薏苡仁油抗肝癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展

薏苡仁油抗肝癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展

椰子是一種常見的谷物。這是一種利水滲透藥物。長(zhǎng)期以來，這是藥物和食物的兩種結(jié)合。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)薏苡仁具有鎮(zhèn)痛抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗?jié)?、降血糖和減肥等藥理作用。薏苡仁的抗腫瘤研究始于20世紀(jì)50年代,直到1995年薏苡仁油注射用乳劑即康萊特注射液(薏苡仁油質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%)才被國家正式批準(zhǔn)用于癌癥的治療。注射用薏苡仁油是用CO2超臨界萃取法,從薏苡仁中提取得到的脂肪油,對(duì)中晚期腫瘤患者具有一定的抗惡病質(zhì)和鎮(zhèn)痛作用。其功能與主治為益氣養(yǎng)陰、消癥散結(jié),適用于不宜手術(shù)的氣陰兩虛、脾虛濕困型原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌及原發(fā)性肝癌的治療,配合放、化療有一定的增效作用。筆者已對(duì)薏苡仁油治療肺癌作了再評(píng)價(jià),現(xiàn)就其治療肝癌的藥理作用與臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。1抗癲癇藥1.1碘油對(duì)荷瘤大鼠肝動(dòng)脈灌注效果的影響給荷肝癌H22小鼠ip薏苡仁水醇提取物0.6g/kg,3次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的抑瘤率穩(wěn)定在35%~40%。與順鉑(1mg/kg)或絲裂霉素(2mg/kg)聯(lián)用,抑瘤率分別提高14.1%、17.4%(P<0.01),表明薏苡仁有增強(qiáng)化療藥的抗肝癌作用。薏苡仁油是薏苡仁的抗癌有效成分,給荷人肝癌QGY細(xì)胞的裸鼠iv薏苡仁油0.625、1.25、2.5g/kg,劑量相關(guān)地抑制瘤增質(zhì)量,抑制率分別為49.6%、69.4%、83.8%。給荷肝癌HAC細(xì)胞小鼠ig薏苡仁油0.9、1.8、5.4g/kg,抑瘤率分別為24.9%、41.0%、42.8%,重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似。給移植W256肉瘤肝癌模型大鼠肝動(dòng)脈灌注薏苡仁油0.03g/d,對(duì)肝腫瘤生長(zhǎng)的抑制率為38.1%,荷瘤大鼠生命延長(zhǎng)率為27.4%,不影響荷瘤大鼠的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平。減半劑量的薏苡仁油及減半劑量的超液化碘油聯(lián)用進(jìn)行肝動(dòng)脈灌注,產(chǎn)生協(xié)同抗肝癌作用,使肝癌組織明顯壞死、腫瘤生長(zhǎng)抑制率高達(dá)85.0%、動(dòng)物生命延長(zhǎng)率92.3%,明顯高于大劑量碘油組,由于聯(lián)合用藥減少了碘油的用量,因此也減輕了碘油升高大鼠血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平的毒性作用。以上結(jié)果顯示了薏苡仁油對(duì)化療藥產(chǎn)生增敏減毒作用。1.2原代地質(zhì)和活性化合物的抗增殖藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果薏苡仁油濃度相關(guān)地抑制體外肝癌細(xì)胞的增殖,對(duì)人肝癌7901細(xì)胞增殖的IC50為18.5g/L。用相當(dāng)于臨床常用量血漿峰值濃度10倍的藥物劑量對(duì)31例手術(shù)切除的新鮮原發(fā)性肝癌組織細(xì)胞進(jìn)行抗增殖藥敏實(shí)驗(yàn),結(jié)果薏苡仁油的平均抑制率為32%,作用強(qiáng)度由高到低依次為卡鉑>順鉑>5-氟尿嘧啶>薏苡仁油>羥基喜樹堿>絲裂霉素>阿霉素;但抑制率在30%以上所占的百分率為41.4%(12/29例),與羥基喜樹堿相同,排在這7種藥物的最后。