探索acs抗血小板治療的新前景課件

探索ACS抗血小板

治療的新前景內(nèi)容抗血小板治療在ACS治療中的重要性1ACS患者抗血小板治療的新趨勢4新型抗血小板藥物:ACS患者抗血小板治療的新方向3當(dāng)前抗血小板治療存在的問題2中國的冠心病死亡患者數(shù)位列全球第二*2002年的冠心病死亡人數(shù)702925印度中國俄羅斯6748811531534中國冠心病死亡率

將以每10年約30%的增幅持續(xù)上升MoranA,etal.BMCPublicHealth.2021;8:394-408.1200000-1000000-800000-600000-400000-200000-0-冠心病死亡率2000201020202030年32%68%35%65%31%69%29%71%65-84歲35-64歲↑32%↑26%↑30%目前ACS患者的5年死亡率仍超過20%FoxKA,etal.EurHeartJ.2021Nov;31(22):2755-64.抗血小板治療是ACS的主要治療目標(biāo)血小板激活并聚集在動脈血栓進展中起主要作用，因此在急性冠脈綜合征治療中是主要治療目標(biāo)。HammCW,etal.EurHeartJ.2021;32(23):2999-3054.Meta分析：

抗血小板治療顯著改善ACS患者的預(yù)后AntithromboticTrialists'Collaboration.BMJ.2002;324(7329):71-86.急性心肌梗死患者〔平均療程：1個月〕15項研究，19288例患者內(nèi)容抗血小板治療在ACS治療中的重要性1ACS患者抗血小板治療的新趨勢4新型抗血小板藥物:ACS患者抗血小板治療的新方向3當(dāng)前抗血小板治療存在的問題2抗血小板藥物作用機制比較JenningsLK,etal.CurrOpinCardiol2021,23:302–308凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密顆粒產(chǎn)生凝血酶變形aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集擴增α顆粒凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x替格瑞洛氯吡格雷普拉格雷活性代謝物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗劑xx

氯吡格雷和普拉格雷均是前體藥物，

需代謝為活性代謝產(chǎn)物后起效SemVascMed3:113,2003活性代謝產(chǎn)物SankyoAnnReport51:1,1999活性代謝產(chǎn)物HOOC*HSNOF普拉格雷氯吡格雷母藥肝臟代謝

CytochromeP450NSOFO肝臟前代謝

血液酯酶(?小腸)NSOCH3COFO85%非活性代謝產(chǎn)物

血液酯酶

NSOClOCH3CHOOC*HSNOClOCH3ONSOClOCH3C氯吡格雷反響存在變異性GurbelPA.JAmCollCardiol.2005;45:1392-96.（n=190）03691215182124273033

≤-30(-30,-20](-20,-10](-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60](60,70]>70氯吡格雷300mgD血小板聚集(5μMADP介導(dǎo))24小時患者比例(%)

抵抗300mg=28%氯吡格雷600mg

無反應(yīng)

抵抗600mg=8%300mgvs.600mg氯吡格雷抵抗與心血管事件風(fēng)險上升相關(guān)MatetzkySetal.Circulation.2004;109:3171-5.403525151001st

n=156個月CV事件復(fù)發(fā)30205%2nd

n=153rd

n=154th

n=15四分位區(qū)間406.700P=0.007120100806040200ADP介導(dǎo)的血小板聚集氯吡格雷抵抗123456天數(shù)4thQ3rdQ2ndQ%1stQ普拉格雷60mgLD/10mgMD

相比氯吡格雷300mgLD/75mgMD普拉格雷療效優(yōu)于氯吡格雷

但增加出血風(fēng)險WiviottSDetal,NEnglJMed2007;357:2001-2021TRITON-TIMI38普拉格雷需進一步平衡新型抗血小板藥物的獲益與出血風(fēng)險主要療效終點：心血管死亡/非致死性心梗/非致死性卒中

051015090180270360450HR0.81

(0.73-0.90)

P<0.001普拉格雷

氯吡格雷隨機化后時間（天）終點事件(%)12.19.9HR1.32

(1.03-1.68)

