臨床醫(yī)學(xué)課件：炎癥

炎癥（inflammation）1.炎癥（inflammation）概述1-1炎癥的概念

炎癥（inflammation）是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)。單細(xì)胞生物和不具有血管系統(tǒng)的多細(xì)胞生物（如寄生蟲等）對(duì)局部損傷的反應(yīng)不能稱為炎癥發(fā)生于脊椎動(dòng)物和人類，以血管反應(yīng)為中心的復(fù)雜局部和全身防御反應(yīng)炎癥中的血管反應(yīng)1-2炎癥的原因生物因素：細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等物理因素：高熱、低溫、放射線、紫外線等化學(xué)因素：強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、松節(jié)油、芥子氣等機(jī)械因素：切割、撞擊、擠壓等免疫因素：變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性損害等局部表現(xiàn)：紅、腫、熱、痛、功能障礙全身反應(yīng)：發(fā)熱和外周血白細(xì)胞增多病理改變：滲出、變質(zhì)、增生1-3炎癥的表現(xiàn)局部表現(xiàn)紅：充血腫：

①局部充血

②炎性水腫熱：動(dòng)脈性性充血→代謝↑→產(chǎn)熱↑痛：

①分解代謝↑→局部H+、K+②炎性滲出→組織腫脹→張力↑③炎癥介質(zhì)（PG、5-HT等）功能障礙：①變質(zhì)性改變

②滲出物壓迫等全身反應(yīng)---發(fā)熱（fever）體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱調(diào)定點(diǎn)致熱原外致熱原：LPS、病毒、立克次體、瘧原蟲等內(nèi)生致熱原：PG、TNF、IL-1、IL-6等一定高溫能滅活對(duì)熱比較敏感的微生物發(fā)熱時(shí)，免疫細(xì)胞功能加強(qiáng)全身反應(yīng)---白細(xì)胞增多（leukocytosis）

急性化膿性炎：中性粒細(xì)胞↑為主病毒感染：淋巴細(xì)胞↑為主過敏性炎、寄生蟲感染：嗜酸性粒細(xì)胞↑為主*核左移：嚴(yán)重感染時(shí)，外周血中幼稚的中性粒細(xì)胞>5%,且可見中毒顆粒。*白細(xì)胞減少：傷寒桿菌、流感病毒感染等病理改變變質(zhì)滲出增生變質(zhì)（alteration）定義：局部組織的變性和壞死局部形態(tài)學(xué)變化:

?實(shí)質(zhì)細(xì)胞：細(xì)胞水腫、脂肪變性、凝固性壞死和液化性壞死等

?間質(zhì)細(xì)胞：粘液變性和纖維素樣壞死等原因：

?致炎因子的直接損傷

?血液循環(huán)障礙

?炎癥反應(yīng)產(chǎn)物滲出（exudation）炎癥局部組織血管內(nèi)的液體成分、蛋白質(zhì)和各種炎癥細(xì)胞通過血管壁進(jìn)入組織間質(zhì)、體腔、體表和粘膜表面的過程。滲出是炎癥的重要標(biāo)志水腫、積液血管壁通透性增高的機(jī)制：內(nèi)皮細(xì)胞收縮內(nèi)皮細(xì)胞的損傷新生毛細(xì)血管壁的高通透性增生（proliferation）成分

?間質(zhì)細(xì)胞:巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞

?實(shí)質(zhì)細(xì)胞：肝細(xì)胞粘膜上皮和腺體意義

?防御、修復(fù)

?損傷白細(xì)胞滲出的時(shí)相特征：急性炎癥的早期（6-24h）:

中性粒細(xì)胞后期（24-48h）：單核細(xì)胞

?

壽命

?

粘附分子和趨化因子白細(xì)胞滲出的種類葡萄球菌和鏈球菌感染：中性粒細(xì)胞病毒感染：淋巴細(xì)胞過敏反應(yīng)及寄生蟲感染：嗜酸性粒細(xì)胞白細(xì)胞粘附和游出機(jī)制------白細(xì)胞粘附和游出機(jī)制:白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附分子相互識(shí)別、相互作用細(xì)胞粘附分子（celladhesionmolecules,CAM）---------是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix,ECM）間相互接觸和結(jié)合的分子的統(tǒng)稱。白細(xì)胞滲出s-LexE-selectinCXCL8（IL-8）CXCL8R（IL-8receptor）LFA-1（αL:β2）ICAM-1s-LexE-selectinCXCL8（IL-8）CXCL8R（IL-8receptor）LFA-1（αL:β2）ICAM-1唾液酸化路易斯寡糖E-選擇素淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1細(xì)胞間粘附分子-1CXC趨化因子8CXC趨化因子8受體粘附分子趨化因子鈣粘素免疫球蛋白超家族整合素選擇素

