固體制劑含量風險預估初探

1含量風險

本文的含量風險是指固體制劑產(chǎn)品（或類似產(chǎn)品）抽樣檢測含量所得結果的不合格概率；含量可靠性是指固體制劑產(chǎn)品（或類似產(chǎn)品）抽樣檢測含量所得結果的合格概率。含量風險和含量可靠性之和為1；習慣上也有用百分數(shù)表示含量風險和含量可靠性，此時的1可以用100%代替。本文基于單一含量指標討論。對于多含量指標的情形可以分別討論，含量總可靠性可以用各單獨指標可靠性的乘積作為預估值。1.1含量的形成若單個制劑有效成分含量為Z，形成制劑的物料中該成分百分含量X，制劑單劑重（裝）量Y，則Z=X*Y(“*”為乘號，下同)。若合格上限Zu、合格下限Zl，滿足方程X*Y<zl的所有（x，y）因低于下限，含量均不合格，同時，滿足方程x*y>Zu的（X，Y）因超上限而含量不合格。也即，唯有滿足：Zl≤X*Y=Z≤Zu的（X，Y），對應的含量是合格的，超出這個范圍的（X，Y），制劑含量不合格。</zl的所有（x，y）因低于下限，含量均不合格，同時，滿足方程x*y>1.2百分含量X和重（裝）量Y的分布實際上，X、Y、Zl、Zu均為正數(shù)，因此前式也可表達為：

Zl/X≤Y≤Zu/X

（1）固體制劑生產(chǎn)過程中，物料中有效成分百分含量X和重（裝）量Y總是不均勻的，令其標準差分別為σX、σY，平均值為μX、μY，若他們都分別服從正態(tài)分布，彼此獨立，則形成X～Y相互獨立的的二維聯(lián)合分布，分布密度為：且f（x，y）在整個區(qū)域（-∞～+∞，-∞～+∞）上的積分應為1，為方便也可將1表示為100%：

1.3含量可靠性Pa與風險概率P'的計算參（3）式，將積分限改在質(zhì)量標準合格區(qū)間求定積分即為含量可靠性（合格概率）Pa，其他區(qū)域上積分總和為風險概率P'=1-Pa，Pa、P'也可根據(jù)需要表示成百分數(shù)。2結果

2.1分布歸一性檢驗對（3）式進行積分計算，P∞總積分值可穩(wěn)定在1.000000005-1.000000006之間，即計算總誤差穩(wěn)定在10億分之6內(nèi)，小于10-8，對一般統(tǒng)計精度足夠，必要時可進一步提高精度。2.2對固體制劑含量模擬分析按含量可靠性Pa與風險概率P'的計算要求編程，對含量風險以模擬圖的形式顯示，直觀明了。模擬圖上是否有平底及平底寬度是衡量產(chǎn)品或工藝的含量風險（或可靠性）的主要依據(jù)。平底寬，且產(chǎn)品狀態(tài)正好位于平底中部附近，則含量可靠性高、風險低；反之，平底窄甚至沒有，或者產(chǎn)品狀態(tài)點在平底邊沿，則預示可靠性不穩(wěn)定或有一定風險。下面以模擬圖顯示各因素對含量風險的影響。在數(shù)據(jù)輸入界面（如圖1所示）輸入相應數(shù)據(jù)，點擊相應按鈕即可得到結果。圖1

數(shù)據(jù)輸入界面2.2.1重（裝）量偏差的影響制劑合格上限取50?mg，下限取40?mg，混合物含量25.0%，百分含量標準差（直接以百分含量數(shù)據(jù)用標準差公式計算而得，下同）0.5%(此處相當于RSD2.0%)，裝量標準差2.5?mg、7.5?mg，橫坐標為裝量平均值（mg），對比如圖2所示。圖2表明重（裝）量偏差從2.5?mg增加到7.5?mg導致含量合格的可靠性劇烈下降，風險增加極大，接近0的平底從較寬到消失，對于要求較高的產(chǎn)品，重（裝）量增加到7.5?mg時已難滿足標準要求，若標準已定，應考慮對工藝加以改進。圖2重（裝）量偏差對含量可靠性的影響2.2.2物料均勻性的影響合格上限取50?mg，下限取40?mg，混合物含量25.0%，裝量標準差2.5?mg（單位與平均裝量同），百分含量標準差0.5%和1.5%，橫坐標為裝量平均值（mg），對比如圖3所示。