P=0.03普拉格雷氯吡格雷1.82.4

↓138事件↑35事件主要安全性終點：大出血0內(nèi)容抗血小板治療在ACS治療中的重要性1ACS患者抗血小板治療的新趨勢4新型抗血小板藥物:ACS患者抗血小板治療的新方向3當(dāng)前抗血小板治療存在的問題2口服抗血小板藥物的開展2011200919611998198819911997UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2021;18(6):431-42.雙嘧達莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷西洛他唑普拉格雷替格瑞洛FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥物比較不同的P2Y12受體抑制劑替格瑞洛：一種新型的口服P2Y12

血小板抑制劑，可逆性結(jié)合于P2Y12

受體P2Y12

抑制水平?jīng)Q定于血漿替格瑞洛水平，受其活性代謝產(chǎn)物的影響程度較小與氯吡格雷相比，起效更迅速且持久，此外失效也較快，所以，血小板功能恢復(fù)較快HammCW,etal.EurHeartJ.2021Dec;32(23):2999-3054.2021年ESC非持續(xù)性ST段抬高急性冠狀動脈綜合征治療指南*血小板抑制程度為50%。氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分類噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12

受體抑制劑可逆性不可逆不可逆可逆激活藥物前體，受代謝限制前體，不受代謝限制活性藥物起效時間

*2

～

4

小時30min30min作用持續(xù)時間3

～

10

天5

～

10

天3

～

4

天大手術(shù)前停藥時間5

天7

天5

天噻吩并吡啶的作用是通過與P2Y12受體的共價結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，并使受體永久失活。

噻吩并吡啶與P2Y12受體不可逆性結(jié)合CardiovascularTherapeutics27(2021)259–274.噻吩并吡啶的作用是通過與P2Y12受體的共價結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，并使受體永久失活。

噻吩并吡啶與P2Y12受體不可逆性結(jié)合CardiovascularTherapeutics27(2021)259–274.替格瑞洛作用機制的特點直接發(fā)揮作用非前體藥;不需要經(jīng)代謝活化對P2Y12

受體快速產(chǎn)生抑制效應(yīng)與氯吡格雷相比，更強效抑制血小板聚集可逆性結(jié)合抑制度反映血漿濃度較氯吡格雷更快失去效應(yīng)循環(huán)中的所有血小板均可恢復(fù)功能ExpertOpin.Investig.Drugs(2007)16(2):225-229替格瑞洛是一種環(huán)-戊基-三唑嘧啶

(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛在中國尚未獲得批準(zhǔn)上市，詳細(xì)試驗資料備索。非前體藥物、直接作用起效更快更強IPA抑制作用可逆性結(jié)合迅速恢復(fù)血小板功能GurbelPAetal.Circulation2021;120:2577–2585.

末次維持劑量負(fù)荷劑量時間〔小時〕起效

維持

失效1009080706050403020100

IPA%替格瑞洛(n=54)

氯吡格雷(n=50)安慰劑(n=12)

0

.51248246weeks0248244872120168240*********

???

Onset首要分析終點

IPA初劑后2小時(負(fù)荷量)(20mol/LADP,finalextent):

88%替格瑞洛vs.38%氯吡格雷,p<0.0001替格瑞洛比氯吡格雷顯著降低IPAONSET/OFFSET研究負(fù)荷劑量后2小時，替格瑞洛較氯吡格雷

使更多的患者到達＞50%和＞70%IPAGurbelPAetal.Circulation2021;120:2577–2585IPA=血小板聚集的抑制作用ONSET/OFFSET研究與氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷有效者中具有更強力的血小板抑制作用GurbelPA,etal.Circulation.2021;121:1188–1199RESPOND試驗患者在交叉之前和之后繼續(xù)使用同一藥物的患者*P<0.0001,?P<0.001,?P<0.05.氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷IPA〔20μmol/LADP誘導(dǎo)最大聚集〕〔%〕IPA〔20μmol/LADP誘導(dǎo)最大聚集〕〔%〕第1天第14天第15天第28天第1天第14天第15天第28天第一時期第二時期第一時期第二時期交叉IPA=血小板聚集抑制內(nèi)容抗血小板治療在ACS治療中的重要性1ACS患者抗血小板治療的新趨勢4新型抗血小板藥物:ACS患者抗血小板治療的新方向3當(dāng)前抗血小板治療存在的問題2新發(fā)表的ACS相關(guān)指南2021年ESC非持續(xù)性ST段抬高急性冠狀動脈綜合征治療指南2021年AHA/ACCF冠脈和其他動脈粥樣硬化疾病的二級預(yù)防和風(fēng)險降低指南2021年ACCF/AHA/SCAI經(jīng)皮冠脈介入指南替格瑞洛

