年齡相關性黃斑變性及其診斷

年齡相關性黃斑變性簡介AMD的定義年齡相關性黃斑變性（AMD）是一種退行性黃斑部疾病發(fā)達國家50歲以上人群中致盲的主要原因具有下面一個或多個特點：玻璃膜疣形成視網(wǎng)膜色素上皮層（RPE）異常，如脫色素或色素增生RPE和脈絡膜毛細血管的地圖樣萎縮新生血管性（滲出性）黃斑病變2視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)示意圖色素內(nèi)皮視桿細胞視錐細胞Müller細胞水平細胞雙極細胞神經(jīng)節(jié)細胞神經(jīng)纖維層外界膜內(nèi)界膜無長突細胞3AMD的疾病分類干性AMD又稱為“非新生血管性”或“非滲出性”AMD在黃斑區(qū)存在玻璃膜疣，或視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)和覆蓋的感光細胞萎縮(地圖狀萎縮,GA)地圖狀萎縮是指萎縮直徑至少為175μm的區(qū)域濕性AMD又稱為“新生血管性”或“滲出性”AMD脈絡膜新生血管（CNV）形成:

異常新生血管從脈絡膜生長到視網(wǎng)膜中4干性AMD早期5干性AMD晚期6濕性AMD7進展期AMD:RPE脫離和出血CNV繼發(fā)血清，血液滲出，反復發(fā)生導致纖維瘢痕組織增生，盤狀瘢痕

RPE層脫離是嚴重AMD的常見并發(fā)癥(來自液體和血液的滲漏)出血8患病率諾華資料:發(fā)達國家年齡>50的群體中AMD患病率11%，濕性AMD患病率2%雖然統(tǒng)計表明80%的AMD患者為非新生血管性的，但新生血管性AMD是幾乎90%的視力嚴重喪失（視力為20/200或更差）的AMD患者的主要原因50歲以上人群估計的AMD流行率濕性AMD2%干性AMD9%無AMD者89%9AMD中國城市老年人口的

高發(fā)病率呈上升趨勢上海50歲以上人群平均AMD患病率15.5%；

(其中干性萎縮性AMD占81.1%,濕性滲出性AMD占11.9%)；

AMD患病率與性別無關,但隨著年齡增加而明顯增加。N=1023平均15.5%10wAMD中國城市老年人口的

高發(fā)病率呈上升趨勢平均1.86%上海50歲以上人群平均wAMD患病率1.86%；

隨著年齡增加而明顯增加。11MARINA假注射組(n=238)ETDRS字母24681012141618202224月-15-10-50510-14.9MARINA(MC/OC)PIER假注射組(n=63)PIER(MC/OC/PC)-21.4-20RosenfeldPJ,etal.Ranibizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed.2006;355:1419-1431wAMD患者未治療的自然病程RegilloCD,etal.Randomized,double-masked,sham-controlledtrialofranibizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration:PIERstudy.AmJOphthalmol.2008;145:239-248.12*WongT,etal.Thenaturalhistoryandprognosisofneovascularagerelatedmaculardegeneration:asystematicreviewoftheliteratureandmataanalysis.Ophthalmology.2008;115:116-26.未治療的wAMD患者，3個月內(nèi)視力急劇下降,2年內(nèi)85.1%的患者視力降至法律盲wAMD引起不可逆的視力喪失中，80%-90%是由脈絡膜新生血管(CNV)造成的wAMD發(fā)展迅速、致盲率高，早期治療是提高視力的關鍵13AMD疾病負擔

與其它嚴重疾病比較對患者的影響AMD患者受疾病的影響要大于艾滋病或癌癥疾病癌癥（全身）永久性腎透析癥狀性愛滋病中度心絞痛中度中風AMD-VA20/20至20/40AMD-VA20/50至20/100AMD-VA20/200或更低完全失明效用值效用值通過TTO方法評估，1代表身體健康，0單位代表死亡14AMD與日常生活活動濕性AMD導致的視力下降降低了患者的生活能力WilliamsRA,BrodyBL.ThomasRGetal.Thepsychosocialimpactofmaculardegeneration,Opthalmology1998,116.514-520日常生活中遇到困難的患者百分比（%）