物料百分含量標準差值從0.5%增加到1.5%時，成品含量風險明顯增大，百分含量標準差值1.5%時已找不到風險接近0%的區(qū)間，物料含量均勻度下降對可靠性下降影響明顯，導致風險急劇加大。圖3物料均勻性對含量風險的影響2.2.3含量變化引起移動合格上限取50?mg，下限取40?mg，百分含量標準差0.5%，重（裝）量標準差2.5?mg，混合物含量24.0%、26.0%，橫坐標為重（裝）量平均值（mg），對比如圖4所示。在其他條件不變的情況下，物料中有效成分含量的變化，主要引起重（裝）量低風險區(qū)移動。圖4物料含量對成品含量風險的影響2.2.4標準變化的影響不同合格標準（40?mg-50?mg）和（42.5?mg-47.5?mg）的比較。合格標準收窄，含量風險加大，合格區(qū)間（42.5?mg-47.5?mg）時已沒有低風險的平底區(qū)，風險接近0%的區(qū)間消失（見圖5）。圖5合格標準變化對成品含量風險的影響2.2.5模擬范圍變化模擬范圍變化不是影響因素的改變，不改變結果，只是范圍小，顯示更清楚，也更快（見圖6）。圖6模擬范圍變化對成品含量風險結果無影響2.2.6重（裝）量變化的影響合格上限取50?mg，下限取40?mg，混合物含量25.0%，百分含量標準差0.5%，重（裝）量標準差2.5?mg，橫坐標為物料含量平均值（%），重（裝）量為180?mg、190?mg對比如圖7所示。其他條件不變時，重（裝）量增加引起低風險區(qū)向低百分含量方向移動；重（裝）量減小引起低風險區(qū)向高含量方向移動，一定區(qū)域內(nèi)對平底寬度影響不大。2.3本法結果與藥典標準的關系合格標準低限取標示值的0.85倍，高限取標示值的1.15倍；按中國藥典2015版0941章節(jié)要求取樣10粒的直通標準大致相當于本法預估含量可靠性98.6%，或含量風險1.4%，USP和EP取樣10粒時直通標準大致相當于本法可靠性99.2%或含量風險0.8%。2.4風險數(shù)據(jù)表前述圖示雖然直觀，但很難顯示風險精確值，比如0.5%和0.0001%兩個值在圖上很難區(qū)分，但這兩個不同的值在統(tǒng)計和風險分析中可以認為有本質(zhì)差別。一定條件下，中間物料含量對固體制劑含量合格風險的影響見圖8，實際模擬時拖動右邊滑塊可以查看模擬范圍內(nèi)所有值。已知中間產(chǎn)品含量狀態(tài)時，裝量的影響的數(shù)據(jù)表與圖8類似。圖8重（裝）量一定時中間產(chǎn)品含量對成品含量風險的影響（數(shù)據(jù)表）2.5狀態(tài)詳圖要了解某個狀態(tài)點的詳細風險狀況，可以打開含量合格風險評估圖示。圖9中兩條紅線間的區(qū)域為合格區(qū)，左上為低含量不合格區(qū)，右下為含量超高不合格區(qū)，合格區(qū)中間；紅、橙、綠3個同心橢圓環(huán)，這即是實際運行狀態(tài)分布區(qū)域。圖9含量合格風險評估圖示若橢圓出現(xiàn)在兩紅線間，兩條紅線與橢圓不相交且均與綠色橢圓環(huán)有較大距離，則表示可靠性高風險低；若橢圓環(huán)與紅線相交，則風險較高，風險嚴重程度取決于弧線與什么顏色的橢圓相交；若只與綠色橢圓環(huán)相交，風險略低；與橙色橢圓相交，則風險較高；弧線與紅色橢圓相交，風險巨大。若三個橢圓環(huán)出現(xiàn)在右下不合格區(qū)，則含量過高而不合格。三個橢圓環(huán)出現(xiàn)在左上不合格區(qū)，則含量過低而不合格。橢圓中心位置由物料中關注成分含量（%）和重（裝）量確定，其大小由他們的標準差確定，兩條紅色弧線的位置由標準的上下限確定。根據(jù)這些特點結合圖示即可確定是否需要調(diào)整改進和調(diào)整改進方向。3應用