將上述藥物濃度均減為一半,進(jìn)行協(xié)同增敏實(shí)驗(yàn),除薏苡仁油與阿霉素聯(lián)用產(chǎn)生相加作用外,與卡鉑、順鉑、5-氟尿嘧啶或絲裂霉素聯(lián)用都可產(chǎn)生協(xié)同增敏作用。1.3薏養(yǎng)殖細(xì)胞的增殖薏苡仁油對(duì)肝癌細(xì)胞是以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡為主。對(duì)34例原發(fā)性人肝癌細(xì)胞進(jìn)行免疫組化檢測(cè),結(jié)果顯示薏苡仁油16.7g/L時(shí)有26例(76.5%)發(fā)現(xiàn)凋亡細(xì)胞,其中15例呈強(qiáng)陽性,明顯高于對(duì)照組。電鏡所見薏苡仁油組大多數(shù)肝癌細(xì)胞形狀不規(guī)則,細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)空虛或染色質(zhì)在核周圍濃集成新月帽狀結(jié)構(gòu),核仁濃縮或碎裂,并見凋亡小體,細(xì)胞質(zhì)密度增高或呈空泡狀,細(xì)胞器減少,但細(xì)胞結(jié)構(gòu)尚完整。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)薏苡仁油可能是通過上調(diào)肝癌細(xì)胞的p53基因表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,從而產(chǎn)生抑制肝癌細(xì)胞增殖作用的。雖然至今未見到有關(guān)薏苡仁油抑制肝癌組織內(nèi)血管形成的報(bào)道,但給模型小鼠ip薏苡仁油0.625~2.5g/kg,在劑量相關(guān)地抑制S180肉瘤增殖的同時(shí),也劑量相關(guān)地減少肉瘤內(nèi)微血管數(shù)及瘤體血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)。體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)1g/L薏苡仁油也能抑制正常大鼠離體主動(dòng)脈中新生微血管數(shù)量的增加。推測(cè)抑制腫瘤內(nèi)血管形成可能也是薏苡仁油抗肝癌的作用機(jī)制之一。除上述直接針對(duì)肝癌的作用機(jī)制外,薏苡仁油也通過提高機(jī)體免疫功能扼殺腫瘤細(xì)胞。薏苡仁油在體外對(duì)小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用,對(duì)小鼠自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)活性有激活作用。連續(xù)7d給小鼠ip薏苡仁油0.625、1.25g/kg均明顯提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞功能。給荷瘤(白血病L1210細(xì)胞)小鼠iv薏苡仁油0.625、1.25、2.5g/kg共7d,能劑量相關(guān)地促進(jìn)荷瘤小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖、NK細(xì)胞活性和刀豆球蛋白A誘導(dǎo)脾細(xì)胞產(chǎn)生白介素(IL)-2。無論是否存在脂多糖誘導(dǎo),薏苡仁油都濃度相關(guān)地促進(jìn)小鼠體外巨噬細(xì)胞合成和分泌IL-1。給小鼠iv或ig7d薏苡仁油2.5g/kg,均能促進(jìn)脂多糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞合成和分泌IL-1,對(duì)抗ip環(huán)磷酰胺抑制巨噬細(xì)胞合成和分泌IL-1,對(duì)三尖杉酯堿和環(huán)磷酰胺引起的白細(xì)胞減少均有升高作用。給荷瘤小鼠ig薏苡仁油2.5、5、10mL/kg,7或10d,劑量相關(guān)地促進(jìn)荷Lewis肺癌小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖、NK細(xì)胞活性和刀豆球蛋白A誘導(dǎo)脾細(xì)胞產(chǎn)生IL-2,升高被環(huán)磷酰胺減少的荷肉瘤S180細(xì)胞小鼠白細(xì)胞數(shù)。