骨松-診治策略與藥物決策(南美)

骨質(zhì)疏松診治策略

和臨床藥物選擇廣州市第一人民醫(yī)院樓慧玲全球人口老齡化進展迅猛0510152019501970196019801990200020102020203020402050年份60歲以上人口數(shù)（億）WorldPopulationProspects:The2006Revision中國人口已進入快速老齡化階段中國人口老齡化發(fā)展趨勢預(yù)測研究報告2001—2020年年人口增長率2001-2020年年人口增長率%0.66%3.28%2004年底，中國60歲以上老齡人口達1.43億，占世界老齡人口的1/5到2050年，中國老齡人口將達4億人口老齡化愈高

發(fā)病率愈高

人口老齡化的挑戰(zhàn)骨質(zhì)疏松癥是一種年齡相關(guān)性疾病What: 解決什麼問題?Who:

誰需要解決問題?How:

如何解決?臨床決策指南概述：定義臨床表現(xiàn)與結(jié)果診斷危險因素評估預(yù)防及治療臨床決策WhatWhoHow臨床決策與指南WHO(1994)

骨質(zhì)疏松癥是一種以 骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。NIH(2001)

骨質(zhì)疏松癥是骨強度下降導(dǎo)致骨折危險性升高的一種骨骼疾病。骨強度主要由骨密度和骨質(zhì)量來體現(xiàn)。骨質(zhì)疏松癥:定義TheNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosis

Prevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA285:785-795,2001骨折TheNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosis

Prevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA285:785-795,2001

骨質(zhì)量結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換率損傷累積礦化程度基質(zhì)(膠原，交聯(lián))骨強度骨密度為何治療骨質(zhì)疏松？骨質(zhì)疏松易并有骨折——椎體、髖和前臂髖部骨折——1年內(nèi)死亡率20%（男>女）其余有50%致殘耗資巨大：美國年US$150億英國年US$14億澳大利亞年US$70億具備有效安全的治療——減少骨折的危險骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折，

明顯增加老年人死亡率和致殘率骨松性骨折后1年內(nèi)男性死亡率31％，女性死亡率17％，是女性的2倍2、3骨松性骨折后，59％的男性患者喪失行走能力11。OsteoporosisInt1995;5:419-4262。OsteoporosisInt1999;10:73-783。Lancet1999;353:878-882Cooper,1997髖部骨折發(fā)生一年后：30%40%80%不能獨立行走永久殘疾20%死亡不能完成至少一項日?；顒踊颊?%)20%對側(cè)髖部骨折骨松性髖部骨折的嚴重危害性骨質(zhì)疏松嚴重降低生活質(zhì)量活動受限社會職能降低依賴他人Gold,Bone,1996精神狀態(tài)

抑郁增加自尊心降低焦慮增加骨質(zhì)疏松癥的危害

患者

家庭與社會

骨折照顧、支持疼痛時間脊椎變形精力身高變矮經(jīng)濟情緒壓抑生活質(zhì)量下降

負擔沉重骨質(zhì)疏松癥的防治目標預(yù)防首次骨折預(yù)防再次骨折骨折骨質(zhì)疏松癥的結(jié)果指標？骨折

（What）WHO:骨質(zhì)疏松癥的診斷標準/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50+0.5+1.0T值骨質(zhì)疏松癥

正常骨量低骨量骨質(zhì)疏松癥的診斷標準WHO建議標準：白人女性、BMD、DXA與健康成人骨峰值比較T值正常BMD>-1SD>-1骨量低下

-2.5SD<BMD

-1SD-2.5-1骨質(zhì)疏松癥BMD2.5SD-2.5嚴重骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥+骨折目前男性也采用該標準Who:誰需要關(guān)注？50歲后骨折骨折危險因素骨密度治療目的

正?；A(chǔ)措施預(yù)防OP

低下/骨松（T

-1）基礎(chǔ)措施藥物治療預(yù)防OP、首次骨折

基礎(chǔ)措施藥物治療預(yù)防再次骨折Who:誰需要關(guān)注？（國際專家共識）絕經(jīng)后骨折骨密度治療決策有骨質(zhì)疏松：T

-2.5治療有骨量低下：-2.5<T

-1治療無骨質(zhì)疏松：T

-2.5治療無骨量低下：-2.5<T

-1酌情MJA2004;180(6):298-303何人？何時？應(yīng)當治療

何人？何時？應(yīng)當治療Who:誰去關(guān)注?無癥狀有癥狀住院骨質(zhì)疏松—靜悄悄的流行病椎骨骨折婦女中僅50%患者進行診治骨質(zhì)疏松性骨折

