重癥急性胰腺炎并發(fā)肝功能不全的機(jī)制

重癥急性胰腺炎并發(fā)肝功能不全的機(jī)制

重癥急性胰腺（cp）并發(fā)癥的肝功能不全嚴(yán)重影響了患者的病情逆轉(zhuǎn)，并帶來(lái)了其他并發(fā)癥的處理。選擇性手術(shù)的病人,術(shù)前檢查尚可對(duì)肝臟儲(chǔ)備功能,肝功代償能力狀況較充分了解,但急性胰腺炎因起病急,發(fā)病時(shí)肝功能儲(chǔ)備和代償能力一時(shí)難以估計(jì)。另外,SAP并發(fā)肝功能不全個(gè)體差異很大,多與原有肝臟疾病,肝功能儲(chǔ)備,病因及病情程度有關(guān),臨床應(yīng)做綜合分析。1患者不全發(fā)生時(shí)間SAP并發(fā)肝功能不全機(jī)制尚未完全闡明。肝功能不全發(fā)生時(shí)間與SAP病程有關(guān),依SAP病程可分為急性期、全身感染期和殘余感染期肝功能不全。不同期發(fā)生的肝功能不全可相互交叉和重疊。1.1急性期慢性毒性藥物和慢性肝損傷效應(yīng)大量試驗(yàn)證實(shí),SAP起病后15min白細(xì)胞即浸潤(rùn)胰腺實(shí)質(zhì),單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活,釋放出大量有害細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和毛細(xì)血管滲漏綜合征(SCLS)。細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在有釋無(wú)控狀態(tài)下不斷放大其損傷效應(yīng)產(chǎn)生MODS,這時(shí)期出現(xiàn)肝功能不全較ARDS和腎衰少見(jiàn)。肝功能不全發(fā)生常和其他臟器功能不全同時(shí)或先后出現(xiàn)。急性期腹腔內(nèi)大量血性腹水含有較多炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子等有毒物質(zhì),吸收后對(duì)胰外臟器造成損害。有學(xué)者證實(shí),腹腔血性腹水與肝細(xì)胞凋亡成時(shí)間-劑量依賴性,腹水愈嚴(yán)重,肝細(xì)胞凋亡愈明顯。胰腺分泌的彈性蛋白酶能誘發(fā)肝臟炎癥和損傷。內(nèi)毒素激活的肝枯否細(xì)胞分泌TNFα能造成肝損害,腸系膜上動(dòng)脈輸注抗生素可控制內(nèi)毒素易位,減少肝損害。說(shuō)明急性期細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)大量釋放和內(nèi)毒素的易位與肝功能不全發(fā)生有關(guān)。1.2胰周腹膜后感染,所受損害加重急性期后病人出現(xiàn)的肝功能不全較常見(jiàn),急性期各種原因造成的肝功能損害可能繼續(xù)發(fā)展。SCLS導(dǎo)致大量血漿物質(zhì)、白蛋白的滲漏,特別是急性期后胰周腹膜后含有胰液、炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子等有毒物質(zhì)的滲液逐漸吸收,可延續(xù)和加重肝損害。胰周腹膜后感染和全身感染,二重感染更易加重肝臟損害。這階段針對(duì)局部并發(fā)癥采取的手術(shù)治療的創(chuàng)傷打擊也會(huì)影響肝功能狀態(tài)。抗細(xì)菌和真菌感染的治療藥物均有不同程度肝臟損害,特別是抗真菌藥物的肝損害副反應(yīng)較明顯,但這種損害存在個(gè)體差異并與原有肝臟疾病和肝儲(chǔ)備功能有關(guān)。1.3剩余感染期此階段存在腸漏、胰漏和腹膜后殘余感染,營(yíng)養(yǎng)不良仍存在,但全身情況已趨向穩(wěn)定,肝功能不全較少見(jiàn),肝功能不全程度較輕。2與sap病因相關(guān)的肝功能副作用的代際能力關(guān)系2.1汁性肝硬變我國(guó)50%以上的SAP發(fā)生與膽石癥有關(guān)。長(zhǎng)期膽石癥伴感染反復(fù)發(fā)作的病人有不同程度膽汁性肝硬變,出現(xiàn)SAP后肝功能代償能力較差,伴發(fā)肝功能不全的概率較高。首次發(fā)病病人往往是膽囊小結(jié)石進(jìn)入膽總管下段引發(fā)急性胰膽共同管道梗阻,部分病人可自行緩解,部分病人須手術(shù)或行EST解除膽道梗阻,臨床恢復(fù)較快,肝功能不全發(fā)生概率要較小。2.2肝不全或肝衰的治療肝功能儲(chǔ)備和代償能力均較差,特別是慢性乙肝病人或乙肝病毒仍處復(fù)制繁殖期者,發(fā)生SAP后較易發(fā)生肝功能不全或肝衰,臨床救治難度較大。嚴(yán)重肝硬變病人很難承受SAP時(shí)對(duì)肝臟的損害,對(duì)各種治療藥物副反應(yīng)和手術(shù)創(chuàng)傷打擊耐受性均較差,發(fā)生肝損害后易導(dǎo)致肝衰,病死率較高。