腫瘤壞死因子-的生物學(xué)效應(yīng)

腫瘤壞死因子-的生物學(xué)效應(yīng)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（who）的統(tǒng)計(jì)，淋巴結(jié)是世界上由獨(dú)特的致病性引起的最大死亡率之一。中國(guó)抗病性的數(shù)量低于印度，排名世界第二。病理診斷和治療非常困難。結(jié)核病的流行與傳播給全球公共衛(wèi)生帶來前所未有的挑戰(zhàn),引發(fā)了人們對(duì)其研究的熱潮。近年來發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α在結(jié)核的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色。1tnf-功能的多樣性TNF-α是體內(nèi)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的啟動(dòng)元件和樞紐因子,是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。它被視為炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)者和免疫功能的調(diào)節(jié)者,可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)程序的活化,導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)答呈現(xiàn)顯著多樣性,包括生長(zhǎng),分化,增殖,活化,前炎性介質(zhì)的釋放和細(xì)胞凋亡。TNF-α只有與其靶細(xì)胞上的受體(TNFR)結(jié)合后才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。由于各種細(xì)胞表達(dá)TNFR存在差異,使得TNF-α對(duì)各種細(xì)胞的作用不同,由此表現(xiàn)出功能的多樣性。正常人體內(nèi)的TNF-α和TNFR是平衡的,當(dāng)TNF-α和TNFR比例不同時(shí),會(huì)產(chǎn)生不同的生理/病理反應(yīng),如完全中和TNF-α?xí)?dǎo)致病原菌感染,而TNF-α過量時(shí),則會(huì)導(dǎo)致病理反應(yīng)。說明TNF-α具備雙重作用,一方面在調(diào)節(jié)免疫機(jī)能、維持生理功能和抗感染等方面發(fā)揮重要作用,另一方面若其持續(xù)釋放則會(huì)引起發(fā)熱、休克、惡病質(zhì)等病理反應(yīng)。同時(shí)TNF-α可進(jìn)一步誘導(dǎo)IL-6、IL-8、IL-10等細(xì)胞因子的產(chǎn)生,這些促炎性細(xì)胞因子參與體內(nèi)急性反應(yīng)、引起趨化肽釋放等,還可使內(nèi)皮細(xì)胞活化而導(dǎo)致血管通透性增加和組織水腫。可見,只有維持TNF-α/TNFR系統(tǒng)平衡,才能保持機(jī)體的正常生理代謝。因此,對(duì)TNF-α的生物學(xué)活性的評(píng)價(jià)應(yīng)從整體觀點(diǎn)進(jìn)行分析。2tnf與中斷的關(guān)系TNF-α象一把雙刃劍,在結(jié)核免疫中既可引起抗感染免疫,又可導(dǎo)致免疫病理損傷。2.1tnf-對(duì)mtb的作用結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,Mtb)是一種胞內(nèi)菌,主要寄生在巨噬細(xì)胞內(nèi),巨噬細(xì)胞感染Mtb后所發(fā)生的反應(yīng)是產(chǎn)生TNF-α,Tsao顯示,肺結(jié)核患者肺泡巨噬細(xì)胞TNF-α的表達(dá)明顯上調(diào),血清TNF-α高于正常對(duì)照組。TNF-α對(duì)Mtb感染的保護(hù)性免疫起著關(guān)鍵性作用,它是抗結(jié)核保護(hù)力量中重要的細(xì)胞因子。一方面TNF-α通過刺激T細(xì)胞釋放IFN-r進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞,加強(qiáng)對(duì)Mtb的殺傷。另一方面TNF-α通過直接激活巨噬細(xì)胞,產(chǎn)生活性氮介質(zhì)對(duì)Mtb進(jìn)行控制和殺滅。