購物

理財

做家務

打電話

做飯

日常生活的基本活動

1007550250AMDNationalsample15AMD危險因素吸煙是AMD最重要的可變更危險因素

健康飲食可能有預防AMD的作用已確定的危險因素可能的危險因素年齡家族史吸煙高血壓高加索種族女性光暴露不良的飲食習慣16AMD的病理生理AMD的病理生理機制十分復雜，目前對其的了解還不夠完善，多種因素共同作用促成了AMD的發(fā)生眼科模型:光照，氧化應激和炎癥啟動了AMD的發(fā)生體外試驗顯示：氧化應激可導致視網(wǎng)膜損傷臨床AREDS研究顯示抗氧化物的補充可以預防AMDAMD病灶的病理切片顯示含有炎癥細胞和蛋白質(zhì)缺血可能是一種病理機制，擁有正反兩方面的證據(jù)17病理生理模型正常視網(wǎng)膜地圖樣萎縮脈絡膜新生血管光照和氧化應激炎癥視網(wǎng)膜和脈絡膜血管細胞死亡玻璃膜疣血視網(wǎng)膜屏障功能障礙新生血管生成地圖樣萎縮年齡相關性黃斑病變18NovartisdataonfileAMD病理過程總結(jié)Drusen和色素異常是早期AMD的特征，可以進展為干性AMD（大多數(shù)）或濕性AMD進展期干性AMD合并地圖樣萎縮可以進展為濕性AMD伴有CNV和盤狀瘢痕干性和濕性AMD都可以發(fā)生RPE層脫離視力喪失在干性AMD患者中進展緩慢，但在濕性AMD患者中進展迅速，濕性AMD是導致90%視力損失的原因玻璃膜疣和色素異常濕性AMD干性AMDCNV伴或不伴出血嚴重的RPE脫離RPE層萎縮或纖維瘢痕盤狀瘢痕感光細胞萎縮早期晚期視力下降RPE=RetinalpigmentepitheliumAdaptedfromFerriset.Al.198419CNV的分類按CNV與RPE*的位置關系分類：Ⅰ型CNV：又稱RPE下型CNV，指CNV位于RPE下，尚未突破RPE層Ⅱ型CNV：又稱為視網(wǎng)膜下型CNV，指CNV已穿過RPE層在神經(jīng)上皮下生長混合型CNV：又稱為Ⅰ＋Ⅱ型CNV，指CNV既在RPE下間隙生長，又突破RPE在神經(jīng)上皮下生長*RPE：視網(wǎng)膜色素上皮Gass

JDM.

Biomicroscopic

and

histopathologic

considerations

regarding

the

feasibility

of

surgical

excision

of

subfoveal

neovascular

membrances.

Am

J

Ophthalmol,

1994,

118:

285-298.20鞏膜Bruch’s膜脈絡膜血管CNV的位置分型熒光素血管造影(FFA)通常被用于濕性AMD的診斷和CNV的分型根據(jù)CNV在黃斑中的位置及其與中心凹的位置關系可以分為三種類型: 中心凹下:位于中心凹無血管區(qū)(FAZ)正下方中心凹旁:距離FAZ中心1到199微米中心凹外:距離FAZ至少200微米(200-2500微米)病變位置對于預后和治療的選擇非常重要21后前前前前正常人右眼后極部，立體半球，

