噬血細胞綜合征

噬血細胞綜合征噬血細胞綜合征(hemophagocyticsyndrome，HPS），是一組HYPERLINK”。com/sowiki/％E9％AA%A8%E9％AB%93？prd=content_doc_search"\o”骨髓"骨髓、脾臟、HYPERLINK”http：//.com/sowiki/%E6％B7%8B％E5％B7％B4％E7％BB%93?prd=content_doc_search"\o"淋巴結”\t”_blank”淋巴結等造血組織中良性、反映性增生的組織細胞吞噬本身血細胞而引發(fā)的一系列臨床病癥。臨床體現(xiàn)為持續(xù)高熱，肝、脾、淋巴結大，外周血細胞減少，_blank"肝功效異常，凝血功效障礙等。1979年首先由Risdull等報告，多發(fā)于小朋友?？捎筛腥静《荆蚴怯捎谟盟幉划?以及體內有腫瘤(對于小孩來說腫瘤幾率低）等誘發(fā)，由于嬰幼兒本身抵抗能力弱，調節(jié)不當，致使單核-巨噬細胞”單核巨噬細胞增生并且對本身血細胞發(fā)生攻擊并消除，使得嬰兒貧血造成死亡。嗜血細胞綜合征-分類原發(fā)性HPS,或稱家族性HPS,為常染色體HYPERLINK”http：///sowiki/％E9%9A%90%E6％80%A7%E9%81％97％E4%BC％A0？prd=content_doc_search”\o”隱性遺傳"\t"_blank”隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關.

繼發(fā)性HPS分為感染有關性HPS（infection—associatedhemophagocyticsyndrome,IAHS），此型多與\o"病毒”病毒感染有關，由病毒引發(fā)者稱病毒有關性HPS（virus-associatedhemophagocyticsyndrome，VAHS)；由腫瘤”腫瘤引發(fā)者稱腫瘤有關性HPS（malignancy-associatedhemophagnocyticsyndrome，MAHS）。嗜血細胞綜合征-流行病學本病以小朋友多見，男性多于女性。小朋友原發(fā)性HLH（FHL）的年發(fā)病率約為0.12/1O萬,80%的患者在2歲以前發(fā)病.繼發(fā)性HPS在任何年紀均可發(fā)病.因此，普通認為2歲前發(fā)病者提示的原發(fā)性可能性大，8歲后發(fā)病者則提示繼發(fā)性的可能性大，2－8歲發(fā)病者則根據(jù)臨床體現(xiàn)進行判斷.在日本和亞洲國家發(fā)病率較高。本病來勢兇險，東方患者的死亡率約為45％。嗜血細胞綜合征-病因巨噬細胞圖冊HPS能夠看作細胞因子?。╟ytokinedisease），或巨噬細胞激活綜合征.作為\o”免疫應答”\t”_blank"免疫應答的反映性HYPERLINK”/sowiki/T％E7％BB%86％E8%83％9E?prd=content_doc_search”\o”T細胞”\t”_blank”T細胞（Th1和Tc）和單核吞噬細胞過分分泌淋巴、HYPERLINK”。com/sowiki/％E5％8D％95%E6%A0％B8％E5％9B%A0%E5%AD%90?prd=content_doc_search"\o”單核因子"\t"_blank”單核因子〔巨噬細胞增生的誘導因子（PIF）〕激活巨噬細胞。惡性細胞亦可直接刺激組織細胞，或由腫瘤細胞產生釋放細胞因子（如γ—干擾素)，誘發(fā)臨床綜合征，稱之為副新生物綜合征（para—neoplasticsyndrome）。高細胞因子血癥作為血細胞減少和器官衰竭的中間機制.CD＋4T細胞分泌誘導巨噬細胞增生的因子（PIF）為HPS的始動因素.IFNγ和TNF—α引發(fā)骨髓造血克制，IFN—γ、TNFα和IL—1造成發(fā)熱、肝功效異常、高脂血癥及凝血障礙。可溶性\o”白介素2”\t”_blank"白介素2受體(sIL—2R）的過分增高結合IL—2可作為克制正常免疫反映的“阻斷因子”造成繼發(fā)性免疫缺點狀態(tài)。