赫塞汀 曲妥珠單抗課件

赫賽汀

Herceptin

曲妥珠單克隆抗體trastuzumab赫塞汀曲妥珠單抗包裝劑型凍干粉劑，440mg×1瓶性狀本藥每瓶含濃縮曲妥珠單克隆抗體粉末440mg，為白色至淡黃色凍干粉劑，配制成溶液后可供靜脈輸注。溶解后曲妥珠單克隆抗體的濃度為21mg/mL。溶劑：滅菌注射用水，含1.1%苯乙醇作為防腐劑，為無色液體。賦形劑：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，a,a-雙羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。赫塞汀曲妥珠單抗藥理作用赫塞汀曲妥珠單抗曲妥珠單克隆抗體是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2（HER2）的細(xì)胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER2結(jié)合的鼠抗-p185HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。赫塞汀曲妥珠單抗赫塞汀曲妥珠單抗人源化的抗HER2抗體是由懸養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動物細(xì)胞（中國倉鼠卵巢細(xì)胞CHO）產(chǎn)生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病毒滅活的去除程序。HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%～30%的患者HER2過度表達(dá)。HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面HER2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2受體活化。赫塞汀曲妥珠單抗赫塞汀曲妥珠單抗研究表明，HER2過度表達(dá)的腫瘤患者較無過度表達(dá)的無病生存期短。HER2的過度表達(dá)可通過以下方法診斷：對腫瘤組織塊以免疫組化為基礎(chǔ)的評價法，組織或血漿樣品的ELISA法或熒光原位雜交法（FISH）。赫塞汀曲妥珠單抗曲妥珠單克隆抗體在體外及動物實(shí)驗(yàn)中均顯示可抑制HER2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。另外，曲妥珠單克隆抗體是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。在體外研究中，曲妥珠單克隆抗體介導(dǎo)的ADCC被證明在HER2過度表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2非過度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。赫塞汀曲妥珠單抗赫塞汀曲妥珠單抗藥代動力學(xué)藥物清除對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究表明，短時間靜脈輸入10，50，100，250和500mg曲妥珠單克隆抗體每周1次的藥代動力學(xué)呈劑量依賴性。隨劑量水平的提高，平均半衰期延長，清除率下降。在臨床試驗(yàn)中，使用了曲妥珠單克隆抗體4mg/kg的首次負(fù)荷量和2mg/kg每周維持量，觀察到其平均半衰期為5.8天（1～32天），在16～32周之間，曲妥珠單克隆抗體的血漿濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，平均谷濃度約75ug/mL。赫塞汀曲妥珠單抗

療效赫塞汀曲妥珠單抗療效單藥治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這些患者曾接受過針對其轉(zhuǎn)移灶1個或1個以上化療方案化療而失敗。與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺合用作為一線藥物，治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。既往未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌用蒽環(huán)類藥物（阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2）加環(huán)磷酰胺（600mg/m2）加（本品＋AC）或不加（單AC）本品治療。以前接受過以蒽環(huán)類藥為基礎(chǔ)的輔助化療的病人用紫杉醇（175mg/m2，3小時輸入）加（本品＋P）或不加（單P）本藥治療。病人可用本藥治療直到病情進(jìn)展。赫塞汀曲妥珠單抗赫塞汀曲妥珠單抗適應(yīng)癥

適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。赫塞汀曲妥珠單抗用量用法赫塞汀曲妥珠單抗作為單一藥物或與其它化療藥合用時建議按下列初次負(fù)荷量和維持量給藥。初次負(fù)荷劑量：建議初次負(fù)荷量為4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。應(yīng)觀察病人是否出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)或其它輸注相關(guān)癥狀。停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續(xù)輸注。維持劑量：建議每周用量為2mg/kg。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可于30分鐘內(nèi)輸完。請勿靜推或靜脈沖入?？梢恢庇玫郊膊∵M(jìn)展。赫塞汀曲妥珠單抗減量：臨床試驗(yàn)中未減量使用過本藥。在可逆的化療導(dǎo)致的骨髓抑制過程中患者仍可繼續(xù)使用，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導(dǎo)。特殊患者：數(shù)據(jù)顯示不同年齡或血漿肌酐濃度對本藥的分布無影響。臨床試驗(yàn)中，年老患者并未減量使用。初次負(fù)荷劑量：4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。赫塞汀曲妥珠單抗不良反應(yīng)輸液相關(guān)癥狀：第一次輸注本藥時，約40%患者會出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。其它癥狀和/或體征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰(zhàn)，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力。這些癥狀在以后的輸入本藥過程中很少出現(xiàn)。赫塞汀曲妥珠單抗心臟毒性：臨床試驗(yàn)中觀察到使用本藥治療的患者中有心功能不全的表現(xiàn)。在單獨(dú)使用赫賽汀治療的患者中，中至重度心功能不全（NTHA分級Ⅲ/Ⅳ）的發(fā)生率為5%。中至重度的心功能不全（NYHAⅢ/Ⅳ級）的發(fā)生率在本藥加一種蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺治療的患者中為16%，而用蒽環(huán)類/環(huán)磷酰胺合用不加赫賽汀治療的患者中發(fā)生率僅為3%。赫塞汀曲妥珠單抗血液毒性：單獨(dú)使用本藥治療的患者中，血液學(xué)毒性反應(yīng)很少出現(xiàn)。WHO分級Ⅲ級的白細(xì)胞減少，血小板減少和貧血的發(fā)生率<1%。未見WHOⅣ級的血液學(xué)毒性反應(yīng)。