中心區(qū)域為后，周邊區(qū)域為前

黃色橢圓直線

——中心凹無血管區(qū)半徑200um

白色星號

——中心凹正下方

綠色CNV虛線

——中心凹下型（后緣碰到白色星）紅色CNV虛線

——中心凹旁

（后緣碰到黃色圈，但未及白色星）藍色CNV虛線

——中心凹外型

（后緣不碰到黃色圈，更未及白色星）22英國指南對CNV熒光下位置分類的說明FFA圖像:中心凹下-旁-外CNV實例

中心凹下CNV

中心凹旁CNV中心凹外CNV23CNV的病變性質(zhì)分型CNV可以根據(jù)FFA上的病變性質(zhì)分為三種類型:典型型:FFA早期邊界清楚的均勻的高熒光,中晚期熒光進一步滲漏遮蓋了病變邊界經(jīng)典為主型:典型CNV占整個病變面積的50%以上微小經(jīng)典型:典型CNV占整個病變面積不足50%隱匿型:常伴有視網(wǎng)膜下出血,滲出和水腫.FFA晚期不如典型性CNV熒光滲漏明顯,病變邊界不容易確定經(jīng)典為主型CNV是進展最快的類型,微小經(jīng)典型和隱匿型CNV進展較緩慢;隨著時間的推移,微小經(jīng)典型和隱匿型CNV均可以進展為經(jīng)典為主型24FFA圖像:CNV的性質(zhì)分型Dataonfile,NovartisOptha.典型

CNV隱匿CNV出血微小經(jīng)典型

(典型CNV面積

<50%病變面積)隱匿型(不含有典型CNV成分)經(jīng)典為主型

(典型CNV面積>50%病變面積

)25AMD的各種分類標準傳統(tǒng)分類：干性AMD，濕性AMD美國指南推薦標準:AREDSKleinR,DavisMD,MagliYL,SegalP,KleinBE,HubbardL.TheWisconsinage-relatedmaculopathygradingsystem..Ophthalmology98:1128-1134.BirdAC,BresslerNM,BresslerSB,ChisholmIH,CoscasG,DavisMD,deJongPT,KlaverCC,KleinBE,KleinR,etal.Aninternationalclassificationandgradingsystemforage-relatedmaculopathyandage-relatedmaculardegeneration.TheInternationalARMEpidemiologicalStudyGroup.SurvOphthalmol.1995Mar-Apr;39(5):367-74.Age-RelatedEyeDiseaseStudyResearchGroup.TheAge-RelatedEyeDiseaseStudysystemforclassifyingage-relatedmaculardegenerationfromstereoscopiccolorfundusphotographs:theAge-RelatedEyeDiseaseStudyReportNumber6.AmJOphthalmol.2001Nov;132(5):668-81.雷珠單抗尚未在中國批準上市26AREDS-AMD分型早期AMD中期AMD進展期非新生血管性AMD進展期新生血管性AMD眼底有一些中等大小Drusen、色素改變（直徑為63-124微米）存在至少一個大D，較多中等大小D，（直徑≥125微米），GA沒有累及黃斑中心凹Drusen和GA累及黃斑中心凹CNV形成和其造成改變：SRF、脂質(zhì)沉積、出血、PED、纖維疤痕等組織學改變臨床表現(xiàn)RD

Jageretal.NEngJMed,2008;358:2606-1727AREDS-AMD分類標準無AMD（AREDS分類1）：AREDS中的對照組，無或者僅有很小的

玻璃膜疣（直徑<63微米）。早期AMD（AREDS分類2）：同時存在多個小的玻璃膜疣，和少量中等大小的玻璃膜疣（直徑為63-124微米），或有色素上皮異常。

（視網(wǎng)膜大靜脈血管在視盤邊界處的直徑約為125微米）中期AMD（AREDS分類3）：廣泛存在中等大小的玻璃膜疣，至少有一個大的玻璃膜疣（直徑≥125微米），或有未涉及黃斑中心凹的地圖樣萎縮28晚期AMD（AREDS分類4）：同一只眼具有以下一個或幾個特點（在缺少其它原因的情況下）累及黃斑中心凹的色素上皮和脈絡膜毛細血管層的地圖樣萎縮。有下列表現(xiàn)的新生血管性黃斑病變：AREDS-AMD分類標準脈絡膜新生血管視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮或RPE漿液性和/或出血性脫離視網(wǎng)膜硬性滲出（由任何來源的慢性滲漏所導致的繼發(fā)現(xiàn)象）視網(wǎng)膜下和RPE下纖維血管性增殖盤狀瘢痕29AMD的視覺癥狀–中心視力損傷不是所有患者都會有這些癥狀,疾病早期或單眼發(fā)病時癥狀通常被忽視中心視力下降視物變形中心暗點對比敏感度降低30患者主訴視力檢查