——指南推薦的抗血小板治療新力量BassandJP,etal.EurHeartJ2007;28:1598–1660.HammCW,etal.EurHeartJ.2021Dec;32(23):2999-3054.SmithSCJr,etal.Circulation.2021Nov29;124(22):2458-73.SmithSCJr,etal.Circulation.2006;113:2363–2372.KingSBI,etal.JAmCollCardiol.2021;51:172–209.LevineGN,etal.JAmCollCardiol.2021Dec6;58(24):e44-122.指南舊版指南推薦的抗血小板藥物新版指南推薦的抗血小板藥物ESC非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征治療指南2007版：阿司匹林P2Y12受體抑制劑：氯吡格雷2011版：阿司匹林P2Y12受體抑制劑：替格瑞洛和普拉格雷(首選)，氯吡格雷AHA/ACCF冠脈和其他動脈粥樣硬化疾病的二級預(yù)防和風(fēng)險降低指南2006版：阿司匹林P2Y12受體抑制劑：氯吡格雷2011版：阿司匹林P2Y12受體抑制劑：替格瑞洛、普拉格雷和氯吡格雷ACCF/AHA/SCAI經(jīng)皮冠脈介入指南2007版：2011版：阿司匹林P2Y12受體抑制劑：替格瑞洛、普拉格雷和氯吡格雷ESC指南對P2Y12

受體抑制劑的建議藥物建議推薦等級證據(jù)級別替格瑞洛建議所有處于中度至高度缺血事件風(fēng)險（如肌鈣蛋白升高）的患者應(yīng)用替格瑞洛（180mg負(fù)荷量，然后90mg2次/日維持），而不考慮起始治療策略，包括已經(jīng)接受過氯吡格雷（替格瑞洛開始應(yīng)用時應(yīng)停用）治療的患者IB(PLATO研究)普拉格雷建議已知冠脈解剖并計劃行PCI的P2Y12受體抑制劑患者應(yīng)用普拉格雷（60mg負(fù)荷量，10mg日維持量），尤其是糖尿病患者，除非有發(fā)生危及生命的出血風(fēng)險或有其它禁忌癥。IB替格瑞洛氯吡格雷若安全，替格瑞洛或氯吡格雷應(yīng)當(dāng)在CABG后盡早（重新）開始。IIaB(PLATO-CABG亞組)氯吡格雷建議不能接受替格瑞洛或普拉格雷治療的患者應(yīng)用氯吡格雷（300mg負(fù)荷量，75mg日維持量）。IA若替格瑞洛或普拉格雷不能作為選擇時，建議對計劃行有創(chuàng)治療策略的患者應(yīng)用600mg負(fù)荷量氯吡格雷（或起始300mg負(fù)荷量，PCI時追加300mg）。IBHammCW,etal.EurHeartJ.2021Dec;32(23):2999-3054.PLATO研究設(shè)計WallentinL,etal.NEnglJMed.2021Sep10;361(11):1045-57.6–12個月治療PCI=經(jīng)皮冠脈介入治療;CV=心血管;PI=主要研究者UA/NSTEMI(中至高度危險)STEMI(如進行直接PCI)已接受或未接受氯吡格雷治療;指示事件發(fā)生的24小時內(nèi)隨機化(N=18,624)主要終點:CV死亡+MI+腦卒中主要平安終點:全部嚴(yán)重出血氯吡格雷如之前已服用那么不需額外的負(fù)荷劑量;如初次服用,標(biāo)準(zhǔn)300mg負(fù)荷劑量,再予75mgqd維持劑量;(PCI術(shù)前可給予額外300mg)替格瑞洛180mg負(fù)荷劑量,再予90mgbid維持;(PCI術(shù)前可給予額外90mg〕替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低ACS患者的主要終點事件WallentinL,etal.NEnglJMed.2021Sep10;361(11):1045-57.K-M=Kaplan-Meier;HR=危害比;CI=可信區(qū)間