當(dāng)荷肺腺癌LA795細(xì)胞小鼠進(jìn)入惡病質(zhì)狀態(tài)時(shí)ip薏苡仁油5g/kg共7d,能明顯阻止癌癥惡病質(zhì)小鼠體質(zhì)量下降、增加攝食量、延長(zhǎng)生存期、延緩腫瘤生長(zhǎng)、降低進(jìn)一步升高的血清腫瘤壞死因子和IL-1水平;但可升高IL-6水平,也可顯著升高被進(jìn)一步抑制的脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)和NK細(xì)胞活性。從癌癥患者惡性胸水中分離出自體瘤細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞(即腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞)并傳代培養(yǎng)。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞在培養(yǎng)液內(nèi)7d左右相繼死亡,而薏苡仁油(最適質(zhì)量濃度為24g/L)可使腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞體外長(zhǎng)期存活(>17d),在10d內(nèi)使此T淋巴細(xì)胞持續(xù)擴(kuò)增,并在11~15d保持較高水平,擴(kuò)增后的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞對(duì)體外患者自體瘤細(xì)胞和人白血病K562細(xì)胞的殺傷活性顯著高于新鮮采集的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。給腹腔內(nèi)荷肝癌腹水型Hepa細(xì)胞小鼠隔天ip106個(gè)用薏苡仁油擴(kuò)增后的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(共3次),此組荷瘤小鼠生長(zhǎng)期明顯延長(zhǎng),生命延長(zhǎng)率為17.3%;作用類似于重組IL-2,具有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)功能。說明薏苡仁油提高機(jī)體免疫功能也是其抗腫瘤的機(jī)制之一。2抗癲癇藥物的臨床應(yīng)用2.1薏養(yǎng)殖3種方法的療效差異給105例原發(fā)性肝癌(主要為Ⅱ~Ⅲ期,占98.1%)患者iv薏苡仁油20g,每日1次,20d為1個(gè)療程,共2個(gè)療程,與51例采用PAF(順氯氨鉑+阿霉素+5-氟尿嘧啶)方案化療對(duì)照組比較,癌灶緩解率(11.4%)稍高于對(duì)照組的9.8%,兩組之間無明顯差異。薏苡仁油組的癥狀改善總有效率為81.0%,明顯高于PAF方案對(duì)照組的25.5%,其中改善乏力(69.1%)、納差(73.3%)、惡心(86.7%)、嘔吐(71.4%)、腹脹(63.9%)、肝區(qū)疼痛(72.2%)和疼痛(76.7%)等癥狀的有效率明顯高于PAF組?？ㄊ仙尜|(zhì)量評(píng)分及體質(zhì)量提高都明顯優(yōu)于PAF化療組。薏苡仁油提高肝癌患者免疫功能,使NK細(xì)胞活性和CD4/CD8細(xì)胞比值上升率分別為25.0%、27.0%,明顯高于化療組(均為10.7%)。薏苡仁油對(duì)肝癌患者外周血白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)和血紅蛋白的量以及肝腎功能影響不顯著,其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心(14/105例)、發(fā)熱(37.6~38.5℃)6例、一過性頭暈1例、靜脈炎1例,且程度都較輕,對(duì)癥治療或停藥后即可緩解。薏苡仁油還能提高晚期原發(fā)性肝癌患者免疫功能,使52例患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4和CD4/CD8細(xì)胞比值顯著升高,CD8細(xì)胞無顯著性改變,但可顯著降低血清可溶性IL-2受體水平,而42例常規(guī)對(duì)癥處理組這些免疫指標(biāo)都無明顯變化。給30例中晚期原發(fā)性肝癌患者中的18例iv薏苡仁油20g,每日1次,共20d;8例肝動(dòng)脈插管灌注薏苡仁油40~60g,每日1次,共21d;4例ip薏苡仁油40~60g,每日1次,共28d,間隔一個(gè)月重復(fù)給藥,每組將重復(fù)4~6個(gè)療程。3組癌灶緩解率分別為16.7%(3/18例)、37.5%(3/8例)和25.0%(1/4例),總有效率為23.3%。