Amslers檢查眼底鏡檢查和生物裂隙燈立體檢查光相干斷層掃描(OCT)熒光素眼底血管造影和吲哚菁綠造影(FFA&ICGA)Bressler1988AMD的診斷和評估31最佳矯正視力

(bestcorrectedvisualacuity,BCVA)糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究(EarlyTreatmentofDiabeticRetinopathyStudy,ETDRS),臨床研究中使用的標準視力表,以字母數(shù)計算得分.更精確,沒有視覺擁擠現(xiàn)象,難度逐漸提高和字母大小的不規(guī)則變化.32Amsler表–快速篩選檢查正常視物變形和暗點一個快速和簡單的篩選檢查,幫助監(jiān)測疾病進展AMD的早期征象包括:網(wǎng)格線扭曲,模糊,變暗或變色無法固視中心點晚期征象可以是暗點33眼底檢查眼底檢查是診斷的重要部分散瞳后直接/間接檢眼鏡檢查.78D前置鏡,裂隙燈,數(shù)字眼底照相機34推薦使用裂隙燈+前置鏡=立體黃斑檢查35FFA是AMD確診的重要依據(jù),可以診斷濕性AMD以及區(qū)分脈絡膜新生血管的類型

定位、測量面積大小，是激光治療的必須工具。10秒-脈絡膜充盈

12秒-視網(wǎng)膜動脈期

13秒–毛細血管期

14秒-靜脈早期

16秒-靜脈期

18秒–靜脈晚期

5分鐘–晚期染色高熒光:

窗樣缺損,滲漏,會聚,染色低熒光:遮蔽,充盈缺損熒光素血管造影(Fluoresceinangiography,

FFA):一種侵入性檢查，是wAMD診斷的重要手段36熒光血管造影6個時期典型CNV:

典型CNV表現(xiàn)為早期邊界清楚的高熒光,滲漏進行性增加.CNV周邊的熒光最強;中心表現(xiàn)為低熒光.血管造影晚期滲漏進行性增強,通常會模糊了CNV的邊界.在少數(shù)AMD患者的眼部可以見到視網(wǎng)膜血管網(wǎng)(花環(huán)狀)典型CNV2’mid10’late40’’earlyPre38隱匿CNV

表現(xiàn)為邊界不清的RPE層不規(guī)則隆起.染色/滲漏的RPE表現(xiàn)為點狀高熒光.好的立體顯微鏡效果才可以確定病變的存在.隱匿CNV10’late2’midPre40’’early39混合性CNV10’late2’midPre40’’early混合性CNV40吲哚菁綠血管造影(Indocyaninegreenangiography,ICGA),FFA的有效補充ICGA.紅外數(shù)碼眼底照相機可以更有效地顯示被上層結(jié)構(gòu)遮擋的CNV；