往往得不到正確的診斷和治療（全球）摘自MinneH：國際骨質(zhì)疏松癥基金會（IOF）的國際調(diào)查。哪些人容易患骨質(zhì)疏松癥不可控因素人種（白種、黃種人危險高于黑人）老齡女性絕經(jīng)母系家族史可控因素低體重性激素低下吸煙、過度飲酒、咖啡及碳酸飲料體力活動缺乏飲食中鈣和維生素D缺乏有影響骨代謝疾病和應(yīng)用影響骨代謝藥物骨質(zhì)疏松發(fā)生的決定因素A骨量：低骨量峰值與基因、內(nèi)分泌、營養(yǎng)和機械因素有關(guān)絕經(jīng)期后過度的骨丟失B機制：遺傳因素（瘦小身材、維生素D受體基因缺陷）內(nèi)分泌因素（缺乏激素、活性維生素代謝產(chǎn)物缺乏、抵抗維生素）生活方式（少活動、低鈣飲食、維生素D缺乏、嗜煙、咖啡）因素有()年齡：女65歲以上；男70歲以上低體重50歲后骨折史骨質(zhì)疏松家族史成年后性激素水平低下營養(yǎng)（鈣、維生素D）攝入不足吸煙、過量飲酒缺乏體力活動影響骨代謝的疾病長期服用糖皮質(zhì)激素、利尿劑等X線攝片已有骨質(zhì)疏松改變接受骨質(zhì)疏松治療進行療效監(jiān)測臨床危險因素評估（誰需要測BMD）有()1項測BMD

骨質(zhì)疏松的癥狀

骨痛身高縮短體力下降呼吸系統(tǒng)改變骨折指南：誰該測BMD？1.女性65歲以上和男性70歲以上，無其它危險因素；2.女性65歲以下和男性70歲以下，

1項危險因素；3.有脆性骨折史或/和脆性骨折家族史的男、女成年人；4.各種原因引起的性激素水平低下的男、女成年人；5.影響骨礦代謝的疾病和藥物史6.X線攝片已有骨質(zhì)疏松改變者；7.接受骨質(zhì)疏松治療進行療效監(jiān)測者；CSOBMR指南，2005診斷臨床通用指標：脆性骨折：是骨強度下降的最終體現(xiàn)，有過脆性骨折在臨床上即可診斷骨密度（BMD）測定：是目前診斷骨質(zhì)疏松、預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折風險，監(jiān)測自然病程及評估藥物干預(yù)療效的最佳定量指標。（反映70％骨強度）實驗室檢查（骨形成和骨吸收指標）其它方法（定量超聲，X線攝片）骨量下降30％才能顯現(xiàn)，對早期診斷意義不大HOW:防治骨質(zhì)疏松藥物基礎(chǔ)補充劑抑制骨吸收藥物促進骨形成藥物其它藥物鈣劑維生素D雙膦酸鹽降鈣素SERMs雌激素PTH活性維生素D維生素K鍶鹽中藥等防治骨質(zhì)疏松藥物

抑制骨吸收

促進骨形成 其它藥物

的藥物

的藥物

雙膦酸鹽

氟制劑

SERMS PTH 維生素K

降鈣素 鍶鹽

雌激素 中藥等

鈣、維生素DWHO：鈣是預(yù)防骨質(zhì)疏松的基本措施，不能單獨作為骨質(zhì)疏松治療藥物僅作為基本的輔助藥物（2003年骨質(zhì)疏松藍皮書WHOTechnicalreportSeries921,2003）NIH：鈣是提高骨峰值和防治骨質(zhì)疏松的重要營養(yǎng)素（NIHconsensusConferenceMarch27-29，2000JAMA2001,285(6):785-795）FDA

：作為食品補充不作為藥物管理推薦與骨松治療藥物同用

OsteoporosisInt.1998,8:Suppl.431維生素D是預(yù)防骨質(zhì)疏松的基本措施

提高BMD證據(jù)不充分

活性維生素D能預(yù)防脊椎骨折非脊椎骨折證據(jù)不充分普通維生素D用做維生素D缺乏的補充治療美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)美國國家骨質(zhì)疏松基金會(NOF)北美絕經(jīng)學(xué)會(NAMS)中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會指南各種骨質(zhì)疏松治療方案均須以鈣和維生素D的充足攝入為基礎(chǔ)措施NIHConsensus.JAMA,2001,285(6):785-95.TheNorthAmericanMenopauseSociety.Menopause,2001,8(2):84-95.NationalOsteoporosisFoundation./summary/summary.aspx?doc_id=3862#s23骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機制Ca2+維生素D骨轉(zhuǎn)換、塑型Ca2+代謝攝取骨吸收骨形成假如您只服用鈣或維生素DCa++骨量骨量骨量再多的鈣也會流失?。?！防治骨質(zhì)疏松藥物