甲胎蛋白分別下降61.1%、87.5%、75.0%,總有效率為70.0%。46.7%患者肝功能好轉(zhuǎn),70.0%患者體質(zhì)量增加,治療前后血象、心和腎功能無明顯變化。而低劑量靜脈滴注薏苡仁油10g,20d一個(gè)療程,共2個(gè)療程,療效并不比上述報(bào)告的差。癌灶緩解率為26.5%(10/38例),與肝動(dòng)脈化療栓塞對(duì)照組25.0%(5/20例)比無明顯差異。但臨床癥狀總有效率76.3%(其中肝痛、腹脹、黃疸、腹水、神疲乏力、發(fā)熱、納差較治療前明顯改善)明顯高于肝動(dòng)脈化療栓塞組?？ㄊ仙尜|(zhì)量評(píng)分提高和體質(zhì)量增加例數(shù)也明顯高于對(duì)照組。38例薏苡仁油治療組不良反應(yīng)有靜脈炎6例、低熱5例,不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于肝動(dòng)脈化療栓塞組。2.2薏養(yǎng)殖以肝動(dòng)脈栓塞為主,兩組不同化療方案共保肝作用28例原發(fā)性肝癌患者行肝動(dòng)脈化療栓塞治療,其中14例在介入治療5d后iv薏苡仁油20g,每日1次,10~20d。兩組各進(jìn)行20例次介入治療,治療后紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板數(shù)均有明顯下降,但加用薏苡仁油組平均12.4d血象恢復(fù)正常,明顯短于對(duì)照組。第15天復(fù)查肝功能,加用薏苡仁油組90%(18/20例)例次肝功能恢復(fù),明顯高于對(duì)照組的30%(6/20例),癌胚樣抗原和糖類抗原指標(biāo)下降例次均為95%,明顯高于對(duì)照組的35%、40%,加用薏苡仁油組患者的中位生存期為10個(gè)月,而肝動(dòng)脈化療栓塞對(duì)照組為4.5個(gè)月。在69例中晚期原發(fā)性肝癌患者行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)中,23例患者肝動(dòng)脈灌注9g薏苡仁油,再行1g薏苡仁油+超液化碘油肝動(dòng)脈栓塞;27例肝動(dòng)脈灌注9g薏苡仁油+絲裂霉素+順鉑,再行1g薏苡仁油+阿霉素+超液化碘油肝動(dòng)脈栓塞;19例肝動(dòng)脈灌注絲裂霉素+順鉑,再行阿霉素+超液化碘油肝動(dòng)脈栓塞,栓塞后3個(gè)月肝瘤縮小率分別為30.2%、46.3%、31.5%,只有27例薏苡仁油聯(lián)用化療組術(shù)后腫瘤體積縮小有明顯差異,提示薏苡仁油有增強(qiáng)化療藥抗肝癌作用。錢明山等將198例原發(fā)性肝癌患者(Ⅱ~Ⅲ期患者占96.5%,無Ⅳ期患者)分成2組,其中130例肝動(dòng)脈灌注薏苡仁油10g,再采用PAF方案化療,然后用碘油栓塞,介入前3d起均iv薏苡仁油10g,每天1次,共20d,介入后6周重復(fù)1次上述治療。而68例化療對(duì)照組不用薏苡仁油僅用PAF方案肝動(dòng)脈灌注后碘油栓塞,6周后重復(fù)1次。結(jié)果薏苡仁油組癌灶緩解率69.2%,明顯高于化療栓塞對(duì)照組的38.2%。薏苡仁油組癥狀改善總有效率為82.3%,也明顯高于對(duì)照組的23.4%,其中乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)疼痛、疼痛等癥狀改善率明顯高于對(duì)照組。卡氏生存質(zhì)量評(píng)分和體質(zhì)量升高例數(shù)百分率分別為34.6%、37.7%,明顯高于對(duì)照組的2.9%、7.4%。T淋巴細(xì)胞亞群CD4/CD8比值升高例數(shù)百分率為27.8%,也明顯高于對(duì)照組的3.6%。薏苡仁油治療組不影響外周血的血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白的量以及肝腎功能,但化療對(duì)照組顯著減少外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白的量,因此薏苡仁油能對(duì)抗化療藥對(duì)骨髓抑制的不良反應(yīng)。3薏養(yǎng)殖藥對(duì)提高患者免疫功能的作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證明薏苡仁油有抗肝癌作用,其作用機(jī)制主要是通過誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,抑制癌細(xì)胞增