多發(fā)性骨髓課件

多發(fā)性骨髓瘤

（multiplemyeloma，MM）

檢測手段：MICM+生化學(xué)+影像學(xué)生化學(xué)檢測+影像學(xué)淋巴細(xì)胞性MGUS(IgM)MGUS華氏巨球蛋白血癥惡性淋巴瘤其他惡性淋巴細(xì)胞疾病漿細(xì)胞性MGUS(非IgM)(IgG>IgA>輕鏈型>IgD>IgE)MM其他漿細(xì)胞疾病MM的疾病衍變2016年NCCN重新修訂MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)PatientCriteriaMGUSSmolderingMyeloma[1]SymptomaticMyeloma[1]PCLM-protein<3g/dLspike≥3g/dLspikeand/orInserumand/orurineMonoclonalplasmacellsinbonemarrow,%<10≥10≥10Plasmacell≥2×109/LEnd-organdamageNoneNone≥1CRAB*

featureorOtherexamples**OtherexamplesofactivediseaseNoneNoneAnyoneormore****

C:Calciumelevation(>11.5mg/LorULN)

R:Renaldysfunction(serumcreatinine>2mg/dLorcreatinineclearance<40ml/min)

A:Anemia(Hb<10g/dLor2g<normal)

B:Bonedisease(lyticlesionsorosteoporosis)**RepeatedinfectionsAmyloidosisHyperviscosity***Anyoneormoreofthefollowing:-Bonemarrowclonalplaasmacells≥60%-AbnormalSerumFreeLightChainratio≥100or<0.01(involvedlambda)->1focallesionsdetectedbyfunctionalimagineCTand/orwholebodyMRIMM的分期系統(tǒng)分期DS系統(tǒng)ISS系統(tǒng)Ⅰ符合下列各項(xiàng)：

1.血紅蛋白＞100g/L2.血鈣<12mg/dL

3.X線正?；蛑挥泄铝⒌娜芄遣∽?/p>

4.M成分合成率低（IgG＜50g/L,IgA＜30g/L本周氏蛋白<4g/24h）符合下列2個(gè)條件：ALB≥35g/L

β2-MG<3.5mg/LⅡ介于Ⅰ期和Ⅲ期兩者之間介于Ⅰ期和Ⅲ期兩者之間Ⅲ符合下列至少任何一項(xiàng)：

1.血紅蛋白＜85g/L2.血鈣＞12mg/dL3.X線多處進(jìn)行性溶骨性損害

4.M成分合成率高（IgG＞70g/L,IgA＞50g/L尿本周氏蛋白>12g/24h）符合下列條件：

β2-MG≥5.5mg/L亞型：A：腎功能正常，血肌酐＜2mg/L；B：腎功能不正常，血肌酐≥2mg/LMM分型類型發(fā)病率IgG52%IgA21%IgD少見IgM罕見輕鏈型15%非分泌型1%雙克隆多克隆免疫球蛋白罕見

高危組

中危組

基于ISS分期：漿細(xì)胞惡性克隆增殖；細(xì)胞遺傳學(xué)缺陷

OS<24個(gè)月

ISS分期Ⅲ期

del(17p)基因?qū)W：GEP或SNP分析

骨髓瘤危險(xiǎn)度分層

標(biāo)危組

超高危組FISHDel17pt(14;16)t(14;20)

GEF定義的高危FISHt(4;14)Del13或低二倍體

1q21+，1p-所有其他超二倍體t(11;14)t(6;14)同時(shí)存在超二倍體和高危染色體異常的患者正常漿細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞的區(qū)別細(xì)胞免疫表型正常漿細(xì)胞CD38+++CD56-CD45+CD19+骨髓瘤細(xì)胞CD38+CD56+CD45-CD19-

血清免疫球蛋白升高的診斷思路

單克隆Ig升高意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）SMM多發(fā)性骨髓瘤(MM)PCLPOMES綜合征Castlman病B細(xì)胞淋巴瘤自身免疫性溶血性貧血結(jié)締組織病細(xì)菌、病毒、原蟲感染