3.1固體制劑開發(fā)在固體制劑產(chǎn)品開發(fā)階段，綜合考慮調(diào)整物料百分含量和重（裝）量平均值，或者在條件允許時調(diào)整合格范圍，準確直觀地得到結果，在開發(fā)階段導入本法，得到足夠?qū)挼钠降撞⑦\行區(qū)域設在平底中間部位，可免去生產(chǎn)階段的許多麻煩。3.2技術轉(zhuǎn)移一項技術是否成熟，一個重要方面是看其對產(chǎn)品性能的控制能力，尤其對于藥品，含量穩(wěn)定性是一個重要指標。對那些治療窗口很窄的藥品，更是重要，對于那些研發(fā)數(shù)據(jù)不足以產(chǎn)生平底或平底很窄的產(chǎn)品或工藝，在技術接受時要引起足夠的重視。3.3生產(chǎn)過程控制在生產(chǎn)過程中的預運行結果，即使是粗略的，也比整批生產(chǎn)出來甚至銷售后才發(fā)現(xiàn)好得多。3.4其他領域本法原則上適合于有含量標準限度的所有固體制劑，比如保健食品等產(chǎn)品類型。3.5智能化生產(chǎn)

本法結果可用于做智能化生產(chǎn)的反饋調(diào)節(jié)信息，智能化設備可依據(jù)本法給出信息調(diào)節(jié)生產(chǎn)參數(shù)。4改進與展望

4.1用程序圖示對固體制劑（或類似產(chǎn)品）含量進行含量風險評估，方便直觀，結合表中數(shù)據(jù)結果，不需要對產(chǎn)品含量進行檢驗即可實現(xiàn)固體制劑含量風險預估；4.2與FMEA相比，可以得到一個確切的概率值，如果已知損失值，立即得到比較客觀的風險預判值，而不是一個幾乎完全主觀的RPN。若有足夠的數(shù)據(jù)積累，可以進行較準的判斷。4.3含量風險減低的途徑若相關指標值明顯不符合“中間大，兩頭小”的特征，要事先查明原因并解決；此外，有三條途徑降低含量風險。4.3.1調(diào)整百分含量或重（裝）量，使運行數(shù)據(jù)平均值盡量靠近模擬圖平底區(qū)域中部；4.3.2使標準差盡量??；4.3.3在條件允許時讓合格區(qū)域適度寬一些；上述3條途徑應根據(jù)實際情況選用，一般而言，除非以前標準確實過嚴，拓寬合格區(qū)域當謹慎使用4.3.4參見2.5。4.4一些相關問題尚待在實踐中進一步深入研究4.4.1一些問題已有學者展開研究，比如影響單制劑重（裝）量的因素研究，影響活性成分在物料中含量均勻性的因素研究。物料不一樣、工藝不一樣、設備不一樣其結果也會不一致，不同的產(chǎn)品，主要因素不同，需要針對具體的產(chǎn)品進行相應的研究；4.4.2最好能先做個正態(tài)性檢驗，方法可參照GB/T4882執(zhí)行。4.5本文描述情形已包含同一系統(tǒng)的測量誤差，但沒考慮不同檢測系統(tǒng)的測量差異。4.6混合物均勻程度數(shù)據(jù)可以從驗證或開發(fā)數(shù)據(jù)中提取，制劑重(裝)量數(shù)據(jù)可從生產(chǎn)線上取樣檢測。4.7應據(jù)實際