術(shù)后胃腸功能障礙發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

術(shù)后胃腸功能障礙發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

術(shù)后胃腸功能不全（以下簡稱poi）被描述為在偉大的手術(shù)后可能發(fā)生的腸道蠕動和短期損傷，這是腹部手術(shù)后的一種常見并發(fā)癥。一般表現(xiàn)為腸鳴音減弱,腹脹,腹痛,惡心嘔吐,肛門排氣排便延遲等。腸道蠕動的初始延遲1~2天似乎是正常手術(shù)恢復(fù)過程中的一部分,但隨著這一時期的延長,其與住院發(fā)病率和病死率成正相關(guān)。同髖關(guān)節(jié)修復(fù)、骨折修復(fù)、神經(jīng)外科手術(shù)和關(guān)節(jié)鏡手術(shù)相比,腹部相關(guān)手術(shù)引起POI發(fā)生的頻率最高,障礙持續(xù)時間也最長。雖然POI通常不被認(rèn)為是生命的威脅,但是其對術(shù)后病人的康復(fù)是不利的,同時也增加了社會的負(fù)擔(dān)。對于術(shù)后病人來說,腸梗阻導(dǎo)致的惡心和嘔吐使其不舒服,從而延長了其住院的時間。而隨著住院時間的延長,同時增加了患者醫(yī)院獲得性感染(hospital-acquiredinfections)和深靜脈血栓(deepveinthrombosis)形成的風(fēng)險。同時由于術(shù)后腸梗阻帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是巨大的。按照第九版國際腸梗阻疾病分類(ClassificationofDiseases),美國于2002年對接受手術(shù)治療的80多萬病人進(jìn)行了調(diào)查,調(diào)查發(fā)現(xiàn)4.25%的病人患有術(shù)后腸梗阻?；加行g(shù)后腸梗阻的病人其住院時間為9.3天,而未患該疾病的患者住院時間僅為5.3天,同時前者每個病人要比后者多花費(fèi)6300美元。由此可見,每年由于術(shù)后腸梗阻給社會帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是巨大的。鑒于POI給病人和社會帶來的巨大影響,越來越多的研究人員投入到其發(fā)病機(jī)制的研究中去。本文將從祖國醫(yī)學(xué)和西方醫(yī)學(xué)的角度出發(fā),對研究人員取得的研究成果綜述如下。1術(shù)后腸功能障礙術(shù)后腸功能障礙是外科臨床常見的病癥,祖國醫(yī)學(xué)的歷代文獻(xiàn)中沒有關(guān)于術(shù)后腸功能障礙的名稱。但其所表現(xiàn)出的腹脹、腹痛、惡心嘔吐、肛門無排氣排便等癥狀,我們可在歷代中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的“腹痛”、“腹脹”、“嘔吐”、“腸結(jié)”、“關(guān)格”等門類中查尋到類似描述,如《素問》中“熱氣留于小腸,腸中痛,瘴熱焦渴,則堅(jiān)干不得出,故痛二閉不通矣”?！秱s病論》:“病人不大便五六日,繞臍痛,煩躁,發(fā)作有時者,此有燥屎,故使不大便也”。綜合各文獻(xiàn),認(rèn)為引起術(shù)后腸功能障礙的病因較多,如手術(shù)可損傷人體元?dú)?、氣虛血行不利?dǎo)致血脈瘀阻,氣機(jī)不暢,腑氣雍滯;或者瘀滯濕熱和毒熱郁結(jié)于六腑而不能傳化,及手術(shù)瘀血留滯等原因可致腸道氣機(jī)不利,氣血郁閉,上下不通;或者由于手術(shù)破壞了人體氣機(jī)的正常運(yùn)行,使脾的運(yùn)化、肝的疏泄、脾胃升降功能失調(diào),腑氣下行不暢,致腸功能障礙,出現(xiàn)排氣排便停止并伴有不同程度的腹脹腹痛。2微創(chuàng)手術(shù)與poi研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致POI的原因:包括交感神經(jīng)參與的反射(sympatheticreflexes),抑制體液因素(inhibitoryhumoralagents)和腸壁上去甲腎上腺素的釋放,麻醉劑和炎癥。自從開展腹腔鏡技術(shù)以后,很多研究報告顯示,微創(chuàng)手術(shù)會導(dǎo)致較短時間的POI。這表明,手術(shù)操作本身和手術(shù)后止痛藥的使用可能對POI的產(chǎn)生起重要作用。通過大量的臨床和動物實(shí)驗(yàn)證明至少有神經(jīng)、炎癥和藥理學(xué)機(jī)制這三大機(jī)制參與造成POI。這些不同的機(jī)制不是獨(dú)立存在的,而是相互作用的。并且其機(jī)理可能存在相當(dāng)多的重疊和相互作用。2.1神經(jīng)機(jī)制引起poi的治療研究表明內(nèi)臟神經(jīng)(splanchnicnerves)分裂可以改善腸的收縮,同時減少傷害皮膚性刺激引起的胃排空反應(yīng)。