細(xì)胞外區(qū)（與配體結(jié)合）跨膜區(qū)細(xì)胞內(nèi)區(qū)（與細(xì)胞骨架成分結(jié)合）典型結(jié)構(gòu)主要有3種：L-選擇素、P-選擇素、E-選擇素

——表示這三種最初發(fā)現(xiàn)表達(dá)在白細(xì)胞（leukocyte）、血小板platelet）、內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial）選擇素（selectin）配體主要是唾液酸化的路易斯寡糖s-Lex等Gal：半乳糖Fuc：巖藻糖Glc：葡萄糖NAc：N乙?；鵖iA：唾液酸選擇素配體：唾液酸化的路易斯寡糖s-Lexs-LexE-selectin整合素（integrin）最初因此類CAM主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，使細(xì)胞得以附著而形成整體（integration）而得名由α和β兩條鏈經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的異源二聚體至少有16種α亞單位和9種

β亞單位，組成20多種整合素以β亞單位可將整合素家族分為9個(gè)組β2組整合素存在于各種白細(xì)胞表面，也稱為白細(xì)胞粘附分子，參與白細(xì)胞于白細(xì)胞之間、白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附LFA-1（αL:β2）淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1LFA-1（αL:β2）淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1免疫球蛋白超家族immunoglobulinsuperfamily,IgSF免疫球蛋白超家族的粘附分子是一類細(xì)胞表面與免疫球蛋白(Ig)結(jié)構(gòu)相似的跨膜蛋白質(zhì)，多數(shù)介導(dǎo)Ca2＋非依賴性同種和異種細(xì)胞之間的粘附反應(yīng)。其結(jié)構(gòu)特征是分子中含有免疫球蛋白樣區(qū)域

——即沿著肽鏈每60-80個(gè)氨基酸殘基出現(xiàn)一個(gè)鏈內(nèi)二硫環(huán)，每個(gè)環(huán)內(nèi)大約有110個(gè)氨基酸殘基，呈反平行β片層折疊，中心通過半胱氨酸形成二硫鍵加以穩(wěn)定。ICAM-1細(xì)胞間粘附分子-1LFA-1（αL:β2）ICAM-1XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX炎癥反應(yīng)中粘附分子的改變：粘附分子從胞漿到細(xì)胞表面重新分布

------組胺、凝血酶、血小板激活因子（PAF）使內(nèi)皮細(xì)胞的P-selectin從胞內(nèi)到細(xì)胞表面表達(dá)新的粘附分子

------IL-1，TNF、PAF使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)E-selectin、VCAM-1、ICAM-1表達(dá)增加粘附分子親和性增加

------趨化因子使白細(xì)胞的LFA-1親和性增加趨化作用（chemotaxis）------指白細(xì)胞沿濃度梯度向著化學(xué)刺激物作定向移動(dòng)。趨化機(jī)制：白細(xì)胞表面特異性受體識(shí)別趨化因子后，引起細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加，后者導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白等運(yùn)動(dòng)所依賴的收縮成分組裝，白細(xì)胞伸出偽足，定向移動(dòng)。趨化因子（chemokine）有較大同源性、分子量多為8~10kD的蛋白其氨基端多含有一或兩個(gè)半胱氨酸（Cys）亞族Cys排列方式命名代表分子α亞族Cys-X-CysCXC趨化因子IL-8趨化中性粒細(xì)胞β亞族Cys-CysCC趨化因子MCP-1趨化單核細(xì)胞γ亞族CysC趨化因子淋巴細(xì)胞趨化蛋白趨化淋巴細(xì)胞Cys：cysteine，半胱氨酸MCP-1：monocyte

chemotacticprotein-1，單核細(xì)胞趨化蛋白-1CCCXCCCX3C白細(xì)胞在局部的作用

吞噬作用

------吞噬、殺滅病原體

免疫作用

------巨噬細(xì)胞提呈抗原

------淋巴細(xì)胞組織損傷作用

------中性粒細(xì)胞：溶酶體酶、活性氧代謝產(chǎn)物、花生四烯酸代謝產(chǎn)物

------淋巴細(xì)胞/吞噬細(xì)胞吞噬(phagocytosis)

吞噬細(xì)胞嗜中性白細(xì)胞巨噬細(xì)胞嗜酸性白細(xì)胞直徑10~12μm12~24μm略大于嗜中性粒細(xì)胞形態(tài)為分葉核細(xì)胞（2-5葉），含嗜苯胺藍(lán)及特異性顆粒

