炎性肌病合并腫瘤患者的臨床特點(diǎn)

炎性肌病合并腫瘤患者的臨床特點(diǎn)

皮膚炎（m）和多發(fā)炎（pm）是炎癥最常見的類型。1916年就有皮肌炎合并胃腺癌的報(bào)道。炎性肌病合并惡性腫瘤的發(fā)病率是正常人群的5~7倍,國內(nèi)外均有相關(guān)報(bào)道。為探討DM或PM與惡性腫瘤的關(guān)系,對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院2007年至2012年收治的DM或PM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究,結(jié)合中文文獻(xiàn)報(bào)道的DM或PM合并腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行分析,旨在提高對(duì)DM或PM合并惡性腫瘤臨床特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)。這是中文報(bào)道中最為詳盡的分析。對(duì)象和方法臨床資料及轉(zhuǎn)歸資料入選病例為2007年1月至2012年9月于北京協(xié)和醫(yī)院診斷DM或PM的住院病例。臨床資料包括性別、年齡、臨床癥狀(皮疹、肌無力等)、激酸肌酶(CK)最高值、自身抗體、肺部病變、合并腫瘤類型、治療及轉(zhuǎn)歸。對(duì)2007至2008年DM或PM患者按照是否合并惡性腫瘤分為合并腫瘤組與未合并腫瘤組。重疊綜合征的診斷DM或PM診斷符合Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)。DM或PM患者如果同時(shí)符合其他結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn),則診斷為重疊綜合征。無肌病皮肌炎(amyopathicdermatomyositis,ADM)診斷標(biāo)準(zhǔn)是有特征性皮肌炎皮膚表現(xiàn),病程大于6個(gè)月,沒有近端肌無力的臨床表現(xiàn),血CK正常,肌電圖和肌活檢正常。兩組病例隨訪資料比較臨床數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理,計(jì)量資料進(jìn)行描述性分析,率之間用四格表法、Fisher確切概率法比較。P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中,2007年至2008年的患者隨訪資料相對(duì)完整,故用于進(jìn)行合并腫瘤組與未合并腫瘤組比較統(tǒng)計(jì);2009年至2012年患者資料僅用于描述性統(tǒng)計(jì)。文獻(xiàn)發(fā)表情況以“肌炎”及“腫瘤”為檢索詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫中2002至2012年近10年收錄發(fā)表的中文文獻(xiàn)共44篇,包括2篇綜述,其余均為個(gè)例報(bào)道或者病例分析。將以上文獻(xiàn)中的病例結(jié)合本文病例,對(duì)性別、發(fā)病時(shí)間、腫瘤類型等進(jìn)行描述性分析。結(jié)果一患者臨床資料比較2007年至2012年DM或PM合并腫瘤患者共30例。2007年至2008年DM或PM患者105例(男31例,女74例),DM73例(69.5%),PM32例(30.5%);其中5例(4.8%)伴發(fā)惡性腫瘤,男0例,女5例,發(fā)病年齡(40~74)歲,平均年齡為(54.20±12.42)歲,較未合并腫瘤患者發(fā)病的平均年齡[(44.30±13.60)歲]高。2007年至2008年DM或PM合并腫瘤與同期未合并腫瘤患者臨床特點(diǎn)比較2007年至2008年105例DM或PM患者中,合并腫瘤組5例,未合并腫瘤組100例。5例合并腫瘤患者中DM4例,PM0例,1例重疊綜合征(皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡),炎性肌病的類型差異(P=0.320)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并腫瘤組出現(xiàn)肺間質(zhì)病變者少見,與未合并腫瘤組比較差異有顯著性(P=0.022)(表1)。dm或pm同時(shí)診斷腫瘤的患者分布中文文獻(xiàn)共報(bào)道DM或PM合并腫瘤患者664例。將以上文獻(xiàn)中的病例結(jié)合本文病例,共694例,男性占52.88%,女性占47.12%,與DM或PM同時(shí)診斷腫瘤的患者占30.77%,腫瘤診斷晚于DM或PM的患者占53.85%,患者腫瘤類型最多的為鼻咽癌30.26%,其次為肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢腫瘤、肝癌、淋巴瘤等(表2)。6例患者先后或同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤,2例為卵巢癌合并乳腺癌,2例為甲狀腺癌合并乳腺癌,1例為乳腺癌合并惡性黑色素瘤,1例為宮頸癌合并甲狀腺癌。dm和pm的發(fā)病機(jī)制分析文獻(xiàn)和本研究發(fā)現(xiàn),合并腫瘤的炎性肌病患者年齡較未合并腫瘤者高。對(duì)年齡超過45歲的男性DM或PM患者應(yīng)高度警惕有無合并惡性腫瘤。筆者復(fù)習(xí)的694例患者,其中34例性別不詳,男349例,女311例,男女比例為1.12∶1。通常認(rèn)為DM或PM患者女性多于男性,但合并腫瘤的患者男性多于女性,提示男性DM或PM患者的合并腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能高于女性。檢索PubMed,DM或PM患者惡性腫瘤發(fā)生率報(bào)道差異較大(4%~42%),較正常人群明顯升高,伴發(fā)腫瘤的類型多種多樣。目前認(rèn)為,男性DM或PM患者肺癌、鼻咽癌發(fā)生率高,女性DM或PM患者乳腺癌、卵巢癌發(fā)生率較高。本統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,各種腫瘤均可發(fā)生,且有6例患者先后或同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤。炎性肌病合并腫瘤中常見的腫瘤類型,包括鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢腫瘤、肝癌、淋巴瘤、食道癌、直腸癌、結(jié)腸癌等,以鼻咽癌最多,但以上中文文獻(xiàn)中包含來自廣東的病例,腫瘤的種類有地域性差別,廣東、湖南等鼻咽癌高發(fā)地區(qū)DM或PM患者合并鼻咽癌的發(fā)生率可能更高。部分耳鼻喉科醫(yī)師建議將鼻內(nèi)鏡、纖維喉鏡檢查作為DM或PM患者的常規(guī)檢查以提高腫瘤檢出率。DM或PM合并腫瘤患者,腫瘤的發(fā)現(xiàn)時(shí)間通常在診斷DM或PM前后4年內(nèi),以1年內(nèi)多見。本文統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),除腫瘤發(fā)生時(shí)間不詳?shù)?7例,可用病例共637例中,腫瘤發(fā)生于DM或PM前98例(15.38%),同時(shí)發(fā)生196例(30.77%),腫瘤發(fā)生于DM或PM后343(53.85%)。腫瘤發(fā)生于DM或PM后最多,其次為同時(shí)發(fā)生。在診斷DM或PM時(shí)應(yīng)積極篩查腫瘤,對(duì)于腫瘤陰性的患者應(yīng)定期隨診篩查腫瘤,由于有DM或PM患者先后或同時(shí)合并兩種或者兩種以上的惡性腫瘤,故對(duì)于存在腫瘤的患者也應(yīng)警惕多發(fā)腫瘤的可能。Buchbinder等報(bào)道,隨著炎性肌病診斷時(shí)間的延長,腫瘤發(fā)生率與正常人群的差異逐漸縮小,但是5年之后腫瘤的發(fā)生率仍然高于正常人群。伴發(fā)腫瘤的炎性肌病以DM最常見,也可見于PM患者。Zantos等報(bào)道DM發(fā)生腫瘤的相對(duì)危險(xiǎn)度為4.4,而PM為2.1。DM在診斷前后數(shù)年,發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)性均有增加,而PM發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)性僅在診斷后1~5年內(nèi)有所升高。DM或PM合并惡性腫瘤的機(jī)制目前仍不十分明確,有多種理論的假設(shè)。(1)交叉免疫:腫瘤細(xì)胞惡變過程中出現(xiàn)新的具有免疫原性的大分子物質(zhì),人體在識(shí)別異己的過程中,針對(duì)這些新的大分子物質(zhì)產(chǎn)生相應(yīng)抗體,與皮膚、肌纖維、血管等發(fā)生交叉免疫反應(yīng),從而引起肌組織炎性反應(yīng)。(2)副腫瘤綜合征炎性肌病與腫瘤是一種病因的兩方面表現(xiàn),誘發(fā)腫瘤的環(huán)境可以同時(shí)誘發(fā)免疫反應(yīng)。(3)基因圖標(biāo):p53基因突變在DM并發(fā)惡性腫瘤中可能起到重要作用。(4)免疫缺陷:治療炎性肌病的過程中,使用免疫抑制劑,損害了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視功能,免疫系統(tǒng)功能極度低下,降低了機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視作用。DM與PM的發(fā)病機(jī)制存在差異,DM是一種補(bǔ)體介導(dǎo)的肌肉和皮膚疾病,首先損傷肌肉內(nèi)毛細(xì)血管進(jìn)而導(dǎo)致肌無力;PM則是T細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致的疾病,CD8+T細(xì)胞侵犯表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(MHC-I)類分子的肌纖維。DM或PM合并惡性腫瘤的交叉免疫理論認(rèn)為,人體在識(shí)別異己的過程中產(chǎn)生抗體,與皮膚、肌纖維、血管等發(fā)生交叉免疫反應(yīng),與DM的發(fā)病機(jī)制更類似,故推測DM合并腫瘤的發(fā)生率較PM高可能與此相關(guān)。本文5例DM或PM伴發(fā)惡性腫瘤患者,其中4例為DM,1例為重疊綜合征,并無PM患者,可見DM伴發(fā)惡性腫瘤者較PM多,但是統(tǒng)計(jì)分析顯示,炎性肌病的類型差異(P=0.320)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于DM或PM伴發(fā)惡性腫瘤患者系統(tǒng)損害情況,肺臟是DM或PM患者容易出現(xiàn)的受累器官,主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變。本研究結(jié)果顯示DM或PM合并惡性腫瘤的5例患者均未發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)病變,而同期未合并惡性腫瘤患者的100例中有55例存在肺間質(zhì)病變,兩者就肺間質(zhì)病變發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022)。可見DM或PM合并惡性腫瘤患者肺間質(zhì)病變相對(duì)少見,這與文獻(xiàn)報(bào)道一致。Grau等研究提示肺間質(zhì)病變與腫瘤發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道存在難治性皮疹、肌無力重、CK水平低,提示出現(xiàn)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高,本研究未發(fā)現(xiàn)有臨床表現(xiàn)或者輔助檢查指標(biāo)與腫瘤有相關(guān)性,這可能與樣本量少有關(guān)。Chinoy等報(bào)道,自身抗體[抗Jo-1抗體、抗多發(fā)性肌炎硬皮病抗體(抗PM-Scl抗體)、抗U1核糖核蛋白抗體(抗U1-RNP抗體)、抗U3核糖核蛋白抗體(抗U3-RNP抗體)、抗KU抗體]對(duì)惡性腫瘤的陽性預(yù)測率為8.7%,陰性預(yù)測率為98.4%,說明自身抗體陰性的患者比陽性患者更易伴發(fā)惡性腫瘤。本文統(tǒng)計(jì)顯示,合并腫瘤組與未合并腫瘤組相比,抗核抗體、抗Jo-1抗體差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.604、0.321),這可能與我們僅檢測了抗Jo-1抗體有關(guān)。本文統(tǒng)計(jì)的5例DM或PM合并惡性腫瘤患者,2例患者住院期間死亡(40%)