在腹部外科術(shù)后短暫時間里(3h),導(dǎo)致胃腸運(yùn)動不足的是肝臟而不是迷走神經(jīng)。事實(shí)上,只有對椎骨前的神經(jīng)節(jié)(prevertebralganglia)使用辣椒辣素(capsaicin)能夠改善術(shù)后胃腸道的運(yùn)動情況。通過阻塞辣椒辣素基因相關(guān)肽可產(chǎn)生相似的效果,這種肽應(yīng)該是一種由傳入神經(jīng)纖維分泌產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)。此外,血管活性腸肽(VIP)1型在傳入神經(jīng)纖維上的受體可能也與此現(xiàn)象有關(guān)。顯然,由于傷害性刺激的強(qiáng)度和應(yīng)用于研究的腸段不同,在腹部外科手術(shù)中不同的神經(jīng)通道被激活。例如,皮膚切口和簡單手術(shù)主要是通過一種腎上腺素通道的激活來抑制其原發(fā)性運(yùn)動。這種低閾通道的激活被認(rèn)為是由于內(nèi)臟神經(jīng)的分裂、背根神經(jīng)纖維的斷裂和脊柱的麻醉或破碎造成的。另一方面,更強(qiáng)烈的刺激,如腸道的處理,將引發(fā)更多的高閾上行通道。腹部手術(shù)后,具體的是下丘腦(hypothalamus)和腦干、延髓神經(jīng)元(例如孤束核、室旁核和超光下丘腦核)被激活,這一現(xiàn)象由c-fos的表達(dá)量增加而體現(xiàn)出來。在這一途徑,促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)似乎起了主要作用。腦池內(nèi)注射CRF拮抗劑能預(yù)防和減少胃腸梗阻,同時降低由于腹部手術(shù)引起的c-fos在室旁核(paraventricularnucleus)的表達(dá)。最近證明這與CRF1受體有關(guān),而不是CRF2受體。有人認(rèn)為,CRF的釋放能激活位于下丘腦視上核(supra-opticnucleus)的神經(jīng)元(neurones),它是假定促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的釋放能刺激下丘腦視上核神經(jīng)元的興奮,并將興奮傳送到脊髓(spinalcord),包括胸髓(thoraciccord)的中間外側(cè)柱,并定位在交感節(jié)前神經(jīng)元(preganglionicneurones)。除了這個腎上腺素抑制通道,內(nèi)臟的過度緊張刺激傳入能觸發(fā)迷走神經(jīng)介導(dǎo)的抑制性非腎上腺素能非膽堿能的通道。在大鼠模型中,腹部手術(shù)造成的腸道傳輸延遲和抑制胃運(yùn)動,只有部分能被腎上腺素抑制。通過氮能傳輸?shù)淖铚撛目鼓I上腺素能阻滯能進(jìn)一步減少,說明這種通過非腎上腺素能通道釋放神經(jīng)遞質(zhì)的是NO。證據(jù)也表明,VIP也可能作為神經(jīng)遞質(zhì)的重要成分而發(fā)揮著重要作用。在手術(shù)期間應(yīng)用嗎啡等u-阿片受體激動劑導(dǎo)致了POI的延長,這一結(jié)論已經(jīng)被證實(shí)。但是與此相反,k-受體激動劑非多托嗪(fedotozine)廣泛應(yīng)用在治療手術(shù)引起的腸?；蚋鼓ぱ?其可能是通過感覺神經(jīng)末梢傳入信號而起作用的。同時,腹部手術(shù)中用非多托秦后腸道的運(yùn)輸功能得到了提高,而其效果能被納洛酮(naloxone)終止。納洛酮是一種非特異性阿片受體拮抗劑,能進(jìn)一步抑制腹部手術(shù)后腸道的運(yùn)輸功能。這些結(jié)果表明,減少內(nèi)臟傳入k-受體激活劑的和抑制內(nèi)反射,可以減少POI的發(fā)生。所有的調(diào)查研究表明,在術(shù)后的早期神經(jīng)機(jī)制在手術(shù)后的第一時間被啟動,因此神經(jīng)機(jī)制在術(shù)后的早期發(fā)揮了重要作用。然而這也決定了其不是唯一的一個引發(fā)POI臨床事實(shí)的機(jī)制,原因在于POI是持續(xù)一段時間的。2.2腸道手術(shù)后再生克氏體的功能作為一個獨(dú)特的免疫活性單元,肌層(muscularisexterna)是研究POI的第一步。正常的(拉)肌層的周邊有一大批白血球。傳統(tǒng)意義上,巨噬細(xì)胞功能如同哨兵,具有分泌大量物質(zhì)的能力,這些物質(zhì)包括細(xì)胞因子(cytokines)、一氧化氮(NO)、前列腺素(prostaglandins)、活性氧中間體(prostaglandins)和防御素類(defensins)?？傮w來說,這些研究表明,腸道手術(shù)操作激活了原本平靜的巨噬細(xì)胞密集網(wǎng)絡(luò),從而激活活性物質(zhì)。