醫(yī)療行業(yè)頭孢原料藥背景

1、頭孢菌素介紹抗感染類藥品始終是在我國醫(yī)院市場銷售居于首位的品種，而頭孢類藥品又占據(jù)了重要份額，在20XX年全國重點都市樣本醫(yī)院暢銷200強藥品中，抗感染類藥品品種占據(jù)了1／4，涵蓋了頭孢類藥品第一代到第四代的近20個品種，已占樣本醫(yī)院抗感染類藥品購藥金額的50％。隨著第三、四代頭孢類藥品應用的擴展，在社會醫(yī)療保障體系的影響下，這種用藥特性在將來一段時間仍將持續(xù)。頭孢菌素又稱先鋒霉素，是一類廣譜半合成抗生素，頭孢菌素類（Cephalosporins）是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C作為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類抗生素（β-內(nèi)酰胺類抗生素）。β-內(nèi)酰胺類頭孢抗生素是臨床使用最多、應用最廣、品種最全、療效最佳和評價最高的一類抗生素，在抗感染藥品中占據(jù)重要地位。從第一種頭孢菌素在20世紀60年代問世，現(xiàn)在上市品種已達60余種。產(chǎn)量占世界上抗生素產(chǎn)量的60%以上。頭孢菌素與青霉素相比含有抗菌譜較廣，耐青霉素酶，療效高、毒性低，過敏反映少等優(yōu)點，在抗感染治療中占有十分重要的地位。頭孢菌素已從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范疇和抗菌活性也不停擴大和增強。需要指出的是，代的劃分重要是根據(jù)產(chǎn)品問世年代的先后和藥理性能的不同。這種分類并不表達第四代產(chǎn)品就比三代產(chǎn)品好，一、二代產(chǎn)品就屬于裁減產(chǎn)品，而是各有不同用途。頭孢菌素的抗菌機制是通過干擾細菌的細胞壁合成而起到殺菌作用，而每代頭孢類藥品都有一定的特點，第三代、四代頭孢類藥品及復合制劑含有抗菌譜廣、抗菌活力強、對多個細菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、過敏反映發(fā)生率低和臨床使用安全等特點，在抗嚴重感染、敗血癥中占有重要地位，但是這并不意味著第一、二代產(chǎn)品要退出市場，它們在臨床上針對不同的細菌，仍然起著相輔相成的作用。從1996年至20XX年間，頭孢類抗生素世界銷售額從73.8億美元增加到144.4億美元，年均增幅10.63%，占全球抗生素總銷售的58.7％至78.3%。其中青霉素系列產(chǎn)品銷售約占30%；頭孢菌素系列產(chǎn)品約占70％，年均增幅分別為9.65%和15.4%?，F(xiàn)在經(jīng)國家同意臨床應用的頭孢類抗生素制劑品種有22種，其中只有8種我國能夠生產(chǎn)原料藥，但生產(chǎn)規(guī)模遠不能滿足制劑的需求，市場缺口較大，第三代頭孢菌素仍需進口原料藥分裝制劑或直接進口制劑，滿足國內(nèi)市場需求。我國頭孢菌研究開發(fā)起步晚，再加上種種因素，前幾年生產(chǎn)的頭孢菌素技術(shù)水平遠遠低于國際，這年來由于多家廠（司）引進技術(shù)努力開發(fā)，因此水平大大提高。頭孢氨芐和頭孢唑啉收得率分別提高到近年的38％和56％；頭孢拉定和羥氨芐頭孢收得率也較高。上述幾個品種的收得率靠近國際水平，但有的品種則較低，許多品種與國際水平相比差距很大，有待提高?，F(xiàn)在國內(nèi)慣用頭孢菌素品種多達19種，但就藥品構(gòu)造而言，基礎(chǔ)的常規(guī)藥品多，高附加值的半合成藥品少，粉針制劑多，口服制劑少，第一代、第三代的頭孢類較多，第二代的頭孢類極少，大部分靠進口彌補局限性。20XX年，進口10種原料藥及制劑，價值約12159.4萬美元，總量達428.9噸；20XX年進口十種原料藥，六種制劑價值約7229.5萬美元，總量為359.2噸。