PLATO研究及其臨床意義

目的回憶PLATO的爭論設(shè)計(jì)回憶PLATO爭論中觀看到的替格瑞洛的有效性和安全性結(jié)果PLATO爭論P(yáng)LATO爭論:43個(gè)國家862家中心18,624例患者PLATO爭論驗(yàn)證以下假想…與氯吡格雷相比，替格瑞洛可在廣泛的ACS患者中進(jìn)一步降低血栓大事復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，而該獲益伴隨的出血率和總體安全性在臨床可承受范圍WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.43個(gè)國家862個(gè)中心18,624例患者參與PLATO爭論的亞太地區(qū)和國家

1714例患者來自亞洲/澳大利亞地區(qū)

國家隨機(jī)患者澳大利亞83中國416香港16印度575印度尼西亞62馬拉西亞56菲律賓78南韓120新加坡64臺(tái)灣92泰國152PLATO爭論:爭論人群AdaptedfromJamesS,etal.AmHeartJ.2023;157:599–605.STEMI患者中僅納入擬行直接PCI的180-mg負(fù)荷劑量替格瑞洛(n=9,333)*準(zhǔn)備行直接PCI的STEMI患者隨機(jī)分組，但他們可能并未承受PCI.?300-mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷被允許用于之前未承受氯吡格雷治療的患者，額外300mg需基于爭論者的準(zhǔn)備?PLATO爭論較既往在ACS患者中進(jìn)展的爭論拓寬了主要出血的定義，包括了更多患者。主要安全性終點(diǎn)是首次發(fā)生的任何主要出血大事。90mgbid+阿司匹林

維持劑量300-mg負(fù)荷劑量?75mgqd+阿司匹林

維持劑量氯吡格雷(n=9,291)主要有效性終點(diǎn):心血管死亡、心?！才沤鉄o病癥性心?！澈妥渲械膹?fù)合終點(diǎn)主要安全性終點(diǎn):總體PLATO定義的主要出血?N=18,624ACS患者

(UA,NSTEMI,或STEMI*)<24小時(shí)第1個(gè)月第3個(gè)月第6個(gè)月第9個(gè)月第12個(gè)月隨訪2隨訪3隨訪4隨訪5隨訪6初始治療措施藥物治療(n=5,216—28.0%)

侵入性治療(n=13,408—72.0%)WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.JamesS,etal.AmHeartJ.2023;157:599–605.隨機(jī)?全部患者在病癥發(fā)作24小時(shí)內(nèi)住院?在隨機(jī)時(shí)患者可以承受氯吡格雷治療PLATO爭論:爭論設(shè)計(jì)PLATO主要入選標(biāo)準(zhǔn)因在此前24小時(shí)內(nèi)發(fā)生病癥的STEMI或NSTEMI/UA急性冠脈綜合征(ACS)住院的患者對(duì)于STEMI患者，需要滿足以下2個(gè)入選標(biāo)準(zhǔn)：≥2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)的ST段持續(xù)抬高至少0.1mV，或新消逝的左束支傳導(dǎo)阻滯；準(zhǔn)備行直接PCI對(duì)于NST-ACS患者，至少需要滿足以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的2個(gè)：心電圖顯示有ST段轉(zhuǎn)變，提示缺血；生物標(biāo)志物試驗(yàn)結(jié)果陽性，說明有心肌壞死；下述危急因素之一：年齡≥60歲；既往有心肌梗死或承受過冠脈旁路移植術(shù)〔CABG〕；冠狀動(dòng)脈疾病，至少有2支血管有≥50%的狹窄；既往有缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、頸動(dòng)脈至少50%的狹窄或承受過腦血管血運(yùn)重建術(shù)；糖尿病；外周動(dòng)脈病；慢性腎功能不全〔定義為肌酐去除率<60ml/min〕。JamesS,etal.AmHeartJ.2023;157:599–605.PLATO主要的排解標(biāo)準(zhǔn)使用氯吡格雷的禁忌證24小時(shí)內(nèi)行溶栓治療無法停頓使用口服抗凝藥治療ACS大事是之前PCI的并發(fā)癥指數(shù)大事〔起初的臨床病癥和體征〕后和首劑爭論藥物前行PCI心動(dòng)過緩大事的風(fēng)險(xiǎn)增加同時(shí)承受強(qiáng)CYP3A抑制劑/誘導(dǎo)劑治療需要透析的患者JamesS,etal.AmHeartJ.2023;157:599–605.PLATO爭論總結(jié)PLATO爭論(NEnglJMed.2023;361:1045–1057)是一項(xiàng)重要的臨床爭論，比較替格瑞洛和當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療——氯吡格雷共入組了18,624例ACS患者，患者在入院后(病癥發(fā)作24小時(shí)內(nèi))和普遍在血管造影前早期被隨機(jī)分組該爭論的設(shè)計(jì)可以反映臨床實(shí)踐允許之前使用氯吡格雷包括準(zhǔn)備行侵入性治療(72%)和準(zhǔn)備藥物治療(28%)PLATO爭論允許在PCI前使用600-mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷PLATO爭論入組了廣泛的ACS患者(UA,NSTEMI,orSTEMI)WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.JamesS,etal.AmHeartJ.2023;157:599–605.CannonCP,etal.Lancet.2023;375:283–293.有效性結(jié)果PLATO爭論:基線特征特征替格瑞洛