2.3患者肝臟功能異常愈來(lái)愈多見(jiàn)。嚴(yán)重脂肪肝病人常有反復(fù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)],γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)等肝功能異常,相當(dāng)多病人平時(shí)未予重視,SAP發(fā)生后肝功能代償和儲(chǔ)備均較差。作者曾救治一組晚期妊娠伴發(fā)高血脂性SAP,均伴有中到重度脂肪肝和血脂代謝異常的病史,臨床救治過(guò)程發(fā)現(xiàn),肝臟功能均有不同程度受損。因此,治療SAP時(shí)應(yīng)注意降血脂和保肝治療。2.4并發(fā)癥及其預(yù)防長(zhǎng)期酗酒病人肝臟潛在損害已較明顯,只是平時(shí)未察覺(jué)。SAP發(fā)病常與暴飲暴食有關(guān),雖然部分病人急性期肝功能仍處正常范圍,由于SAP臨床過(guò)程漫長(zhǎng),治療各種并發(fā)癥時(shí),應(yīng)考慮肝功能可能已受損,應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)。作者曾救治一些長(zhǎng)期嚴(yán)重酗酒伴發(fā)SAP病人,或者暴發(fā)起病,很快出現(xiàn)MODS(包括肝衰);或者急性期安全度過(guò)后,治療胰周腹膜后混合感染以及深部真菌感染過(guò)程中,轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素迅速升高,突發(fā)急性肝衰。3門(mén)靜脈系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)SAP病人需較長(zhǎng)時(shí)間禁食,使用腸外營(yíng)養(yǎng)。幾乎所有長(zhǎng)時(shí)間完全腸外營(yíng)養(yǎng)支持病人,均會(huì)發(fā)生肝功能障礙。禁食和腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí),通過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)供給肝臟的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧顯著減少,肝實(shí)質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)因子減少;腸外營(yíng)養(yǎng)中糖、脂、蛋白質(zhì)、氨基酸的配方不當(dāng)易致肝臟淤膽;長(zhǎng)期禁食腸黏膜易發(fā)生萎縮,腸腔細(xì)菌繁殖增加,腸細(xì)菌易位等,均可導(dǎo)致肝臟功能損害。近年來(lái)強(qiáng)調(diào)針對(duì)不同病人適當(dāng)?shù)倪m時(shí)的逐漸增加的早期空腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是防止肝功能損害的重要方法之一。4肝功能不全的病理特點(diǎn)與肝功能的評(píng)估4.1急性胰腺組織一般認(rèn)為,SAP時(shí)肝臟損害程度與胰腺炎病情程度密切相關(guān),肝臟功能不全直接影響其預(yù)后。行光鏡病理檢查,輕度肝臟損害可見(jiàn)肝竇充血,較明顯肝損害可見(jiàn)肝內(nèi)膽汁淤積,肝細(xì)胞壞死破碎。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn):大鼠急性胰腺炎肝小葉細(xì)胞線粒體和溶酶體破壞,模型制作后3h,肝臟超微結(jié)構(gòu)即有顯著改變,可見(jiàn)肝小葉細(xì)胞內(nèi)線粒體和溶酶體破壞,線粒體腫脹,質(zhì)粒脫顆粒增多,肝糖原減少。因此肝臟出現(xiàn)能量合成障礙,對(duì)糖、脂、蛋白質(zhì)物質(zhì)代謝障礙,解毒能力減退。4.2肝功能損害的臨床動(dòng)態(tài)檢測(cè)SAP肝功能不全臨床表現(xiàn)差異很大,對(duì)不同病人和各項(xiàng)肝功能的評(píng)估指標(biāo)要認(rèn)真分析,從肝臟炎癥壞死、淤膽、肝臟合成能力及影像學(xué)等指標(biāo)來(lái)評(píng)估肝功能。輕度肝功能異常者,膽紅素、ALT和AST輕度升高。肝功受損嚴(yán)重者,除ALT、AST明顯升高外,肝臟淤膽改變和合成代謝障礙較為突出(須除外肝外膽道梗阻),例如血清膽紅素、γ-GT、堿性磷酸酶(ALP)顯著升高。尤其要注意膽紅素的升高,肝功能?chē)?yán)重受損時(shí),直接和間接膽紅素顯著升高或出現(xiàn)酶膽分離(轉(zhuǎn)氨酶不升高,膽紅素顯著升高),往往說(shuō)明病情嚴(yán)重,病死率高。大多數(shù)病人都會(huì)出現(xiàn)白蛋白降低,原已存在肝硬變病人下降更明顯,而且出現(xiàn)較難控制的腹水。