近兩年，由于國內(nèi)半合抗生產(chǎn)技術(shù)的過關(guān)和生產(chǎn)規(guī)模的形成，如氨芐青霉素，頭孢西丁、頭孢氨芐，頭孢唑啉，頭孢拉定等原料基本頂替了進口，制劑價格也大大低于國外價格，使發(fā)達國家的進口成藥也逐步退出了中國市場，但隨之而來的是新的半合抗藥品的進入，如頭孢曲松，頭孢呋辛，頭孢環(huán)已烯，上述新一代頭孢的銷量，每種金額已超出億美元，它也增進了國內(nèi)對這類藥品的開發(fā)和生產(chǎn)，其中以頭孢曲松和頭孢環(huán)己烯的產(chǎn)量和生產(chǎn)廠家增加較快。總之，無論從品種數(shù)量上看，還是從技術(shù)水平及生產(chǎn)總量上看，國產(chǎn)頭孢菌素均遠落后于國際水平，尚有很大的發(fā)展空間。2、國內(nèi)外現(xiàn)狀與技術(shù)發(fā)展趨勢隨著國內(nèi)外醫(yī)藥市場的快速發(fā)展，出名品牌藥品如雨后春筍般快速成長，在激烈競爭的對峙和國家新一輪減少抗生素藥品零售價格政策即將實施的狀況下，某些零售價格降幅較大的藥品市場需求量將會進一步放大。以注射用頭孢西丁鈉、頭孢哌酮鈉和頭孢唑肟鈉等為代表的頭孢抗生素制劑自然會成為市場增量的焦點，其對應的頭孢無菌原料藥需求也將隨之旺盛?，F(xiàn)在經(jīng)國家同意臨床應用的頭孢類抗生素制劑品種有22種，其中只有8種我國能夠生產(chǎn)原料藥，但生產(chǎn)規(guī)模遠不能滿足制劑的需求，市場缺口較大，第三代頭孢菌素仍需進口原料藥分裝制劑或直接進口制劑，滿足國內(nèi)市場需求。我國現(xiàn)在銷售的頭孢菌素以第一代為主。與老產(chǎn)品青霉素市場需求相比，頭孢菌素類市況較好。從20XX年全國十大都市典型醫(yī)院的用藥金額看，頭孢菌素仍占抗感染藥的首位，年銷售額為98086萬元，較20XX年增加24.9%，占抗生素用藥額的69%，在用藥排序前50位的藥品中，頭孢菌素有17種。20XX年十大都市典型醫(yī)院全部藥品購入總額約174407.5萬元，同比增加22.01％，用藥總額平均增加23.36%，頭孢菌素類提高21.4%，排在前50位的藥品中頭孢菌素類占12個。國內(nèi)頭孢菌素市場，從品種上看多為進口藥品所占領(lǐng)，國產(chǎn)品種在現(xiàn)在市場上占有一定份額的只有頭孢氫芐、頭孢唑啉、頭孢拉定等少數(shù)品種。20XX年國產(chǎn)頭孢菌素只有11個品種，產(chǎn)量約600噸。占同期全球總產(chǎn)量13000噸的4.63％。近兩年，頭孢類藥品所用的母核7－氨基頭孢霉烷酸（7—ACA）實現(xiàn)國產(chǎn)化后，從而使頭孢類藥品向平民化方向發(fā)展，頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他啶等相繼成為競技場上的優(yōu)勝者，形成了頭孢類藥品在抗感染藥品中占據(jù)主力的年代。近年來，隨著生物工程技術(shù)的快速發(fā)展，國外通過數(shù)年的探索，在酶縮合反映、產(chǎn)品分離工藝以及固定化酶技術(shù)等獲得很大的進展，從而減少反映環(huán)節(jié)過程，減少生產(chǎn)成本，有效成分中雜質(zhì)的進一步減少，保障了產(chǎn)成品質(zhì)量，現(xiàn)在配套技術(shù)也日臻完善，含有了工業(yè)化生產(chǎn)條件，從而使酶法制備β－內(nèi)酰胺酶抗生素的工藝逐步成熟。在抗感染藥品的開發(fā)進程中，頭孢類藥品抗菌作用強，抗菌譜廣，以其良好的效果已成為抗生素發(fā)展史上的里程碑，然而在臨床應用的普及過程中，耐藥性問題已頻繁地顯露出來，細菌對β－內(nèi)酰胺類藥品重要耐藥機制是產(chǎn)生滅活酶，通過酶質(zhì)破壞β－內(nèi)酰胺環(huán)，從而使抗菌效果銳減。這一嚴峻形勢，也加緊了藥學研究者篩選β－內(nèi)酰胺酶克制劑的進程?？