血清免疫球蛋白升高的診斷思路

多克隆Ig升高急性肝炎傳染性單核細(xì)胞增多癥支原體肺炎寄生蟲感染結(jié)締組織病一些急性感染IgG4相關(guān)疾病免疫球蛋白及輕鏈血清游離輕鏈的臨床應(yīng)用單克隆免疫球蛋白相關(guān)疾病的診斷MM的療效判斷檢測MM的復(fù)發(fā)準(zhǔn)確反映MM的腫瘤負(fù)荷MGUS疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)評估免疫球蛋白和FLC檢測的半衰期類型半衰期lgG20-25dayslgA6-7dayslgM6-8daysFreeKappa2-4hFreeLambda3-6h血清蛋白電泳和免疫固定電泳MM的骨質(zhì)破壞骨髓穿刺（My3744)骨髓瘤細(xì)胞91.2%MM的骨質(zhì)破壞MM的骨質(zhì)破壞MM的骨質(zhì)破壞MM的骨質(zhì)破壞MM的骨質(zhì)破壞出現(xiàn)SLiMCRAB時(shí)開始治療MMSsixty漿細(xì)胞增多>60%Lilight輕鏈

κ/λ>=100或<=0.01MMRIMRI>1處局灶性損害C血鈣升高A貧血R腎功能不全B骨病骨髓瘤治療模式（整體治療策略是提高長生存的關(guān)鍵）不適合移植(基于年齡>65歲、體能狀態(tài)和合并癥等)適合移植誘導(dǎo)治療(3-4cycles)干細(xì)胞采集干細(xì)胞移植維持治療鞏固治療誘導(dǎo)治療支持治療支持治療MM患者一線誘導(dǎo)治療目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案是基于以下新藥物的聯(lián)合治療：基于沙利度胺的方案（MPT、CTD、TD）基于硼替佐米的方案（VMP、BD、CyBorD、PAD）基于來那度胺的方案（RD、MPR）MPT：馬法蘭、潑尼松、沙利度胺；CTD：環(huán)磷酰胺、沙利度胺、地塞米松；TD:沙利度胺、地塞米松VMP：硼替佐米、馬法蘭、潑尼松；BD：硼替佐米、地塞米松；CyBorD:環(huán)磷酰胺、硼替佐米、地塞米松；RD:來那度胺、地塞米松；MPR：馬法蘭、潑尼松、來那度胺:馬法蘭聯(lián)合強(qiáng)的松的治療方案（MP）是40多年來非移植患者

標(biāo)準(zhǔn)治療方案VAD方案是多年來的移植患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案HSCT治療流程維持治療誘導(dǎo)治療（2個(gè)周期無效更換方案3-4周期達(dá)到VGPR）沙利度胺硼替佐米來那度胺新藥3藥方案優(yōu)于2藥方案MPT：馬法蘭、潑尼松、沙利度胺；CTD：環(huán)磷酰胺、沙利度胺、地米；TD：沙利度胺、地米；VMP：硼替佐米、馬法蘭、潑尼松；BD：硼替佐米、地米BCD：硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地米Rd：來那度胺、地米MPR：馬法蘭、潑尼松、來那度胺鞏固治療誘導(dǎo)治療/鞏固治療（9個(gè)周期—一年）維持治療新藥時(shí)代前ASCT65歲以下適合移植的患者，疾病早期移植是適宜的ASCT與化療相比，能提高CR/VGPR，PFS新藥時(shí)代ASCT65歲以下適合移植的患者,ASCT依然是最佳治療方案單次移植與雙次移植的選擇雙次ASCT主要適用于第一次移植后不能獲得CR/VGPR的患者第一次移植后已獲得CR/VGPR的患者不必選擇二次移植自體干細(xì)胞移植治療MMASCT的時(shí)機(jī)（兩種觀點(diǎn)）新藥聯(lián)合誘導(dǎo)治療后達(dá)到VGPR早期行ASCT新藥聯(lián)合誘導(dǎo)治療后達(dá)到CR/VGPR采集自身干細(xì)胞保存進(jìn)入維持治療MM的維持治療傳統(tǒng)藥物的維持治療IFN2000年13項(xiàng)meta分析示PFS和OS延長4.4和7個(gè)月（p<0.01）2001年meta分析1543例示PFS和OS率優(yōu)于未用IFN糖皮質(zhì)激素SWOGNO9210試驗(yàn)125例50mg組PFS和OS延長9和11個(gè)月（p<0.01）沙利度胺5項(xiàng)臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)meta分析示改善緩解率和延長PFS；其中3項(xiàng)延長OS老年患者2項(xiàng)試驗(yàn)顯著延長PFS，但OS未獲益2006年IFM-9902研究延長PFS和OS，但伴有13號染色體缺失及高β2微球蛋白和移植后達(dá)到VGPR以上的患者并未從中獲益MRCIX的II期臨床試驗(yàn)示FISH提示預(yù)后好的患者沙利度胺維持治療獲益來那度胺2項(xiàng)研究（GALGB與IFM）評估來那度胺維持顯著延長PFS和OS，各亞組（13號染色體是否缺失及β2微球蛋白水平和移植療效）均可從中獲益；MM-015研究示未移植的患者來那度胺維持組中位無進(jìn)展生存組延長18個(gè)月硼替佐米2項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)接受移植患者維持治療具有更長得PFS和OSPalumbo等研究無法接受移植的合并高危遺傳學(xué)的患者維持治療中獲得更長得PFS和OS