抑制骨吸收

促進骨形成 基礎(chǔ)藥物

的藥物

的藥物

雙膦酸鹽

氟制劑

鈣、維生素DSERMS PTH

降鈣素

雌激素雌激素的故事利弊之爭不斷風風雨雨半個多世紀HT利與弊再評估（當前）風險乳腺癌 心臟事件 （絕經(jīng)早期？） 中風 血栓和栓塞受益

絕經(jīng)癥狀泌尿生殖道萎縮

骨質(zhì)疏松結(jié)腸癌老年癡呆?絕經(jīng)早期開始明確的適應(yīng)證和禁忌證最低有效劑量局部問題局部治療個體化加強安全性監(jiān)測短期？HT的原則防治骨質(zhì)疏松藥物

抑制骨吸收

促進骨形成 其它藥物

的藥物

的藥物

雙膦酸鹽

氟制劑

鈣、維生素D PTH 維生素K

降鈣素 鍶鹽

雌激素 中藥等

SERMAgonistBoneCVSAntagonistBreastUterusSelective

Estrogen

Receptor

Modulator不是雌激素、孕激素或其它激素結(jié)合在雌激素受體上在有些組織上有雌激素樣作用在有些組織上有阻斷雌激素的作用

SERMsRaloxifene

對骨的作用Raloxifene60mg/d減少風險:首次及相繼發(fā)生的脊椎骨折新發(fā)生的脊椎骨折(

68%)

多發(fā)脊椎骨折(93%)骨量低下婦女脊椎骨折

(47%)曾有嚴重脊椎骨折者發(fā)生非脊椎骨折(

47%)

Raloxifene—骨以外的作用

心血管方面尚沒有增加心血管事件的證據(jù)在心血管病高危婦女中減少心血管事件40%

增加靜脈血栓的危險（與

HRT

和三苯氧胺相似）防治骨質(zhì)疏松藥物

抑制骨吸收

促進骨形成 其它藥物

的藥物

的藥物

氟制劑

鈣、維生素DSERMS PTH 維生素K

降鈣素 鍶鹽

雌激素 中藥等

雙磷酸鹽FITTrial

FractureInterventionTrialRCT

6450絕經(jīng)后婦女阿侖磷酸鈉vs.安慰劑阿侖磷酸鈉降低已有脊椎骨折婦女的

骨折危險Black,etal.Lancet.1996;348:1535-1541.臨床椎體骨折Alendronate(n=1022)Placebo(n=1005)%有脊椎骨折的婦女腕部骨折髖部骨折543210061218243036P

=

0.001543210061218243036P

=

0.013543210061218243036P

=

0.047月RisedronateVERTTrialsVert-MNMultinationalTrialVert-NAAmericanTrialRCT4000絕經(jīng)后婦女利塞磷酸鈉vs.安慰劑利塞磷酸鈉對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女

骨折危險性的影響020406080100Relativerisk(%)at36monthsMultinational:

Eastell

R,etal.

Calcif

Tissue

Int.1999;64(suppl

1):Abst/Reginsteretal,,OI2000America:HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344-1352.020406080100Relativerisk(%)at36monthsMultinationalAmericaP<P=0.003椎體骨折P=0.063P=0.02PlaceboRisedronate

5mg49%ˉ41%ˉ33%ˉ39%ˉ0.001MultinationalAmerica非椎體骨折雙磷酸鹽與骨質(zhì)疏松增加BMD預(yù)防椎體骨折預(yù)防非椎體骨折防治骨質(zhì)疏松藥物

抑制骨吸收

促進骨形成 其它藥物

的藥物

的藥物

雙膦酸鹽

氟制劑

鈣、維生素DSERMS PTH 維生素K

鍶鹽

雌激素 中藥等

降鈣素PROOF

ARandomizedTrialofNasalSpraySalmonCalcitonininPostmenopausalWomanwithEstablishedOsteoporosis:the

PreventRecurrenceof

Osteoporotic

FracturesStudy

鮭魚降鈣素在確診骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女中

預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的隨機研究預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)的研究PROOF