死S酸：克拉維酸鉀為氧代青霉烷的衍生物，1976年由英國必成分離得出，克拉維酸鉀本身抗菌活性較弱，而是多個青霉素酶的強力不可逆的克制劑，在體外體內(nèi)都能克制耐藥的革蘭氏陽性、陰性菌。與β－內(nèi)酰胺類藥品合用有較好的協(xié)同作用，保護抗生素免受產(chǎn)酶細菌的鈍化，能較好的提高了療效，克拉維酸鉀與阿莫西林、替卡西林制成復方制劑，在臨床上發(fā)揮出重要作用。阿莫西林/克拉維酸鉀復方制劑由葛蘭素史克開發(fā)成功后，1981年投放市場，1984年8月6日獲得FDA同意。劑型有片劑、膠囊、顆粒劑、糖漿、針劑、咀嚼片、混懸劑等，商品名為安美?。ˋugmentin）。該品通過克拉維酸克制細菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶，保護阿莫西林免受酶的破壞，在治療呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和手術(shù)后感染中含有明顯的作用。自1987年進入世界暢銷藥前50名后，至今持續(xù)保持其世界暢銷藥品的寶座。全球最暢銷500個藥品中，安美汀的市場銷售額高達18.48億美元，位居全球第16名，銷售額比上一年增加了8.5％。本品在英國專利到期后，銷售業(yè)績穩(wěn)步上升，銷售額為20.46億美元，同比上升16.6％，現(xiàn)在即使已在美國和法國的市場專利均已到期，但安美汀仍是全球銷售量最多的抗生素藥品。我國在上世紀90年代已開發(fā)了克拉維酸鉀，福建微生物研究所、四川抗菌素研究所研制后，與江西制藥廠進行了產(chǎn)品開發(fā)，并于1993年獲得生產(chǎn)批文，現(xiàn)在，山西威奇達藥業(yè)、張家口國際制藥、上海安替比奧先鋒制藥、河北張藥股份等公司已獲得生產(chǎn)批文，另外，斯洛文尼亞萊柯、英國史克必成、瑞典DSM、土耳其Depa等公司的克拉維酸鉀/二氧化硅和克拉維酸鉀/微晶纖維素原料藥也進入我國。國內(nèi)最早生產(chǎn)阿莫西林/克拉維酸鉀是由華北制藥廠生產(chǎn)，于1991年開始由葛蘭素史克公司供應產(chǎn)品的有效成分，按許可證正式生產(chǎn)，商品名為安滅菌；產(chǎn)品全部在國內(nèi)市場銷售。1994年分裝許可已到期。近年來，國內(nèi)多家公司開發(fā)了阿莫西林/克拉維酸鉀多個復方制劑，自1995～20XX年原SDA同意了25個文號，其中：干混懸劑8個、咀嚼片6個、顆粒劑4個、膠囊劑1個、分散片和片劑各3個?？死S酸鉀復方制劑在國內(nèi)市場含有一定的潛力，20XX年我國典型都市樣本醫(yī)院中，阿莫西林/克拉維酸鉀用藥金額排名30位，用藥金額9100多萬元，20XX年仍列入暢銷藥品中，其中進口藥品占據(jù)二分之一左右的份額，山東魯南制藥廠的阿莫西林/克拉維酸鉀占據(jù)了26.38％份額，其它國產(chǎn)復方制劑所占比例較少。近兩年，藥品即使多次降價，但是阿莫西林/克拉維酸鉀復方制劑價格仍然偏高，因此在第三代喹諾酮及其它頭孢類藥品的角逐下，在國內(nèi)市場上很難達成輝煌的程度。舒巴坦：舒巴坦鈉（青霉烷砜）是另一種β－內(nèi)酰胺酶克制劑，由6－氨基青霉烷酸（6－APA）合成，含有很強的β－內(nèi)酰胺酶克制活性，與半合成青霉素、頭孢菌素構(gòu)成的多個復合制劑顯示出良好臨床療效，產(chǎn)品由輝瑞公司開發(fā)成功后，1991年首先在法國上市，商品名Betamaze，是現(xiàn)在惟一的單方制劑藥品，臨床上可靈活地與β－內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合用藥，同時與頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟鈉等及半合成青霉素配伍成注射劑，已在世界許多國家地區(qū)銷售，也是現(xiàn)在國內(nèi)市場上熱門藥品。