一氧化氮(NO)和前列腺素(prostaglandins)通過誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)。手術(shù)也誘導(dǎo)了炎性細(xì)胞因子的分泌,包括組織壞死因子-a(tissuenecrosisfactor-a),白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β),白細(xì)胞介素-6(interleukin-6)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocytechemotacticprotein-1)。這些上調(diào)的細(xì)胞因子,例如細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)位于血管內(nèi)皮的肌層。隨之局部細(xì)胞炎癥應(yīng)答而來的是細(xì)胞炎癥階段,這一階段伴隨著滲透入肌層外部的白血球循環(huán)的募集反應(yīng)并這些物質(zhì)隨后進(jìn)一步釋放一氧化氮、前列腺素、細(xì)胞因子、活性氧中間體和蛋白酶。通過藥理學(xué)和基因?qū)W方法,NO和前列腺素已被證實(shí)是導(dǎo)致POI兩種重要物質(zhì)動力學(xué)活性物質(zhì)。COX-2的途徑,也被證明是在小鼠旋毛蟲感染中(Trichinella-infected)有重要作用。此外,對ICAM-1和的B2-整合單克隆抗體已被用來阻止腸道手術(shù)后白血球循環(huán)的募集反應(yīng)。研究還清楚地表明,白血球募集反應(yīng)的衰減有利于防止手術(shù)引起的肌肉功能萎縮。2.3阿片受體激動劑阿片類藥物被用于腸道手術(shù)后的止痛。不幸的是,阿片類藥物能延長POI的時間。已經(jīng)明確表明,外源性阿片干擾胃腸的正常動力。通過人、狗、貓和猴子體內(nèi)試驗(yàn)表明,外源性阿片樣物質(zhì)類藥物激動劑使腸蠕動活性消失,增加禁食收縮作用(fastingcontractile)。同時在大鼠中發(fā)現(xiàn),嗎啡能大大延遲胃排空和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)。內(nèi)源性腦啡肽(Endogenousenkephalin)和強(qiáng)啡肽類(dynorphin-like)免疫反應(yīng)已經(jīng)體現(xiàn)在小腸腸肌叢(myentericplexus)和環(huán)肌層(circularmusclelayer)。目前公認(rèn)的胃腸道內(nèi)3種不同類型的阿片受體,分別為delta-(d)、mu-(l)和kappa-(j)阿片受體。體外細(xì)胞內(nèi)記錄技術(shù)(intracellularrecordingtechniques)已被用于確定阿片樣物質(zhì)對平滑肌及其對人類和狒狒小腸的作用。甲硫氨酸腦啡肽和強(qiáng)啡肽降低劑量依賴性(dose-dependentmanner)抑制性接點(diǎn)電位(inhibitoryjunctionpotential)的振幅,其中甲硫氨酸腦啡肽效果更明顯。兩個阿片樣肽類均作用在內(nèi)在抑制神經(jīng)軸突的受體上。蛋氨酸腦啡肽和強(qiáng)啡肽均可被選擇性δ受體拮抗劑ICI174,864阻滯,選擇性的D-阿片受體激動劑,環(huán)狀[D-青霉胺2,D-青霉胺5]-腦啡肽(DPDPE)(10μmol/L)和選擇性u-阿片受體激動劑Try-Pro-NMePhe-D-Pro-NH2,分別減少了(79±6.9)%和(61±4.8)%的潛在波幅。盡管并沒有排除位于平滑肌細(xì)胞上的神經(jīng)傳遞抑制劑阿片受體阻斷劑,但數(shù)據(jù)顯示,存在與NO和非腎上腺素藥(non-adrenergic)和非膽堿能(noncholinergic)上的δ-和u-阿片受體能抑制運(yùn)動神經(jīng)(non-cholinergicinhibitorymotornerves)支配環(huán)肌(circularmuscle),甲硫氨酸腦啡肽和強(qiáng)啡肽通過作用于δ-阿片受體降低了抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。在研究阿片樣物質(zhì)對犬十二指腸神經(jīng)肌肉傳遞也得到了相同的結(jié)論。因此,內(nèi)源性和外源性阿片類藥物的功能是減少釋放一氧化氮和非腎上腺素,非腎上腺素能通過抑制位于環(huán)肌上的神經(jīng)纖維從而抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。2.4阿片類藥物維持免疫作用阿片樣物質(zhì)被公認(rèn)為改變免疫力的藥物。但是在描述具體的阿片受體的作用時,卻得到了截然相反的結(jié)果。據(jù)報道,u-阿片激動劑有免疫