復(fù)發(fā)難治MM（RRMM）

治療策略

MM克隆演變與難治和耐藥密切相關(guān)克隆演變3種模式低?？寺》€(wěn)定型（復(fù)發(fā)克隆與初診時(shí)一致的克?。└呶＞€性進(jìn)展型（初診時(shí)克隆獲得一種或多種遺傳學(xué)異常，但致病克隆只有一種優(yōu)勢克?。┓种π停ú〕讨谐霈F(xiàn)多種亞克隆，之間競爭，互相此消彼漲）快速癥狀性的復(fù)發(fā)有癥狀疾病快速進(jìn)展高腫瘤負(fù)荷器官受累細(xì)胞遺傳學(xué)高危一般情況差緩慢無癥狀的復(fù)發(fā)無癥狀疾病緩慢進(jìn)展低腫瘤負(fù)荷細(xì)胞遺傳學(xué)低危一般狀態(tài)好復(fù)發(fā)兩種情況生化指標(biāo)的復(fù)發(fā)臨床癥狀的復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)的表現(xiàn)形式IMWG復(fù)發(fā)MM啟動治療時(shí)機(jī)相隔<=2個(gè)月連續(xù)2次M蛋白加倍增長，或M蛋白絕對值升高>=1g/dl相隔<=2個(gè)月連續(xù)2次尿M蛋白>=500mg/24h游離輕鏈>=20mg/dl(FLC比值異常)RRMM的治療方案考慮因素疾病因素上次治療的緩解質(zhì)量及緩解持續(xù)時(shí)間疾病的侵襲性，如廣泛骨破壞、漿細(xì)胞白血病、髓外漿細(xì)胞瘤、β2-MG升高、白蛋白下降及細(xì)胞遺傳學(xué)異常等患者因素既往治療產(chǎn)生的相關(guān)毒性，如周圍神經(jīng)炎，血栓事件等患者其他影響預(yù)后的因素，如年齡、一般狀態(tài)、骨髓貯備及腎功能等藥物因素治療方案的有效率，特別是CR/nCR率，以及治療的耐受性和臨床療效藥物耐受性

美國癌癥研究協(xié)會(AACR)：

首次復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)優(yōu)先換用不同機(jī)制的新藥應(yīng)優(yōu)先選擇進(jìn)入一種新藥的臨床試驗(yàn)考慮硼替佐米或來那度胺移植治療來那度胺為基礎(chǔ)的補(bǔ)救治療硼替佐米為基礎(chǔ)的補(bǔ)救治療移植為基礎(chǔ)的補(bǔ)救治療初始硼替佐米治療可考慮單藥+/-地塞米松基礎(chǔ)外周神經(jīng)病變初始來那度胺治療先前硼替佐米治療但有好的或長期的反應(yīng)腎功能衰竭LonialSeral.ClinCancerRes2011;17;1264-1277Ludwig,etal.Oncologist.2012;17:592-606初始治療未移植移植后有長期的緩解（首次ASCT后緩解期>2年）適合移植進(jìn)行移植初始治療未使用新藥方案的復(fù)發(fā)應(yīng)換用含新藥的方案初始新藥治療產(chǎn)生相關(guān)毒性應(yīng)換用其他新藥初始新藥治療短期緩解換用其他新藥初始新藥長期緩解(1年以上)且無相關(guān)毒性，復(fù)發(fā)用原方案或再治療換用其他新藥復(fù)發(fā)的治療策略1.血常規(guī)+分類2.查體3.血液生化4.骨骼穿刺