此外,TNF-α還能誘導(dǎo)被感染巨噬細(xì)胞產(chǎn)生凋亡,細(xì)胞的凋亡限制了Mtb在細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng),被認(rèn)為是機(jī)體抗結(jié)核的保護(hù)性機(jī)制。TaniaBotha等發(fā)現(xiàn)H37RvMtb感染的TNF缺陷型小鼠不能彌補(bǔ)和糾正機(jī)體保護(hù)性免疫應(yīng)答,內(nèi)源性TNF缺陷將不能產(chǎn)生特異性的免疫力。2.2tnf-基因?qū)Y(jié)核桿菌增殖的影響TNF-α是結(jié)核肉芽腫維持完整的必要條件,肉芽腫將結(jié)核桿菌局限在內(nèi)部,抑制病原菌,卻不殺滅它。機(jī)體在結(jié)核桿菌的入侵下,巨噬細(xì)胞吞噬結(jié)核桿菌,導(dǎo)致TNF-α分泌,TNF-α與其誘導(dǎo)釋放的IFN-r產(chǎn)生協(xié)同作用,激活巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞將結(jié)核桿菌降解為小分子的肽段,通過MHC-Ⅰ類分子提呈給CD8+的T細(xì)胞,最終活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)殺傷和溶解含菌的巨噬細(xì)胞及周圍組織形成保護(hù)性結(jié)核肉芽腫,封閉感染的病灶,產(chǎn)生抗結(jié)核免疫保護(hù)作用。TNF-α在形成保護(hù)性結(jié)核肉芽腫方面是必不可少的因素,它有助于對(duì)結(jié)核桿菌增殖的控制和提高對(duì)結(jié)核桿菌的抵抗力。如果使TNF-α基因缺陷的C57BL16小鼠被動(dòng)感染結(jié)核桿菌,則不能形成有效的結(jié)核結(jié)節(jié)。然而在接種了卡介苗的基因敲除鼠中,加入外源TNF-α后能重建宿主的免疫應(yīng)答,調(diào)節(jié)肉芽腫反應(yīng),形成更小、分化更好的肉芽腫,控制細(xì)菌的生長(zhǎng)。說明TNF-α能促進(jìn)結(jié)核肉芽腫的形成,對(duì)調(diào)節(jié)保護(hù)性免疫應(yīng)答具有重要的意義。2.3tnf-和il-8水平體內(nèi)適量的TNF-α對(duì)機(jī)體抗感染有一定的保護(hù)作用,而分泌過多時(shí)可致病情惡化。Riberiode檢測(cè)到肺結(jié)核患者痰液當(dāng)中TNF-α、IL-8水平均較對(duì)照組高,可能與結(jié)核病的活動(dòng)性相關(guān)。Kupeli等對(duì)結(jié)核患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)中TNF-α和IFN-γ水平進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)非空洞組指標(biāo)明顯高于空洞組.表明在結(jié)核患者中TNF-α過高可引起組織壞死、空洞形成。提示肺結(jié)核患者血清中TNF-α濃度與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),監(jiān)測(cè)肺結(jié)核患者血清中TNF-α濃度可判斷結(jié)核病進(jìn)展程度,為臨床診斷和治療提供依據(jù)。3tnf-抗劑為ra患者活檢的抗感染治療TNF-α拮抗劑有助于控制慢性炎癥反應(yīng)性疾病。目前,通過美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn),用于臨床的TNF-α拮抗劑主要包括抗TNF嵌合抗體(署名Infliximab,中文名稱英夫利昔)、S-TNFR-Ⅱ-IgGFc嵌合蛋白(Etanercept,中文名稱依那西普)和人源化抗TNF抗體(Adalimumab,中文名稱阿達(dá)木單抗),主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoidarthritis,RA),強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosingspondylitis,AS),克羅恩病(Crohn’sdisease)等的治療,通過降低這些疾病中的TNF-α水平以緩解病情。雖然TNF-α拮抗劑對(duì)治療上述疾病的療效已較肯定,但卻存在一些不良反應(yīng),其中TNF-α拮抗劑治療后引發(fā)結(jié)核的事件國(guó)內(nèi)外學(xué)者已報(bào)道多例,包括美國(guó)、西班牙、瑞典、加拿大、中國(guó)等。