21世紀初公認的HPS患者血細胞減少有多個因素參加：1、噬血細胞增多,加速血細胞的破壞；2、血清中存在造血祖細胞增殖的克制性物質，HYPERLINK”http：//.com/sowiki/%E9%AA%A8%E9％AB％93?prd=content_doc_search"\o”骨髓"\t"_blank”骨髓內粒系和紅系前體細胞和巨核細胞進行性減少,歸因于克制性單核因子和淋巴因子的產生，諸如\l”hdtop_1"\o”嗜血細胞綜合征的病因學調查及骨髓象分析，趙志紅，趙新萍”［1］嗜血細胞綜合征-發(fā)病機制1、存在免疫調節(jié)障礙或免疫失衡。2、淋巴和單核因子持續(xù)產生，作為免疫應答的反映性T細胞分泌淋巴因子可活化巨噬細胞,特別如γ—干擾素不僅能克制造血,并且亦能活化巨噬細胞，淋巴因子GM-CSF亦激活巨噬細胞。3、遺傳因素影響機體對感染"感染的反映方式，如家族性噬紅細胞性淋巴組織細胞增生癥和X聯(lián)淋巴增殖綜合征的小朋友可發(fā)生類似的血液學異常.4、存在單克隆性T細胞增殖，在EB病毒有關噬血細胞綜合征（EBV—AHS)的患者采用HYPERLINK”/sowiki/PCR％E6％B3%95？prd=content_doc_search”\o”PCR法"\t”_blank"PCR法檢測10/11例呈TCRγ鏈重排，亦有報道TCRβ基因的單克隆性重排，顯示EB病毒感染T細胞引發(fā)單克隆增殖的可能,或許是末梢T細胞“腫瘤”的一種特殊類型。EBV-AHS患者EBV整合入宿主T細胞HYPERLINK”http：///sowiki/%E6%9F%93%E8％89％B2％E4％BD％93?prd=content_doc_search”\o"染色體”\t"_blank”染色體基因組造成單克隆T細胞增生（從良性到新生物前期或明顯的惡性增殖)伴異常的T細胞。為什么異常的T細胞反映造成組織巨噬細胞的吞噬行為變化,可能由T細胞過分分泌的淋巴因子所介導。嗜血細胞綜合征-病理特性良性組織細胞增加并伴嗜血現(xiàn)象,多見于淋巴結的HYPERLINK”http：///sowiki/％E6％B7％8B%E5%B7％B4%E7%AA％A6?prd=content_doc_search”\o"淋巴竇”\t"_blank”淋巴竇和髓索、肝竇、HYPERLINK”％A8%E9％9D%99%E8％84％89?prd=content_doc_search"\o”門靜脈”\t”_blank"門靜脈、脾臟的紅髓和\t"_blank”骨髓.在急性期,該病與白血病、惡性組織細胞增生癥、傳染性單核細胞增生癥等病相似，且并非全部病例第一次骨穿即能發(fā)現(xiàn)嗜血細胞，有時需多部位穿刺才干確診。骨髓多增生活躍，粒系統(tǒng)所占比例減少，中性粒細胞可見毒性變。幼紅系統(tǒng)增生多正常,淋巴系統(tǒng)比例亦未見明顯變化，可見異型淋巴細胞。單核巨噬系統(tǒng)增生活躍,?！?0％，巨噬細胞大小為20～40微米，或更大,胞漿豐富，吞噬多個成熟紅細胞，或幼紅細胞或_blank"血小板等。HYPERLINK”http：///sowiki/％E5%B7％A8％E6%A0％B8％E7%BB%86％E8%83％9E？prd=content_doc_search”\o"巨核細胞"巨核細胞大致正常。\l”hdtop_2"\o”有關嗜血細胞綜合征”[2］嗜血細胞綜合征—臨床體現(xiàn)家族性噬血細胞綜合征噬血細胞綜合征——皮疹發(fā)病年紀普通早期發(fā)病，70％發(fā)生于1歲以內，甚至可在生前發(fā)病,出生時即有臨床體現(xiàn)。多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，但也有遲至8歲發(fā)病者.成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其發(fā)病年紀相似.癥狀體征，癥狀多樣，早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大,有的有HYPERLINK”。