WHOⅢ或Ⅳ級血液毒性在用赫賽汀加蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺治療組患者中的發(fā)生率為63%，蒽環(huán)/環(huán)磷酰胺合用治療組為62%。WHOⅢ或Ⅳ級血液毒性在赫賽汀和紫杉醇合用組的發(fā)生率比僅紫杉醇組高（34%對21%）。這一結(jié)果很可能是由于赫賽汀＋紫杉醇組腫瘤進(jìn)展時間比紫杉醇單藥組長，導(dǎo)致該組病人接受更高總劑量的紫杉醇）。赫塞汀曲妥珠單抗肝腎毒性：在單獨(dú)使用本藥治療的患者中觀察到有12%發(fā)生了WHOⅢ或Ⅳ級肝毒性反應(yīng)，60%的患者其肝毒性與肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展相關(guān)，未見WHOⅢ或Ⅳ級腎毒性反應(yīng)。

WHOⅢ或Ⅳ級肝毒性在赫賽汀加蒽環(huán)類藥加環(huán)磷酰胺治療組患者中的發(fā)生率為6%，而蒽環(huán)類藥/環(huán)磷酰胺聯(lián)合不加赫賽汀組的發(fā)生率為8%，未見WHOⅢ或Ⅳ級腎毒性反應(yīng)。WHOⅢ或Ⅳ級肝毒性在赫賽汀加紫杉醇治療組的發(fā)生率低于單用紫杉醇組（7%比15%）。未見WHOⅢ或Ⅳ級腎毒性反應(yīng)。赫塞汀曲妥珠單抗腹瀉：單獨(dú)使用本藥治療的患者中27%發(fā)生腹瀉。聯(lián)合化療組一般輕至中度，其發(fā)生率在赫賽汀加化療藥組（一種蒽環(huán)類藥加環(huán)磷酰胺或紫杉醇）比單用化療藥組高。赫塞汀曲妥珠單抗注意事項(xiàng)赫塞汀曲妥珠單抗本藥治療必須在治療癌癥方面很有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)生的監(jiān)測下開始進(jìn)行。在使用本藥治療的患者中觀察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發(fā)性呼吸困難，周圍性水腫，S3奔馬律或射血分?jǐn)?shù)減低。與赫賽汀治療相關(guān)的充血性心衰可能相當(dāng)嚴(yán)重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子腦栓塞。特別在赫賽汀與蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素）和環(huán)磷酰胺合用治療轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學(xué)會［NYHA］分級的Ⅲ/Ⅳ）。赫塞汀曲妥珠單抗在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。選擇使用本藥治療的患者應(yīng)進(jìn)行全面的基礎(chǔ)心臟評價，包括病史，物理檢查和以下一或多項(xiàng)檢查：EKG，超聲心動圖，MUGA掃描。目前尚無數(shù)據(jù)顯示有合適的評價方法可確定病人有發(fā)生心臟毒性危險。在本藥治療過程中，左室功能應(yīng)經(jīng)常評估。若患者出現(xiàn)臨床顯著的左室功能減退應(yīng)考慮停用赫賽汀。監(jiān)測并不能全部發(fā)現(xiàn)將發(fā)生心功能減退的患者。赫塞汀曲妥珠單抗絕大多數(shù)用本藥治療臨床有效的有心臟癥狀和表現(xiàn)的患者繼續(xù)每周使用赫賽汀，并未產(chǎn)生更多的臨床心臟情況。在滅菌注射水中，苯乙醇作為防腐劑，它對新生兒和3歲以下的兒童有毒性。當(dāng)本藥用于已知對苯乙醇過敏的病人時，應(yīng)用注射用水重新配制。赫塞汀曲妥珠單抗用藥須知赫塞汀曲妥珠單抗輸液準(zhǔn)備應(yīng)采用正確的無菌操作。每瓶赫賽汀應(yīng)由同時配送的20mL滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠單克隆抗體的濃度為21mg/mL，pH值約6.0。配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。注射用水（非同時配送）也可以用于單劑量輸液準(zhǔn)備。其它液體不能用于配制溶液。赫塞汀曲妥珠單抗根據(jù)曲妥珠單克隆抗體初次負(fù)荷量4mg/kg或維持量2mg/kg計算所需溶液的體積：所需溶液的體積＝體重（kg）×劑量（4mg/Kg負(fù)荷量或2mg/Kg維持量）/21（mg/mL，配置好溶液的濃度）所需的溶液量從小瓶中吸出后加入250mL0.9%NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。所有腸外用藥均應(yīng)在使用前肉眼觀察有無顆粒產(chǎn)生或變色。一旦輸注液配好即應(yīng)馬上使用。如果在無菌條件下稀釋的，可在2～8℃冰箱中保存24小時。赫塞汀曲妥珠單抗配伍禁忌使用聚氯乙烯或聚乙烯袋未觀察到赫賽汀失效。5%的葡萄糖溶液不能使用，因其可使蛋白凝固。赫賽汀不可與其它藥混合或稀釋。赫塞汀曲妥珠單抗貯藏、有效期赫塞汀曲妥珠單抗2～8℃下貯存。本藥用配套提供的注射用滅菌水溶解后在2～8℃冰箱中可穩(wěn)定保存28天。配好的溶液中含防腐劑，因此可多次使用。28天后剩余的溶液應(yīng)棄去。如果注射用水中不含防腐劑，則配好的赫賽汀溶液應(yīng)該馬上使用。赫塞汀曲妥珠單抗不要把配的的溶液冷凍起來。含0.9%NaCl的配好的赫賽汀輸注液，可在聚氯