目的：驗證鮭魚降鈣素鼻噴劑預(yù)防椎體再次發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的療效方法：隨機、雙盲、安慰劑對照、為期5年的多中心試驗(美國42個中心和英國5個中心)對象：1,255位絕經(jīng)后婦女入選，均齡68歲，大多數(shù)曾有1-5處椎體骨折病人分組及用藥劑量：分為100、200、400IU鼻噴鮭魚降鈣素和安慰劑四組，所有病人補鈣1000mg+VitD400IU/日PROOFStudy——CharlesH.ChesnutIIIetal.AmJMed.2000;109:267-276鮭魚降鈣素顯著降低新發(fā)椎體骨折的危險性36％0%安慰劑N=203鮭魚降鈣素200IU/日N=20729.6%19.3%5%10%15%20%25%30%35%40%危險性降低至少一次新發(fā)椎體骨折百分比200IU/日鮭魚降鈣素鼻噴劑有效降低既往已有1-5次椎體骨折患者新發(fā)骨折危險性36％36%PROOFStudy——CharlesH.ChesnutIIIetal.AmJMed.2000;109:267-276*RR=0.6495%CI:0.43~0.97P=0.030246810髖部骨折其他非椎體骨折鮭魚降鈣素顯著降低非椎體骨折危險性PROOFStudy——CharlesH.ChesnutIIIetal.AmJMed.2000;109:267-276發(fā)生骨折的患者百分比（％）安慰劑鮭魚降鈣素9.3%1.5%8.2%4.8%*P=0.0854%43%***危險性降低危險性降低**P=0.02（所有劑量組合并統(tǒng)計）PROOF

：預(yù)防高齡婦女椎體骨折ChesnutCMetal.AmJMed,2000;109:267多發(fā)骨折發(fā)生率%53%

62%

P=0.012P=0.028安慰劑安慰劑70歲75歲MEDOS

Mediterraneanosteoporosisstudy地中海骨質(zhì)疏松癥研究

歐洲6個國家，14個中心

納入2086例骨質(zhì)疏松性髖骨骨折的女性患者，3532例對照患者

比較降鈣素、雌激素、氟化物、類固醇、鈣劑以及維生素D

對骨質(zhì)疏松癥的作用JohnAKanisetal.BMJ1992;305:1124-8.鮭魚降鈣素顯著降低髖部骨折發(fā)生率JohnAKanisetal.BMJ1992;305:1124-8.*P=0.149(CI=0.63-1.07)**P=0.012(CI=0.44-0.90)鮭魚降鈣素＋鈣劑治療患者髖骨骨折危險性降低37％0.00.20.40.60.81.0對照組鈣劑組鮭魚降鈣素＋鈣劑組***骨折相對危險性37％00.20.40.60.81.0對照組椎體骨折非椎體骨折全部骨折骨折相對危險性鮭魚降鈣素安慰劑N=1309-55%-57%-66%鮭魚降鈣素顯著降低各部位骨折的危險性KanisJA.etal.,Effectofcalcitoninonvertebralandotherfractures.Q.J.Med1999;92:143-149

*RR=0.45CI:0.39-0.53**RR=0.34CI:0.17-0.68***RR=0.43CI:0.38-0.50******QUEST研究

鮭魚降鈣素對骨質(zhì)量的作用QuantitativeEffectsofSalmonCalcitoninTherapyOP研究的里程碑-HMRI研究鮭魚降鈣素對微結(jié)構(gòu)作用骨質(zhì)量—橈骨遠端骨微結(jié)構(gòu)區(qū)域1距遠端終板7mm每一區(qū)域?qū)雍駷?.5

mm,符合完成5張MRI的斷層掃描的要求區(qū)域1區(qū)域2區(qū)域3區(qū)域4MRI橈骨遠端檢測橈骨遠端MRI:骨小梁數(shù)量各自基線值的比較:**p<0.01;***p<0.005-12.0-10.0-8.0-6.0-4.0-2.00.02.04.06.0

p=0.01

p=0.01

p=0.049區(qū)域1區(qū)域2區(qū)域3區(qū)域4********鮭魚降鈣素安慰劑與基線值比較的平均變化（%）24個月時骨小梁數(shù)量的平均變化QUEST研究：結(jié)論密蓋息

鼻噴劑200IU治療兩年結(jié)果：改善腕部骨質(zhì)量(與安慰劑對照)。即：腕部MRI體內(nèi)檢測證實骨小梁骨容量、數(shù)量及分離度等的改善改善髖部骨質(zhì)量(與安慰劑對照)。由T2*弛豫時間顯示，股骨頸、轉(zhuǎn)子上下區(qū)域均獲改善，轉(zhuǎn)子下區(qū)域與安慰劑組比較具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異MRI檢測顯示：無論BMD是否有變化，密蓋息

均能夠改善骨質(zhì)量疼痛導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的惡性循環(huán)疼痛骨折

骨吸收增加

病情加重骨質(zhì)疏松惡性循環(huán)

活動減少臥床012345678910基線第一周第二周第三周第四周鮭魚降鈣素200IU/天安慰劑(n=32男性+68絕經(jīng)后女性)

鮭魚降鈣素200IU鼻噴劑在第1周時即迅速起效快速緩解新發(fā)椎體骨折患者的骨痛（臥位）LyritisGPetal.Acta

OrthopScandSuppl.1997Oct;275