com/sowiki/％E7％9A％AE%E7%96％B9？prd=content_doc_search”\o”皮疹”皮疹、淋巴結腫大和神經癥狀.發(fā)熱持續(xù)，亦可自行退熱；\o"肝脾腫大"\t”_blank"肝脾腫大明顯，且呈進行性；皮疹無特性性，常為一過性，往往出皮疹時伴高熱；約有二分之一病人有淋巴結腫大，有的有巨大淋巴結。中樞神經系統(tǒng)的癥狀普通在病程晚期出現(xiàn)，但也可發(fā)生在早期，體現(xiàn)為興奮性增高、前囟飽脹、頸強直、HYPERLINK”。com/sowiki/%E8%82％8C%E5％BC%A0%E5%8A%9B？prd=content_doc_search"\o"肌張力"\t”_blank"肌張力增強或減少、抽搐等。亦可有第VI或第VII對顱神經麻痹、共濟失調偏癱或全癱、失明、意識障礙、顱內壓增高等。肺部的癥狀多為肺部淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所致，但難與感染鑒別.繼發(fā)性噬血細胞綜合征1、感染有關性噬血細胞綜合征（IAHS）嚴重感染引發(fā)的強烈HYPERLINK”http：///sowiki/%E5%85％8D%E7％96％AB％E5%8F％8D%E5％BA％94?prd=content_doc_search"\o”免疫反映"\t"_blank”免疫反映,淋巴組織細胞增生伴吞噬血細胞現(xiàn)象,本病常發(fā)生于免疫缺點者，由病毒感染所致者稱病毒有關性HPS（VAH)，但其它微生物感染，如細菌、真菌、立克次體"立克次體、原蟲等感染也可引發(fā)HPS。其臨床體現(xiàn)除有HPS的共同體現(xiàn)（如前所述）外，尚有感染的證據(jù).骨髓檢查有淋巴組織細胞增生，并有吞噬紅細胞、血小板和有核細胞現(xiàn)象。2、腫瘤有關性噬血細胞綜合征本病分為兩大類：一類是HYPERLINK”http：//.com/sowiki/%E6％80%A5%E6％80％A7％E6％B7%8B％E5%B7%B4%E7%BB％86%E8％83%9E％E7％99％BD%E8%A1％80%E7％97％85？prd=content_doc_search”\o"急性淋巴細胞白血病"\t"_blank”急性淋巴細胞白血?。绷埽┯嘘P的HPS,急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒有感染伴發(fā)的HPS。除急淋外，縱隔的精原細胞瘤（mediactinalgermcelltumor）也常發(fā)生繼發(fā)性HPS。第二類是淋巴瘤有關的HPS（lymphoma—associatedhemophagocytic，syndrome,LAllS），HYPERLINK”http：///sowiki/%E6%B7%8B％E5%B7％B4%E7％98％A4？prd=content_doc_search"\o"淋巴瘤"\t”_blank"淋巴瘤常為亞臨床型，沒有淋巴瘤的體現(xiàn)，故往往誤診為感染有關性HPS，特別容易誤診為EB病毒有關性淋巴瘤（NK/T細胞淋巴瘤)。嗜血細胞綜合征—并發(fā)癥出血、感染、多臟器功效衰竭和HYPERLINK”http：//.com/sowiki/DIC?prd=content_doc_search"\o”DIC”\t"_blank”DIC。嗜血細胞綜合征—輔助檢查血象多為全血細胞減少，以血小板減少為明顯,HYPERLINK”http：//.com/sowiki/%E7％99%BD％E7%BB％86%E8%83%9E?prd=content_doc_search"\o”白細胞"\t”_blank"白細胞減少的程度較輕；觀察血小板的變化，可作為本病活動性的一種指征。病情緩和時，首先可見到血小板上升；而在病情惡化時，亦首先見到血小板下降。骨髓象噬血細胞綜合征——淋巴增生骨髓在疾病早期的體現(xiàn)為中檔度的增生性骨髓象,噬血現(xiàn)象不明顯,常體現(xiàn)為反映性組織細胞增生,無惡性細胞浸潤，應持續(xù)多次檢查骨髓,方便發(fā)現(xiàn)吞噬現(xiàn)象.