西班牙報(bào)道顯示RA患者本身結(jié)核患病率比普通人群高4倍,而用TNF拮抗劑治療相關(guān)的RA結(jié)核患病率增加到了12~20倍。國(guó)外臨床觀察中發(fā)現(xiàn),Infliximab可增加激活潛伏性結(jié)核病灶的危險(xiǎn),從而可能引發(fā)播散性的結(jié)核病。來自瑞典的報(bào)道說明與TNF拮抗劑相關(guān)的結(jié)核不僅會(huì)發(fā)生在治療開始后不久,甚至是多年以后。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)TNF-α拮抗劑引發(fā)結(jié)核的文獻(xiàn)資料整理后得出:應(yīng)用Infliximab治療的RA的結(jié)核發(fā)病率是一般人群的50.3~90.1倍,應(yīng)用Infliximab或Etanercept治療的RA的結(jié)核發(fā)病率是不用該類藥物治療RA的4.0-19.9倍,肺外結(jié)核及播散性結(jié)核發(fā)生率較高。TNF-α拮抗劑與罹患結(jié)核之間的關(guān)系較為復(fù)雜,TNF-α拮抗劑引發(fā)結(jié)核的主要原因是潛伏性結(jié)核感染(LatentTuberlulosisinfection,LTBI)發(fā)生復(fù)燃。Mohan等人已證明用單克隆抗TNF抗體作用于LTBI的小鼠模型,結(jié)果導(dǎo)致結(jié)核的復(fù)燃。利用TNF-α拮抗劑對(duì)RA、AS等疾病治療時(shí),患者體內(nèi)TNF-α水平減低,一方面對(duì)治療疾病確實(shí)有益,但是另一方面對(duì)伴有LTBI的患者有罹患結(jié)核的安全隱患。究其原因,考慮有如下幾個(gè):1)內(nèi)源性TNF-a是維持結(jié)核潛伏感染的關(guān)鍵因素,TNF-α拮抗劑的應(yīng)用,打破機(jī)體免疫平衡,引起人體LTBI狀態(tài)喪失,結(jié)核桿菌被激活;2)TNF-a能促進(jìn)結(jié)核桿菌周圍肉芽腫的形成,TNF-α拮抗劑使TNF-α活性受抑制,可能造成肉芽腫形成不佳,或者導(dǎo)致肉芽腫的崩解,但都不能殺滅LTBI中的結(jié)核桿菌;3)TNF-α可促進(jìn)吞噬細(xì)胞殺滅結(jié)核桿菌的能力或誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞發(fā)生凋亡,在TNF-α拮抗劑使用后抑制了吞噬細(xì)胞活性和阻止吞噬細(xì)胞凋亡,降低機(jī)體對(duì)結(jié)核桿菌的非特異性免疫應(yīng)答;4)結(jié)核免疫屬于細(xì)胞免疫,TNF-α拮抗劑可導(dǎo)致對(duì)結(jié)核桿菌產(chǎn)生記憶性的CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少,降低機(jī)體對(duì)結(jié)核桿菌的特異性免疫應(yīng)答?？偟膩碚f,RA或AS的患者本身免疫功能已發(fā)生紊亂,在使用TNF-α拮抗劑后加重了機(jī)體保護(hù)性免疫機(jī)能的受損進(jìn)程,造成免疫力的加速下滑,免疫力的降低又為結(jié)核桿菌的復(fù)燃創(chuàng)造了條件,在基礎(chǔ)病與結(jié)核病的雙重作用下,患者病情加重甚至死亡。Keane等報(bào)道過用Infliximab治療RA患者引發(fā)的12例死亡患者中至少4例與結(jié)核直接相關(guān)。結(jié)核病是一個(gè)公共健康問題,潛伏性結(jié)核桿菌重新被激活,LTBI人群進(jìn)展為結(jié)核現(xiàn)癥感染者,由非傳染性人群轉(zhuǎn)化為傳染性人群,對(duì)公共健康造成極大威脅,所以識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)人群,對(duì)LTBI進(jìn)行篩查、檢測(cè)和預(yù)防性治療等措施,對(duì)維護(hù)患者和普通人群的健康具有重大意義。4tnf-抗劑從細(xì)胞和分子水平對(duì)TNF-α與結(jié)核病免疫進(jìn)行研究,探討結(jié)核病免疫發(fā)病機(jī)制及相關(guān)細(xì)胞因子的變化,發(fā)現(xiàn)TNF-α與結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。檢測(cè)體內(nèi)TNF-α水平