若出現(xiàn)凝血功能障礙、凝血因子缺乏、凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng),則預(yù)后較差。SAP病人病情復(fù)雜嚴(yán)重,很難進(jìn)行肝功能儲(chǔ)備檢查,病情允許可酌情進(jìn)行肝儲(chǔ)備功能檢查。但臨床動(dòng)態(tài)檢測(cè)上述評(píng)估指標(biāo),結(jié)合肝功能Child分級(jí)和CT三維成像測(cè)量肝體積來(lái)估計(jì)肝功能狀況仍然是簡(jiǎn)單、實(shí)用、有效的方法。及時(shí)了解SAP發(fā)展過(guò)程,熟悉病人原有肝臟病史做到心中有數(shù),能為預(yù)防和治療肝臟功能不全創(chuàng)造條件。5sap同時(shí)治療肝功能不全5.1重癥急性胰腺感染制定針對(duì)SAP臨床發(fā)病病因特點(diǎn)、病程演變及各種并發(fā)癥而采取手術(shù)或非手術(shù)方法策略。SAP急性期非手術(shù)的基礎(chǔ)療法包括穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境,減少腹腔腹水中毒素吸收,抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的過(guò)度釋放及保護(hù)胰外臟器功能等。治療原則參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組制定的《重癥急性胰腺炎診治草案》。SAP急性期后,預(yù)防和有效治療各種嚴(yán)重局部并發(fā)癥如胰周腹膜后感染、腸漏、血管潰破出血等,很大程度影響肝功能不全的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸。強(qiáng)調(diào)局部和全身抗感染治療,感染不能控制則肝功能無(wú)法改善。治療過(guò)程應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能和凝血機(jī)制,盡量不用或少用有明顯損肝副反應(yīng)的抗生素和其他藥物。5.2補(bǔ)充維生素和微量元素在SAP病人漫長(zhǎng)的臨床過(guò)程中,營(yíng)養(yǎng)不良十分突出,合理營(yíng)養(yǎng)支持既是治療SAP的需要,也是促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)改善肝功的關(guān)鍵,必須滿足病人對(duì)蛋白質(zhì)、氨基酸和熱量的需求,及時(shí)補(bǔ)充維生素(包括脂溶性和水溶性維生素)和微量元素,適量輸注新鮮血漿和人體白蛋白有利于肝功能恢復(fù)。熱量供給來(lái)源為葡萄糖和果糖,輕度肝功能不全、淤膽不明顯者,可間斷使用中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑;淤膽、高血脂、中重度脂肪肝者不宜用脂肪乳劑。適時(shí)適量的早期空腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)既能減少腸細(xì)菌毒素易位,也有利于肝功能恢復(fù),腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可先從給予消化短肽為主的要素膳開(kāi)始,逐步過(guò)渡到以整蛋白為主的多聚膳,各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)均可通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)來(lái)供給。5.3還原型谷胱甘肽主要目的是促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、降酶、減黃和利膽。促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)再生、恢復(fù)肝臟功能藥物可選用肝細(xì)胞促生素、多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù))。降酶可選用,甘草酸二銨(甘利欣)、復(fù)方甘草酸單銨(強(qiáng)力寧)、復(fù)方甘草酸苷(美能)等,排除肝外膽道梗阻,對(duì)明顯淤膽者可選用甲二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)和尤思氟,強(qiáng)力寧和美能還有減黃作用。臨床也常用還原型谷胱甘肽(阿拓莫蘭),它有促進(jìn)肝臟合成、解毒和促進(jìn)膽酸代謝功能。促進(jìn)肝臟和胰腺微循環(huán),解除肝臟微小血管痙攣對(duì)肝臟功能恢復(fù)有一定幫助,可選用前列腺素