該病的極期除組織細胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細胞，重要吞噬紅細胞，也可吞噬血小板及\o”有核細胞”\t"_blank”有核細胞。骨髓增生度減少，這很難與細胞毒性藥品所致的骨髓克制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細胞，胞體延長如馬尾或松粒狀，這可能是HPS的一種特殊類型的淋巴細胞。高細胞因子血癥在家族性HPS及繼發(fā)性HPS的活動期常見下列因子增多：IL—l受體拮抗因子、可溶性IL—2受體（sIL－2）、γ—干擾素（IFN—γ）、腫瘤壞死因子（TNF）等。血脂可見\o”轉氨酶”轉氨酶及\o”膽紅素"\t"_blank”膽紅素可增高，其變化的程度與肝受累的程度一致。在全身感染時，可有低鈉血癥、HYPERLINK”％BD％8E%E7%99％BD%E8%9B％8B%E7％99%BD%E8%A1%80％E7%97％87?prd=content_doc_search"\o"低白蛋白血癥"\t"_blank”低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多.凝血象在疾病活動時，常有凝血異常,特別是在疾病活動期，有低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時間延長，在有肝受損時，其HYPERLINK”％87%9D%E8%A1％80％E9%85%B6％E5％8E%9F？prd=content_doc_search”\o”凝血酶原"\t”_blank"凝血酶原時間可延長。腦脊液中檔量的細胞增多(5—50×106/L）,重要為淋巴細胞，可能有單核細胞，但極少有噬血細胞，蛋白增多，但有的即使有腦炎的臨床體現(xiàn)，其腦脊液亦可能正常.免疫學檢查家族性HPS常有自然殺傷細胞及T細胞活性減少.影像檢查部分病人胸片可見間質性肺浸潤,晚期病人頭顱CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其變化為陳舊性或活動性感染,脫髓鞘，出血，萎縮或(及）水腫。有時亦可通過CT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。嗜血細胞綜合征—診療診療原則1、發(fā)熱超出1周,高峰≥38。5℃；2、肝脾腫大伴全血細胞減少（累及≥2個細胞系，骨髓無增生減低或增生異常);3、肝功效異常（血LDH≥正常均值＋3SD，普通≥1000U／L)及凝血功效障礙（血纖維蛋白原≤1。5g／L），伴HYPERLINK”javascript：linkredwin('高鐵蛋白血癥’）;”\o"高鐵蛋白血癥”高鐵蛋白血癥（≥正常均值＋3SD，普通≥1000ng／ml);4、噬血組織細胞占骨髓涂片有核細胞≥3％，或和累及骨髓、淋巴結、肝、脾及中樞神經系統(tǒng)的組織學體現(xiàn)。鑒別診療鑒別診療最容易混淆的是家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是與病毒有關性HPS的鑒別，由于病毒感染不僅與病毒有關性HPS有關，在家族性HPS患者，也常有病毒感染,并且家族性HPS也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問不到家族史,更增加了診療的難度。普通認為,在2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPS。在2～8歲之間發(fā)病者,則要根據(jù)臨床體現(xiàn)來判斷，如果還難必定，則應按家族性HPS解決。另首先要與惡性組織細胞?。◥航M）相鑒別，兩者在骨髓片上很難鑒別，但HPS要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)通過、嚴重肝功效損害、骨髓中組織細胞惡性程度高，特別是肝、脾或其它器官發(fā)現(xiàn)異常組織細胞浸潤,則先考慮為惡組為宜；否則應診療為HPS。