國產(chǎn)注射用頭孢美唑鈉治療中重度呼吸系統(tǒng)細(xì)菌感染的隨機(jī)雙盲對照臨床研究

國產(chǎn)注射用頭孢美唑鈉治療中重度呼吸系統(tǒng)細(xì)菌感染的隨機(jī)雙盲對照臨床研究

cefmetaze，商品名：先鋒美其醇，日本三共石英會(huì)社開發(fā)的第二代半合成頭孢菌素sipam，在臨床應(yīng)用。結(jié)果表明，該藥物對各種敏感細(xì)菌的感染疾病有良好療效，副作用少。本研究以先鋒美他醇為對照,評價(jià)國產(chǎn)注射用頭孢美唑鈉治療中、重度呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性感染性疾病的有效性及安全性。對象和方法1細(xì)菌耐藥試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn):年齡18～64歲的住院或門診患者,簽署知情同意書;用藥前做頭孢美唑鈉皮試為陰性;經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為中、重度細(xì)菌感染,需至少3d以上的靜脈給藥治療的患者;試驗(yàn)前72h內(nèi)未用過其他抗菌藥物治療,或經(jīng)其他抗菌藥治療無效而細(xì)菌學(xué)檢查為陽性并單獨(dú)用此藥治療者。病種包括急性化膿性扁桃體炎、急性氣管支氣管炎、肺炎、支氣管擴(kuò)張伴感染、慢性支氣管炎急性發(fā)作。菌種包括G-菌:克雷伯菌屬、腸桿菌、變形桿菌、流感嗜血桿菌、空腸彎曲桿菌、奈瑟球菌、沙門菌、耶爾森菌等敏感菌;G+菌:葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、腸球菌、卡他莫拉菌等敏感菌。排除標(biāo)準(zhǔn):對β-內(nèi)酰胺類抗生素有過敏史或本次試驗(yàn)用頭孢美唑鈉皮試陽性者;肝、腎功能不全(AST或ALT≥正常值上限的1倍,血肌酐超過正常值上限)或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾病患者;有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾患以及晚期腫瘤患者;妊娠或哺乳期婦女;非細(xì)菌性感染或?qū)︻^孢美唑鈉耐藥的細(xì)菌所引起的感染者;需全身聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物治療者;已參加過本次試驗(yàn)或入選前3個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物試驗(yàn)者;活動(dòng)性肺結(jié)核或肺癌、囊性纖維化等影響研究結(jié)果的患者;吸毒者或有其它嚴(yán)重的免疫功能缺陷者。剔除標(biāo)準(zhǔn)及停藥標(biāo)準(zhǔn):入組后發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn);依從性差,不能按試驗(yàn)方案完成試驗(yàn)者;出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或化驗(yàn)值明顯異常,不宜繼續(xù)用藥者;用藥72h病情無改善或有加重者;患者或家屬撤回知情同意書者。本研究共入選符合標(biāo)準(zhǔn)的病例48例,試驗(yàn)組和對照組各24例。試驗(yàn)期間脫落、剔除病例5例(試驗(yàn)組2例,對照組3例),其中1例提前出院,1例撤回知情同意書,1例不愿繼續(xù)治療,1例違背試驗(yàn)方案,1例痰培養(yǎng)細(xì)菌耐藥。實(shí)際進(jìn)入療效分析者試驗(yàn)組和對照組分別為22例和21例。兩組患者的性別、年齡、體重、病種與菌種、病程、疾病嚴(yán)重程度、伴隨疾病、發(fā)熱例數(shù)、白細(xì)胞升高例數(shù)、細(xì)菌培養(yǎng)陽性例數(shù)、有效病例療程的差異均無顯著性(P>0.05),見表1。2美他醇與美“1”的合成本試驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲、平行對照臨床研究。頭孢美唑按新藥化學(xué)藥品第4類管理。試驗(yàn)方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。試驗(yàn)組給予注射用頭孢美唑鈉(每瓶含1.0g,由廣東順峰藥業(yè)有限公司提供,批號(hào):20040608),對照組給予先鋒美他醇(每瓶含1.0g,由日本三共株式會(huì)社出品,批號(hào):TE010)。兩組劑量均為4g·d-1,bid,療程5～12d。給藥方法為2g藥物用5mL注射用水溶解后,再用50～100mL5%葡萄糖注射液或0.9%生理氯化鈉溶液稀釋,30～60min內(nèi)靜脈滴注。3尿妊娠和停藥產(chǎn)菌試驗(yàn)期間每日觀察患者的癥狀、體征變化及不良反應(yīng),并按觀察表要求準(zhǔn)確記錄。用藥前24h內(nèi)、停藥后d1各做1次血、尿常規(guī),肝、腎功能,流凝時(shí)間,胸片,心電圖檢查。絕經(jīng)前的婦女入組前做尿妊娠試驗(yàn)。細(xì)菌學(xué)檢查:用藥前及停藥后d1各作1次細(xì)菌培養(yǎng)。分離出致病菌后,紙片法測定細(xì)菌對頭孢美唑、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢噻肟鈉、頭孢呋辛、左旋氧氟沙星、阿米卡星紙片的敏感性。