(yàn)。目前血友病基因治療在病毒載體、動(dòng)物模型、靶細(xì)胞選擇和臨床治療試驗(yàn)方面取得一定進(jìn)展。病毒載體系統(tǒng)主要包括逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒(AAV)和慢病毒等;其中逆轉(zhuǎn)錄病毒和腺病毒是基因治療血友病A選用的主要載體系統(tǒng),而AAV由于其包裝能力有限,只能容納小于4kb的插入片段,所以一般作為血友病B基因治療的載體系統(tǒng)。靶器官選擇,在臨床試驗(yàn)中多選擇肌肉和肝臟,肌肉作為靶器官優(yōu)點(diǎn)是注射方便,易重復(fù)注射,但是與肝臟作為靶器官相比較,所需注射量較大。兩者哪一種是最佳靶器官尚無明確定論。目前國(guó)際上已有6個(gè)研究小組報(bào)道血友病基因治療臨床試驗(yàn),并取得一定療效。用基因重組AAV作為載體,采取肌肉注射途徑,2004年我們?cè)趪?guó)內(nèi)率先完成2例血友病B患者Ⅰ期臨床試驗(yàn),證明該方法無明顯副反應(yīng),但由于注射劑量受限制,療效并不令人滿意。為改善血友病基因治療療效,國(guó)內(nèi)兄弟單位嘗試開展用慢病毒攜帶FⅨ感染造血干細(xì)胞進(jìn)行基因治療,也有報(bào)道用基因重組AAV作載體經(jīng)結(jié)腸灌注途徑治療血友病B的實(shí)驗(yàn),但都有待于進(jìn)一步研究。6血友病防治的干預(yù)血友病綜合防治模式是目前在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家開展的先進(jìn)防治模式,為提高我國(guó)血友病防治水平,在世界血友病聯(lián)盟(WFH)支持下,于2005年成立了中國(guó)血友病治療中心協(xié)作網(wǎng),創(chuàng)始單位有中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院、廣州南方醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院和山東省血液中心。目前,在WFH和國(guó)內(nèi)外有關(guān)基金資助下,我們正在國(guó)內(nèi)推廣血友病防治的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。在今后工作中應(yīng)該重視以下幾點(diǎn),以利于改善我國(guó)血友病患者生存狀況,提高我國(guó)血友病防治水平:(1)利用各種途徑,爭(zhēng)取各級(jí)政府提高對(duì)