嗜血細胞綜合征—治療原發(fā)性HPS或病因不明未檢出明顯潛在疾患者除加強支持治療和并發(fā)癥的治療外,現(xiàn)在（21世紀初）尚無特效治療，根本性治療是同種異體HYPERLINK”http：//。com/sowiki/%E9％80％A0％E8%A1%80%E5%B9%B2％E7％BB%86％E8%83％9E%E7％A7%BB%E6％A4％8D？prd=content_doc_search”\o”造血干細胞移植"\t"_blank”造血干細胞移植。繼發(fā)性HPS應作病因探索，治療應以基礎病與HPS并重.家族性噬血細胞綜合征1、化學療法：慣用的化療藥品有細胞毒性藥品,如長青花堿或長春新堿與腎上腺皮質激素聯(lián)用，亦可應用重復的血漿置換，或VP16或VM26與腎上腺皮質激素"\t”_blank”腎上腺皮質激素合用。有的應用VP16、腎上腺皮質激素，鞘內注射\o"氨甲煤呤”氨甲煤呤(MTX)及頭顱照射治療獲得良好效果。有的主張在緩和時，應用上述藥品小劑量維持治療。2、免疫治療：有人用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS獲得滿意效果，同樣，用抗胸腺細胞球蛋白(ATG)亦可誘導緩和。3、造血干細胞移植：盡管上述化療可使病情緩和，有的可緩和9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986)首先報告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在上海舉辦的國際小兒血液腫瘤學術研討會上,日本學者Imashukn報告5例由EBV所致的HPS，應用造血干細胞移植，隨即用HYPERLINK”javascript：linkredwin(’環(huán)胞菌素A’)；”\o”環(huán)胞菌素A”環(huán)胞菌素A加VP16，大大改善了本病的預后。4、治療方案：國際組織細胞協(xié)會1994年提出一種治療家族性HPS的方案（HLH94）：地塞米松每日10mg/m2與VP16每七天150mg/m2，連用3周,第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環(huán)胞菌素A每日5~6mg/kg口服，共用1年。有神經癥狀者,前8周每2周鞘內注射MTX1次。如果是家族性HPS，爭取做異基因造血干細胞移植。如果為非家族性HPS，則在8周治療后根據(jù)病情停止治療。繼發(fā)性噬血細胞綜合征繼發(fā)性HPS針對病因進行對應治療。1、對HPS或高細胞因子血癥的治療對策為:(1）、HYPERLINK”/sowiki/％E7％B1％BB％E5%9B%BA%E9%86％87？prd=content_doc_search"\o”類固醇”類固醇療法或大劑量甲基/sowiki/%E4%B8％99%E7%A7％8D%E7%90%83%E8％9B％8B％E7％99%BD？prd=content_doc_search”\o"丙種球蛋白”丙種球蛋白（多用于VAHS）;（3）、克制T細胞活化的特異性克制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF治療VAHS，或抗胸腺細胞球蛋白；(4）、直接拮抗細胞因子的抗TNF抗體和IL—1受體拮抗劑；（5）、為克制或減少淋巴因子的供應源可采用化療。涉及CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長春新堿。屢已報道應用依靠泊甙（VP16）治療因素不明的重癥HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。預后分析表明，對于不易與MH鑒別的HPS患者啟用化療是必需的；（6）、骨髓掃蕩性（根治性）治療和異基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血