ICGA染料在血液中與蛋白結(jié)合而存在,與熒光素相比更不容易滲漏到脈絡膜血管外，清晰成像.41ICGA可以更清晰地顯示典型CNV的細微結(jié)構(gòu)42ICGA可以發(fā)現(xiàn)FFA上沒有顯示的隱匿CNV43PCV的ICGA表現(xiàn)診斷PCV的重要手段特征表現(xiàn)：傘樣異常分支的脈絡膜血管網(wǎng)（圖A）多個息肉狀擴張、膨隆病灶，ICGA熒光染色增強（圖B）（對應于檢眼鏡下所見的橘紅色息肉狀病灶）造影后期：“沖刷現(xiàn)象”，染料滲漏（圖C） MYuzawa,RMori&AKawamura.Theoriginsofpolypoidalchoroidalvasculopathy.Br.J.Ophthalmol.2005;89;602-607黃斑內(nèi)囊狀血管擴張(白色箭頭所示)視網(wǎng)膜滲液引起色素上皮層脫離(黑色箭頭)44RAPICGA造影下的特殊表現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi),視網(wǎng)膜下新生血管和CNV共存45可以確定視網(wǎng)膜下積液和視網(wǎng)膜增厚的程度是唯一能夠清晰顯示視網(wǎng)膜橫斷面結(jié)構(gòu)的檢查方法其它任何的成像技術都不具備該功能正確的OCT隨訪能夠評價視網(wǎng)膜和RPE對治療的反應推薦頻域以上高清晰設備OCT光相干斷層掃描具有獨特臨床特點46NFL=神經(jīng)纖維層;GCL=節(jié)細胞層;INL=內(nèi)核層;OPL=外叢狀層;ONL=外核層;IS/OS=內(nèi)節(jié)/外節(jié);RPE=色素上皮層;BM=玻璃膜;CC=脈絡膜毛細血管層快速,簡潔,無創(chuàng)的篩查、隨訪檢查手段光相干斷層掃描(Opticalcoherencetomography,OCT)47視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)示意圖視網(wǎng)膜色素上皮視錐細胞和視桿細胞視錐細胞和視桿細胞的軸突雙極細胞神經(jīng)節(jié)細胞神經(jīng)纖維層48OCT:典型CNV49OCT:隱匿CNV50OCT:色素上皮脫離51OCT可以定量測量

幫助CNV定性診斷指導治療Cirrus頻域52新OCT-HD替代FFA尋找熒光滲漏無創(chuàng)診斷CNVFmRetinaService,DepartmentofOphthalmology,

HarvardMedicalSchool,MassachusettsIOVS,July2011,No.8在隱匿CNV滲漏，OCT的特異圖像是視網(wǎng)膜內(nèi)高反射散點

如圖A中的黑色箭頭，

經(jīng)典型CNV滲漏，OCT的特異圖像是邊界模糊的低反射團塊

圖C/D中的白色箭頭53脈絡膜CNV新OCT脈絡膜血管分析模擬FFA顯影快速診斷CNVCSCAN冠狀斷面模擬FFA脈絡膜血管顯影，無創(chuàng)快速即時成像脈絡膜DrusenOPTOVUE最新發(fā)布54新OCT-EDI測量脈絡膜全層厚度幫助鑒別PCVPCV患者脈絡膜厚度顯著高于wAMD患者，提示兩病不同的病理機制ChungSE,etal.ChoroidalThicknessinPolypoidalChoroidalVasculopathyandExudativeAge-relatedMacularDegeneration.Ophthalmology2011;118:840–845左欄PCV代表性EDI圖片

右欄wAMD代表性EDI圖片

55在wAMD診療中推廣OCT方便無創(chuàng)快速高敏感度高特異性

可重復可定性定量測量直觀顯示黃斑區(qū)組織結(jié)構(gòu)超微結(jié)構(gòu)斷層

在視力癥狀和FFA改變前及時發(fā)現(xiàn)微小活動征兆

探測到輕度眼底組織水腫和積液，微小解剖變異臨床減少病人不適，及時診斷

幫助隨訪判斷活動程度監(jiān)測病程發(fā)展

評估療效預后及早治療/再治療

滿足了醫(yī)療需求爭取到較好的醫(yī)療結(jié)果56病因鑒別：各種原因的CNV變性類疾?。ú±硇越暎┭装Y（“中滲”）外傷（脈絡膜破裂）腫瘤不明原因（特發(fā)）

特殊類型:PCV,RAPAMD的鑒別診斷57AMD的治療選擇服用維生素熱激光光凝經(jīng)瞳孔溫熱療法光動力療法抗VEGF藥物療法黃斑手術正常視網(wǎng)膜地圖樣萎縮脈絡膜新生血管58抗血管內(nèi)皮生長因子VEGF

生物抗體眼內(nèi)注射選擇性或廣泛性結(jié)合VEGF阻斷與VEGF受體的結(jié)合抑制后續(xù)系列級聯(lián)反應抑制新生血管生成同時減少血管滲漏消除組織水腫美國PPP：“VEGF抑制劑的應用，使新生血管性AMD有了有效的治療手段。

相比其他治療方法，VEGF抑制劑能夠改善視力，因此已成為新