體積大、胞漿豐富，核腎形或不規(guī)則形

較中性細(xì)胞大，核分2葉，胞漿內(nèi)含粗大嗜酸性紅染顆粒

功能吞噬殺菌作用強(qiáng)，溶解壞死組織吞噬能力強(qiáng)，可形成多核巨細(xì)胞，參與特異性免疫反應(yīng)，發(fā)熱等吞噬力較弱（吞噬抗原抗體復(fù)合物）病理急性炎早期，化膿性炎急性炎后期，慢性炎、非化膿性炎、病毒和原蟲感染寄生蟲病、變態(tài)反應(yīng)性疾病各種吞噬細(xì)胞識(shí)別和粘著吞入殺傷或降解炎癥的防御功能1-4炎癥的生物學(xué)意義滲出液可以稀釋毒素和有害物質(zhì)，減輕毒素對(duì)組織的損傷；并為局部組織帶來營養(yǎng)物質(zhì)和帶走代謝產(chǎn)物。滲出液中含有大量抗體、補(bǔ)體及溶菌物質(zhì)，殺滅病原微生物。滲出的纖維素可限制病原微生物的擴(kuò)散，還有利于白細(xì)胞吞噬消滅病原微生物。炎癥的病理意義殺滅病原同時(shí)造成自身組織細(xì)胞損傷嚴(yán)重過敏反應(yīng)可危及患者生命喉部急性炎性水腫可引起窒息心包腔內(nèi)纖維素性滲出物的機(jī)化可形成縮窄性心包炎纖維化修復(fù)形成瘢痕可導(dǎo)致腸梗阻或關(guān)節(jié)活動(dòng)受限痊愈

?

完全痊愈

?

不完全痊愈遷延不愈或轉(zhuǎn)為慢性蔓延擴(kuò)散

?

局部蔓延

?

淋巴道擴(kuò)散

?

血道播散1-5急性炎癥的結(jié)局感染性疾病膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合癥、多器官功能衰竭類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病動(dòng)脈粥樣硬化神經(jīng)退行性病變腫瘤1-6炎癥與臨床疾病病原體相關(guān)分子模式Pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPs2.炎癥的啟動(dòng)機(jī)制損傷相關(guān)分子模式Damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs模式識(shí)別受體Patternrecognitionreceptors，PRR2-1.模式識(shí)別受體（PRR）存在于致病微生物的一些高度保守成分，不存在于高等哺乳動(dòng)物，易被天然免疫細(xì)胞識(shí)別為“非己”成分。脂多糖（LPS）、肽聚糖（PGN）、脂磷壁酸（LTA）、脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）、脂蛋白、脂肽、酵母多糖、細(xì)菌DNA、病毒雙鏈RNA等病原體相關(guān)分子模式Pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPsO-特異性多糖鏈＋核心多糖＋脂質(zhì)A內(nèi)毒素，endotoxin脂多糖，lipopolysaccharide，LPS模式識(shí)別受體Patternrecognitionreceptors，PRR能識(shí)別并能與PAMPs結(jié)合，進(jìn)而觸發(fā)炎癥反應(yīng)Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域

Nucleotide-bindingoligomerizationdomain，NOD晚期糖基化終產(chǎn)物受體

receptorforadvancedglycationend-products,RAGEToll樣受體Toll-likereceptors，TLRsTLR4識(shí)別脂多糖TLR家族成員識(shí)別不同的PAMPs損傷相關(guān)模式分子Damage-associatedmolecularpatterns,DAMP由壞死而非凋亡細(xì)胞釋放也可由活化的炎癥細(xì)胞分泌可被相應(yīng)受體識(shí)別而啟動(dòng)炎癥高遷移率族蛋白1Highmobilitygroupbox1(HMGB1)S100proteinsHeatshockproteinsUricacid

核小體HMGB1高遷移率族蛋白1Highmobilitygroupbox1，HMGB1壞死細(xì)胞凋亡細(xì)胞活化炎癥細(xì)胞Receptorforadvancedglacationendproducts晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)2-2.炎癥相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和轉(zhuǎn)錄因子核因子kappaB，NuclearfactorkappaB，NF-κB活化蛋白-1，activatorprotein-1，AP-1促分裂原活化蛋白激酶,mitogen-activatedproteinkinase，MAPK促分裂原活化蛋白激酶mitogen-activatedproteinkinase，MAPK參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過程，與炎癥、腫瘤等關(guān)系密切MAPK信號(hào)通路采用高度保守的三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)傳遞信號(hào):MKKK—MKK—MAPK激活的MAPK可通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白、酶類等多種底物來調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理過程MKKK：MAPkinase

kinase

kinaseMKK：MAPkinase

kinase

MAPK：mitogen-activatedproteinkinase生長因子細(xì)胞因子細(xì)胞應(yīng)激增殖分化凋亡炎癥轉(zhuǎn)錄因子：下游激酶：核小體蛋白：MAPK底物在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中至少已發(fā)現(xiàn)了四個(gè)MAPK亞族：ERK、JNK/SAPK、p38/RK、ERK5/BMK1MKKK：MEKK1、MEKK2、MEKK3、MEKK4、TAK1、