風(fēng)險患者數(shù)氯吡格雷替格瑞洛9,2919,3338,5218,6288,3628,4608,124隨機化后的月數(shù)6,7436,7435,0965,1614,0474,147024681012121110987654321013累積發(fā)病率(%)9.811.78,219HR0.84(95%CI0.77-0.92),P=0.0003氯吡格雷替格瑞洛PLATO研究心肌梗死心血管事件死亡替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低ACS患者的次要療效終點事件WallentinL,etal.NEnglJMed.2021Sep10;361(11):1045-57.風(fēng)險患者數(shù)氯吡格雷替格瑞洛9,2919,3338,5608,6788,4058,5208,177隨機化后的天數(shù)6,7036,7965,1365,2104,1094,19102468101265432107累積發(fā)病率(%)氯吡格雷替格瑞洛5.86.98,279HR0.84(95%CI0.75–0.95),P=0.005024681012643210氯吡格雷替格瑞洛4.05.1HR0.79(95%CI0.69–0.91),P=0.001759,2919,3338,8658,2948,7808,8228,589隨機化后的天數(shù)707971195,4415,4824,3644,4198,626累積發(fā)病率(%)PLATO研究替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低ACS患者

支架內(nèi)血栓?發(fā)生的風(fēng)險WallentinL,etal.NEnglJMed.2021Sep10;361(11):1045-57.

替格瑞洛

(n=564)

氯吡格雷(n=5649)

替格瑞洛風(fēng)險比(95%CI)p值*支架內(nèi)血栓,%

明確病例

很可能或明確病例

有可能，很可能或明確病例1.32.22.9

1.92.93.8

0.67(0.50–0.91)0.75(0.59–0.95)0.77(0.62–0.95)

0.0090.020.01PLATO研究?

包括研究過程中植入的任何冠脈支架風(fēng)險出現(xiàn)時間從研究過程中植入第一個支架或隨機化分組的日期開始計算

*應(yīng)用單變量Cox模型替格瑞洛與氯吡格雷相比不增加ACS患者的嚴(yán)重出血*WallentinL,etal.NEnglJMed.2021Sep10;361(11):1045-57.氯吡格雷替格瑞洛11.211.6K-M估計發(fā)生率(%每年)*PLATO研究定義風(fēng)險患者數(shù)氯吡格雷替格瑞洛9,1869,2357,3057,2466,9306,8266,6705,2095,1293,8413,7833,4793,4330601201802403003601050156,545HR1.04(95%CI0.95–1.13),p=0.434隨機化分組后天數(shù)PLATO研究替格瑞洛與氯吡格雷相比不增加ACS患者的全部嚴(yán)重出血事件WallentinL,etal.NEnglJMed.2021Sep10;361(11):1045-57.嚴(yán)重出血或輕微出血參考TIMI標(biāo)準(zhǔn)，是對事件依據(jù)WiviottSD等人定義的統(tǒng)計程序分析后獲得的.NEJM2007;357:2001–15;NS=無顯著性差異NSNSNSNSNS0K-M估計發(fā)生率(%每年)PLATO嚴(yán)重出血12345678910121113TIMI嚴(yán)重出血需輸血治療PLATO威脅生命/致命性出血致命性出血11.611.27.97.78.98.95.85.80.30.3替格瑞洛氯吡格雷PLATO研究替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低ACS患者