4療效判定標(biāo)準(zhǔn)4.1臨床療效評定痊愈:癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn),但以上四項(xiàng)中有一項(xiàng)未恢復(fù)正常;進(jìn)步:病情有好轉(zhuǎn),但上述指標(biāo)未恢復(fù)正常;無效:用藥后72h病情無好轉(zhuǎn)或加重者。痊愈與顯效合計(jì)為有效,據(jù)此計(jì)算有效率。4.2細(xì)菌學(xué)療效評定清除:療程結(jié)束后細(xì)菌培養(yǎng)無致病菌生長;部分清除:原培養(yǎng)2種以上致病菌(復(fù)數(shù)菌感染)中一種清除;未清除:療程結(jié)束后原致病菌消除,但培養(yǎng)出新的致病菌,無感染臨床表現(xiàn),無需進(jìn)行治療;替換:療程結(jié)束后原有細(xì)菌清除,再度感染其它細(xì)菌,需要給予治療。5不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良事件,按出現(xiàn)的時(shí)間、癥狀、程度、持續(xù)時(shí)間、處理措施、轉(zhuǎn)歸等記錄于病例報(bào)告表,評價(jià)其與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性,并由研究者詳細(xì)記錄,簽名并注明日期。不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系按5級判定,即肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)。前三者計(jì)為不良反應(yīng),統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)的發(fā)生率。6資料來源和處理方法所有臨床數(shù)據(jù),經(jīng)審核錄入后用SAS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,數(shù)值變量采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)等;分類變量采用χ2檢驗(yàn)等;等級資料采用秩和檢驗(yàn)等方法。以0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn),P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。完成研究的合格病例用于療效指標(biāo)分析(PP分析);對所有經(jīng)隨機(jī)化分組,并至少服用一次藥品的全部病例進(jìn)行基線分析和安全性指標(biāo)分析(ITT分析)。結(jié)果1細(xì)菌培養(yǎng)陽性患者的臨床療效兩組患者臨床療效比較見表2。試驗(yàn)組和對照組的痊愈率分別為27.3%和33.3%,有效率(痊愈+顯效)分別為72.7%和76.2%;對細(xì)菌培養(yǎng)陽性患者的臨床療效比較:試驗(yàn)組和對照組G-菌患者的痊愈率分別為40.0%(2/5)和25.0%(2/8),有效率分別為100%(5/5)和62.5%(5/8);G+菌患者的痊愈率分別為27.3%(3/11)和60.0%(3/5),有效率分析分別為72.7%(8/11)和80.0%(4/5)。兩組各項(xiàng)相應(yīng)指標(biāo)的比較,差異均無顯著性(P>0.05)。2對g+菌的清除率兩組患者細(xì)菌學(xué)療效比較見表3。試驗(yàn)組和對照組的細(xì)菌清除率分別為87.5%和76.9%;對G+菌的清除率分別為81.8%和80.0%,對G-菌的清除率分別為100%和75.0%。兩組各項(xiàng)相應(yīng)指標(biāo)的比較,差異均無顯著性(P>0.05)。3治療前、停藥后相關(guān)指標(biāo)比較兩組患者在試驗(yàn)期間和試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪期內(nèi)均未主訴不良事件。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功(ALT,AST,TBIL,DBIL),腎功(BUN,Cr)等各項(xiàng)相應(yīng)指標(biāo)治療前、停藥后比較,差異無顯著性意義(P>0.05)。兩組間各相應(yīng)指標(biāo)治療前、后的差值比較,差異也無顯著性意義(P>0.05)。pbp治療并發(fā)癥的臨床療效頭孢美唑自上世紀(jì)70年代上市以來,已廣泛應(yīng)用于臨床。在日本、美國及我國進(jìn)行的廣泛臨床研究已證明該藥對各種敏感細(xì)菌引起的感染性疾病有很好的療效。體外抗菌活性研究表明,頭孢美唑?qū)Χ喾NG+菌、G-菌、厭氧菌和苯唑西林敏感的葡萄球菌有較強(qiáng)的抗菌活性。臨床研究表明,頭孢美唑?qū)⊙Y、急性支氣管炎、肺炎、肺膿腫、支氣管擴(kuò)張合并感染、慢性呼吸道疾病繼發(fā)感染等細(xì)菌性感染性疾病有很好的療效,用藥安全性好,是臨床常用的一線抗菌素。臨床療效分析表明,兩組各項(xiàng)相應(yīng)指標(biāo)的比較,差異均無顯著性意義(P>0.05)。但兩組患者的痊愈率和有效率均低于文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果,原因可能與兩組入選的病例均為中、重度患者有關(guān)。細(xì)菌學(xué)療效分析表明,本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相近。文獻(xiàn)報(bào)道頭孢美唑鈉的不