MUK、Tpl-2、SPRK、ASK1、MST

MKK：

MKK4、MKK7

MAPK：JNK1、JNK2、JNK3JNK/SAPK途徑c-Jun氨基未端激酶(c-Junamino-terminalkinase,JNK)應(yīng)激激活蛋白激酶(stress-activatedproteinkinase,SAPK)MKKKMKKMAPK核因子kappaBNuclearfactorkappaB，NF-κBIκB，inhibitorykappaB，抑制性κB

IKK，IkappaB

kinase，IkappaB激酶NF-κB核轉(zhuǎn)位IκB泛素化降解蛋白酶體2-3.炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)(inflammaorymediators)

是在致炎因子作用下，由局部組織細(xì)胞或血漿產(chǎn)生和釋放的參與炎癥反應(yīng)、并具有致炎作用的化學(xué)活性物質(zhì)。蛋白、多肽：細(xì)胞因子、趨化因子、蛋白酶等脂質(zhì)分子：前列腺素、白三烯、血小板激活因子等胺類分子：組胺和5－羥色胺氣體分子：一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）核苷酸：腺苷活性氧：炎癥介質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)血漿來源的炎癥介質(zhì)白細(xì)胞：細(xì)胞因子、趨化因子、蛋白酶、活性氧等內(nèi)皮細(xì)胞：細(xì)胞因子、趨化因子、一氧化氮等肥大細(xì)胞：組胺等血小板：5-羥色胺、血小板激活因子等補(bǔ)體系統(tǒng)：C3a、C5a、C3b激肽系統(tǒng)：緩激肽凝血系統(tǒng)：凝血酶、纖維蛋白多肽、Ⅹa因子炎癥介質(zhì)的來源炎癥介質(zhì)的致炎作用血管擴(kuò)張血管通透性升高趨化作用、白細(xì)胞激活發(fā)熱疼痛組織損傷細(xì)胞因子（cytokine）腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）前列腺素（prostaglandins，PGs）花生四烯酸環(huán)加氧酶cyclooxygenase3.炎癥相關(guān)性疾病---MODS與SIRS多器官功能障礙綜合征(MODS)Multipleorgandysfunctionsyndrome

多器官功能障礙綜合征(MODS)主要是指患者在嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克或復(fù)蘇后,短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上原來沒有的系統(tǒng)、器官功能障礙.

MSOF：指MODS發(fā)展到嚴(yán)重階段，體內(nèi)多系統(tǒng)器官功能嚴(yán)重受損以致衰竭的綜合征。多器官衰竭(MOF)：MultipleorganfailureMOF在高危人群中的發(fā)病率約6%~7%病情發(fā)展迅速，抗感染等治療難以奏效死亡率高，從30%~100%不等，平均約70%死亡率隨衰竭器官的數(shù)量增加而增加

單個(gè)器官衰竭的死亡率為15%~30%2個(gè)器官衰竭的死亡率為45%~55%3個(gè)器官衰竭的死亡率為＞80%4個(gè)以上器官衰竭很少存活。感染

------MODS病例中70%由全身性感染引起，死亡率約70%。腹腔內(nèi)感染是引起MODS的主要原因。病因非感染性病因

------嚴(yán)重的組織創(chuàng)傷尤其是多發(fā)傷、多處骨折、大面積燒傷、大手術(shù)合并大量失血等。發(fā)病機(jī)制失控性炎癥反應(yīng)細(xì)菌移位和內(nèi)毒素的作用器官缺血和再灌注損傷創(chuàng)傷感染休克多個(gè)系統(tǒng)器官衰竭全身性炎癥反應(yīng)綜合癥，SIRSsystemicinflammatoryresponsesyndromeSIRS是感染或非感染因素作用于機(jī)體而促發(fā)的失控的全身性瀑布式炎癥反應(yīng)。凡具備下列各項(xiàng)中的二項(xiàng)或以上即可視為SIRS：體溫>38℃或<36℃心率>90次/分鐘呼吸>20次/分或PaCO2<32mmHg白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12*109或<4*109/L，或幼稚細(xì)胞>10%細(xì)菌移位（bacterialtranslocation）腸道細(xì)菌透過腸粘膜屏障入血，經(jīng)血循環(huán)（門靜脈循環(huán)或體循環(huán)）抵達(dá)遠(yuǎn)隔器官，并在遠(yuǎn)隔器官生長繁殖，產(chǎn)生有害作用的過程。創(chuàng)傷腸粘膜屏障功能↓

細(xì)菌、內(nèi)毒素吸收↑失血休克肝血供↓Kupffer功能受抑清除細(xì)菌,內(nèi)毒素↓大量使用廣譜抗生素腸道菌群失調(diào)