主要終點事件的優(yōu)勢在30天就顯現(xiàn)WallentinLetal.thePLATOtrial.AspresentedatESC2021.8,6888,763010203086420累計發(fā)生率(%)氯吡格雷替格瑞洛4.775.43HR0.88(95%CI0.77–1.00),p=0.045風(fēng)險患者數(shù)氯吡格雷替格瑞洛9,2919,3338,8758,9428,7638,827隨機化分組后天數(shù)PLATO研究3190150210270330864205.286.608,6888,6738,2868,3976,3796,480HR0.80(95%CI0.70–0.91),p<0.0018,4378,5436,9457,0284,7514,822累計發(fā)生率(%)隨機化分組后天數(shù)氯吡格雷替格瑞洛2021年AHA/ACCF冠脈和其他動脈粥樣硬化疾病的二級預(yù)防和風(fēng)險降低指南SmithSCJr,etal.Circulation.2021Nov29;124(22):2458-73.指南新增替格瑞洛，是基于PLATO研究的結(jié)果建議推薦等級證據(jù)級別P2Y12受體拮抗劑適用于ACS或安了支架的PCI后患者IA為治療ACS，在PCI時安了金屬裸支架或藥物洗脫支架的患者，應(yīng)給予氯吡格雷75mg/d、普拉格雷10mg/d或替格瑞洛90mg，Bid，至少治療12個月IA對P2Y12

受體抑制劑的建議2021年ACCF/AHA/SCAI經(jīng)皮冠脈介入指南LevineGN,etal.JAmCollCardiol.2021Dec6;58(24):e44-122.建議推薦等級證據(jù)級別安裝了支架的PCI患者應(yīng)給予負(fù)荷劑量的P2Y12受體拮抗劑治療氯吡格雷600mg(ACS和非ACS患者

)普拉格雷60mg(ACS患者)替格瑞洛180mg(ACS患者)IIIIABBB支架安裝后P2Y12受體拮抗劑治療期間應(yīng)為了治療ACS，在PCI時安了金屬裸支架或藥物洗脫支架的患者，P2Y12受體拮抗劑應(yīng)至少治療12個月，方案包括氯吡格雷75mg/d；普拉格雷10mg/d；替格瑞洛90mgbidIB對P2Y12

受體抑制劑的建議PLATO研究設(shè)計——

接受心血管侵入性治療患者的預(yù)后研究CannonCP,,etal.Lancet.2021Jan23;375(9711):283-93.6–12個月治療PCI=經(jīng)皮冠脈介入治療;CV=心血管;PI=主要研究者NSTEMIACS(中到高危)STEMI(如果直接PCI)患者(N=18,624)已經(jīng)或未接受氯吡格雷治療；發(fā)生指標(biāo)事件24小時內(nèi)進行隨機化分組

13,408例(72%)準(zhǔn)備接受有創(chuàng)治療的患者被研究者進行隨機化分組

主要終點:CV相關(guān)死亡+MI+腦卒中主要平安終點:全部嚴(yán)重出血氯吡格雷(n=6,676)假設(shè)已服用，無需增加劑量;假設(shè)未服用，標(biāo)準(zhǔn)300mg起始劑量,然后維持75mg/日;(PCI術(shù)前允許額外300mg)替格瑞洛(n=6,732)180mg初始劑量，然后維持90mgbid;(PCI術(shù)前允許額外90mg)替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低接受心血管侵入性治療患者的主要終點事件CannonCP,,etal.Lancet.2021Jan23;375(9711):283-93.K-M=Kaplan-Meier;HR=危害比;CI=可信區(qū)間

PLATO-Invasive亞組研究主要終點:CV相關(guān)死亡,MI或腦卒中005101560120180240300360隨機化分組后天數(shù)K-M估計發(fā)生率(%每年)HR:0.84(95%CI=0.75–0.94),p=0.00258.9510.65氯吡格雷替格瑞洛風(fēng)險患者數(shù)氯吡格雷

6676612960348815481536802965替格瑞洛

6732623661345972488937353048風(fēng)險患者數(shù)隨機化分組后天數(shù)06012018024030036086420累計發(fā)病率(%)氯吡格雷替格瑞洛5.266.590601201802403003608420氯吡格雷替格瑞洛3.444.336隨機化分組后天數(shù)心肌梗死心血管事件死亡累計發(fā)病率(%)HR0.80(95%CI=0.69–0.92),p=0.002HR0.82(95%CI=0.68–0.98),p=0.025替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低接受心血管侵入性治療患者的次要療效終點事件CannonCP,,etal.Lancet.2021Jan23;375(9711):283-93.PLATO-Invasive亞組研究氯吡格雷