舒巴坦鈉原料藥自1991年由哈藥集團首個獲準生產(chǎn)后，現(xiàn)在國內(nèi)已有16家公司獲得生產(chǎn)注冊證，重要廠家有哈藥集團、深圳海濱制藥、上海四藥廠、浙江永寧制藥廠、沈陽藥業(yè)股份公司等，20XX年全國的產(chǎn)量為28.52噸，比上年同比增加了8.5％，其中哈藥集團為10.32噸，深圳海濱制藥為8.16噸，上海四藥廠為3.4噸，三家占據(jù)了總量的77％。另外，日本NagoyaPlant，輝瑞生產(chǎn)的舒巴坦鈉也進入我國市場。20XX年蘇州東瑞制藥公司采用了溶媒結(jié)晶新工藝技術(shù)生產(chǎn)舒巴坦鈉原料藥，替代了凍干法工藝，改善了制劑產(chǎn)品的降解，保障了藥品的穩(wěn)定性，從而在質(zhì)量、營銷的差別化方略上占據(jù)優(yōu)勢，20XX年上六個月原料藥產(chǎn)量已在國內(nèi)占據(jù)了70％，從而帶動了舒巴坦鈉/頭孢哌酮鈉（先普、先舒、先捷）等下游產(chǎn)品的快速發(fā)展。我國20XX年上六個月重要舒巴坦鈉復方制劑舒他西林粉針產(chǎn)能同比增幅35.76％，頭孢哌酮/舒巴坦鈉粉針產(chǎn)能增幅80.33％，分別達成2221萬支、4429萬支。他唑巴坦：該品亦稱三唑巴坦，同屬于青霉烷砜類，是一高效的β－內(nèi)酰胺酶克制劑，對Ⅰ－Ⅳ型酶最為有效。該品1992年上市，產(chǎn)品專利已期滿。其藥效作用較克拉維酸鉀、舒巴坦鈉強，常與β－內(nèi)酰胺類藥品制成復合制劑，其復方配比與前兩種β－內(nèi)酰胺酶克制劑不同，臨床應用較多的是哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮鈉/他唑巴坦。在我國他唑巴坦原料藥已由中國醫(yī)藥科學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所、深圳市海濱制藥開發(fā)成功，1999年獲得四類新藥證書和生產(chǎn)批文，同期獲得生產(chǎn)批文的尚有上海新先鋒藥業(yè)、齊魯制藥廠、浙江海力生制藥、通化茂祥制藥、海南通用三洋藥業(yè)、珠海聯(lián)邦制藥、山西博康藥業(yè)等8家公司。20XX年我國典型都市樣本醫(yī)院哌拉西林/他唑巴坦用藥金額排名49位，用藥金額6987萬元，在20XX年上六個月的排行榜上已提前到33名，與上年同期相比增加了75％，用藥金額5025萬元，其中進口藥品占24.33％的份額，山東齊魯制藥的哌拉西林/他唑巴坦占據(jù)了23.85％的份額。復方制劑：自20世紀90年代，全球β－內(nèi)酰胺酶克制劑復合制劑逐步步入市場火爆期，世界暢銷的前500藥中已增加到26.48億美元，隨著國外產(chǎn)品專利到期后，全球通用名藥紛紛上市，進一步增進了市場的擴容?？死S酸鉀、舒巴坦鈉、溴巴坦和他唑巴坦是應用成熟的β－內(nèi)酰胺酶克制劑，已在半合成青霉素、頭孢菌素復方制劑中發(fā)揮了重要作用，使抗感染藥品發(fā)揮了應有的作用。盡管如此，上述產(chǎn)品仍不能克制B型β－內(nèi)酰胺酶，尋找新的β－內(nèi)酰胺酶克制劑已成為抗生素研究熱點之一。臨床中慣用的復方藥品發(fā)展較快，阿莫西林/克拉維酸鉀、阿莫西林/舒巴坦鈉、替卡西林鈉/克拉維酸鉀、氨芐西林/舒巴坦鈉、哌拉西林鈉/舒巴坦鈉、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮鈉/他唑巴坦、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、頭孢曲松/舒巴坦鈉、頭孢噻肟鈉/舒巴坦鈉等均已進入我國醫(yī)院用藥排行榜，隨著頭孢類藥品的發(fā)展，復方制劑呈現(xiàn)出產(chǎn)銷兩旺的局面。從20XX年我國大都市樣本醫(yī)院用藥金額前200個品種分析，β－內(nèi)酰胺類頭孢抗生素26個品種內(nèi)，復方制劑用藥金額占據(jù)了3