6676615760625917484937062987替格瑞洛

673262686173601049243766307866766376633262095114391731646732643963756241514135913233替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低接受心血管侵入性治療患者的全因死亡率CannonCP,,etal.Lancet.2021Jan23;375(9711):283-93.6420060120180240300360氯吡格雷替格瑞洛隨機化分組后的天數(shù)K-M估計發(fā)生率(%每年)5.023.94HR0.81(95%CI=0.68–0.95),p=0.01風(fēng)險患者數(shù)PLATO-Invasive亞組研究氯吡格雷

6676637663316209511439173164替格瑞洛

6732643963756241514139513233替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低接受心血管侵入性治療患者支架內(nèi)血栓?發(fā)生的風(fēng)險CannonCP,,etal.Lancet.2021Jan23;375(9711):283-93.?

包括研究過程中植入的任何冠脈支架風(fēng)險出現(xiàn)時間從研究過程中植入第一個支架或隨機化分組的日期開始計算

*應(yīng)用單變量Cox模型

替格瑞洛

(n=4949)

氯吡格雷(n=4928)

替格瑞洛風(fēng)險比(95%CI)p值*支架內(nèi)血栓,%

明確病例

很可能或明確病例

有可能，很可能或明確病例1.32.22.8

2.03.03.8

0.64(0.46–0.88)0.73(0.57–0.94)0.73(0.59–0.92)

0.00540.01420.0068PLATO-Invasive亞組研究替格瑞洛與氯吡格雷相比不增加接受心血管侵入性治療患者的全部嚴(yán)重出血事件CannonCP,,etal.Lancet.2021Jan23;375(9711):283-93.嚴(yán)重出血或輕微出血參考TIMI標(biāo)準(zhǔn)，是對事件依據(jù)WiviottSD等人定義的統(tǒng)計程序分析后獲得的.NEJM2007;357:2001–15;

NS=無顯著性差異

NS0K-M估計發(fā)生率(%每年)PLATO嚴(yán)重出血12345678910121113TIMI嚴(yán)重出血需輸血治療PLATO威脅生命/致命性出血致命性出血11.511.68.08.08.98.86.05.90.20.3替格瑞洛氯吡格雷PLATO-Invasive亞組研究NSNSNSNS總結(jié)抗血小板治療可顯著降低ACS患者的心血管事件風(fēng)險，改善預(yù)后，是ACS治療的主要目標(biāo)當(dāng)前的ACS治療存在一定的局限，需要新的、更有效且出血風(fēng)險小的口服抗血小板藥物包括替格瑞洛在內(nèi)的新型的口服P2Y12血小板抑制劑不斷出現(xiàn)2021年新發(fā)表國際指南推薦氯吡格雷、普拉格雷及最新上市的替格瑞洛的用于ACS患者的相關(guān)診治Back

upACS是斑塊破裂、血栓形成的結(jié)果InsullWJr.AmJMed.2021Jan;122(1Suppl):S3-S14.內(nèi)膜黃色瘤薄纖維帽斑塊破裂血栓形成ACS(占死亡病例的50-60%)鈣化結(jié)節(jié)纖維鈣化斑塊纖維帽斑塊病理性內(nèi)膜增厚內(nèi)膜增厚侵蝕形成纖維帽炎癥、蛋白水解、血管發(fā)生修復(fù)形成富含脂質(zhì)的壞死核心修復(fù)血栓形成ACS(占死亡病例的20-30%)ACS(約占死亡病例的20%)ACS(約占死亡病例的2%)狹窄>75%致死性的缺血鈣化結(jié)節(jié)突進管腔、纖維帽破裂血栓形成過程中血小板的作用YeghiazariansY,etal.NEnglJMed.2000;342:101-114血小板的粘附與聚集FreedmanJE.Circulation.2005;112:2725-34.ADP=二磷酸腺苷；NO=一氧化氮；R=血小板受體；TXA2血栓素A2；vWf=vonwillebrand因子破損的內(nèi)皮GPIb-IX-V活化的

GPIIb/IIIa纖維蛋白原TXA2ADP失活的

GPIIb/IIIa未活化的血小板NO內(nèi)皮下基質(zhì)RRvWf心血管死亡、心?；蜃渲小?年內(nèi)心血管死亡、心?；蜃渲小?0天內(nèi)無事件概率0.900.920.940.960.981.00時間（周）

01234RRR:21%95%CI0.67–0.92P=0.003氯吡格雷安慰劑患者數(shù)5981 5481 4742 4004 3180 24185954 5390 4639 3929 3159 2388氯吡格雷 6259 6145 6070 6026 5990安慰劑 6303 6159 6048 5993 5965抗血小板治療顯著降低ACS患者

的復(fù)合心血管事件風(fēng)險YusufS,etal.Circulation.2003;107:966-972.RRR=相對風(fēng)險降低.無事件概率RRR:18%95%CI0.70–0.95P=0.009時間（月）

146810120.900.920.940.960.981.00氯吡格雷安慰劑CURE研究抗血小板治療顯著降低接受PCI治療患者的復(fù)合心血管事件風(fēng)險MehtaSR,etal.Lancet.2001;358:527-533.PCI-CURE研究心血管死亡、心?；蚣痹\目標(biāo)血管血運重建隨訪后時間（天）0510152025300.000.020.040.060.08累積風(fēng)險率相對風(fēng)險降低30%(0·50–0·97)P=0.03安慰劑(n=1345)氯吡格雷(n=1313)阿司匹林預(yù)防心血管事件的療效

不如氯吡格雷CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-1339.心肌梗死/缺血性卒中或血管性死亡0369121518212427303336隨訪時間〔月〕累積事件發(fā)生率(%)1612840氯吡格雷325mg/d阿司匹林75mg/d相對風(fēng)險下降8.7%P=0.043意向治療人群分析CAPRIE研究〔n=19185〕任意的阿司匹林 65 23〔P<.0001〕增加阿司匹林劑量不能進一步增加療效，

反而增加出血風(fēng)險AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500mg34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林劑量 研究數(shù)OR*(%)OddsRatio0出血發(fā)生率≥200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%氯吡格雷反響變異性的機理O’DonoghueM,WiviottSD.Circulation.2006;114:e600-e606.GPIIb/IIIa受體

表達肝臟代謝細(xì)胞色素P450通路依從性差給藥缺乏吸收變異性藥物相互作用腸道吸收P2Y12

受體(可逆性抑制)活性代謝產(chǎn)物CYP酶遺傳多態(tài)性(CYP3A4/5,CYP2C19,CYP1A2)藥物相互作用P2Y12受體遺傳多態(tài)性血小板活化旁路-循環(huán)ADP釋放高血小板活性遺傳多態(tài)性當(dāng)前抗血小板治療存在的問題預(yù)防心血管事件療效不如氯吡格雷增加劑量不進一步增加療效，反而增加出血風(fēng)險阿司匹林氯吡格雷普拉格雷是前體藥物，需代謝為活性代謝產(chǎn)物后起效氯吡格雷反響存在變異性氯吡格雷抵抗與心血管事件風(fēng)險上升相關(guān)是前體藥物，需代謝為活性代謝產(chǎn)物后起效普拉格雷療效優(yōu)于氯吡格雷但增加出血風(fēng)險P2Y12–關(guān)鍵的血小板受體StoreyRF,etal.Platelets.2001;12,197–209.剪切力GPIIb/IIIa激活血小板聚集ADPTxA2膜

磷酸化

顆粒

釋放持續(xù)激活膠元凝血酶P2Y12

受體激活A(yù)DP促凝血外表凝血TxA2放大放大噻吩并吡啶的作用是通過與P2Y12受體的共價結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，并使受體永久失活。

噻吩并吡啶與P2Y12受體不可逆性結(jié)合CardiovascularTherapeutics27(2021)259–274.替格瑞洛與不同