(n=9,333)氯吡格雷

(n=9,291)中位年齡（歲）62.062.0年齡≥75歲，n(%)1,396(15.0)1,482(16.0)女性，n(%)2,655(28.4)2,633(28.3)心血管危險(xiǎn)因素，n(%)習(xí)慣性吸煙者3,360(36.0)3,318(35.7)高血壓6,139(65.8)6,044(65.1)血脂異常4,347(46.6)4,342(46.7)糖尿病2,326(24.9)2,336(25.1)病史，n(%)MI1,900(20.4)1,924(20.7)PCI1,272(13.6)1,220(13.1)CABG532(5.7)574(6.2)入組時(shí)ECG檢查所見，n(%)持續(xù)ST段抬高3,497(37.5)3,511(37.8)ST段壓低4,730(50.7)4,756(51.2)T波倒置2,970(31.8)2,975(32.0)肌鈣蛋白-I陽性，n(%)7,965(85.3)7,999(86.0)WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.兩組均包含阿司匹林.*1年時(shí)的NNT.PLATO爭論：主要有效性終點(diǎn)

〔心血管死亡/心梗/卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)〕處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者數(shù)氯吡格雷替格瑞洛9,2919,333隨機(jī)后時(shí)間〔月〕8,5218,6288,3628,4608,1246,6506,7435,0965,1614,0474,1478,219024681012121110987654321013累積發(fā)生率(K-M%)11.7氯吡格雷9.8替格瑞洛ARR=0.6%RRR=12%P=0.045HR:0.88(95%CI,0.77?1.00)0–30天4.85.4氯吡格雷替格瑞洛ARR=1.9%RRR=16%NNT=54*P<0.001HR:0.84(95%CI,0.77–0.92)0–12個(gè)月PLATO爭論:

預(yù)定義檢測(cè)的主要和關(guān)鍵的次要有效性終點(diǎn)WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.所有患者*替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)替格瑞洛

HR(95%CI)P值**主要終點(diǎn)，n(%/年)心血管死亡/心肌梗死?

/卒中864(9.8)1,014(11.7)0.84(0.77–0.92)<0.001次要終點(diǎn)，n(%/年)全因死亡/心肌梗死?/卒中901(10.2)1,065(12.3)0.84(0.77–0.92)<0.001心血管死亡/心肌梗死?/卒中/嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性缺血/復(fù)發(fā)性缺血/TIA或其他動(dòng)脈血栓1,290(14.6)1,456(16.7)0.88(0.81–0.95)<0.001心肌梗死?504(5.8)593(6.9)0.84(0.75–0.95)0.005心血管性死亡353(4.0)442(5.1)0.79(0.69–0.91)0.001卒中125(1.5)106(1.3)1.17(0.91–1.52)0.22全因死亡399(4.5)506(5.9)0.78(0.69–0.89)<0.001?

名義顯著性兩組均包含阿司匹林.百分比是12個(gè)月時(shí)終點(diǎn)發(fā)生率的Kaplan-Meier估量值*患者可能發(fā)生了1種類型以上的終點(diǎn)。血管緣由死亡包括致死性出血。僅將創(chuàng)傷性致死性出血從心血管死亡的范疇內(nèi)排解。**將治療作為因素并承受Cox回歸分析計(jì)算。?排解無病癥性心梗;?全因死亡在卒中后進(jìn)展檢測(cè)，而該指標(biāo)無顯著性，因此結(jié)果可考慮為名義上的顯著性隨機(jī)后時(shí)間〔月〕02468101265432107累積發(fā)生率(K-M%)氯吡格雷替格瑞洛5.86.9024681012643210氯吡格雷替格瑞洛4.05.175隨機(jī)后時(shí)間〔月〕心肌梗死心血管死亡累積發(fā)生率(K-M%)PLATO爭論:次要有效性終點(diǎn)替格瑞洛的卒中發(fā)生率與氯吡格雷無差異(1.3%vs1.1%),P=0.225.WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.Supplement.

BRILIQUE:SummaryofProduct特征s,2023.ARR=1.1%RRR=16%估算NNT=91P=0.005HR:0.84(95%CI,0.75–0.95)ARR=1.1%RRR=21%NNT=91P=0.001HR:0.79(95%CI,0.69–0.91)兩組均包含阿司匹林.與氯吡格雷相比，承受倍林達(dá)?治療的ACS患者

發(fā)生支架血栓的數(shù)量更少11.WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045-1057.PLATO爭論入選18,624例ACS患者，隨機(jī)分為倍林達(dá)?組和氯吡格雷組。其中，爭論期間兩組分別有60.4%〔5640例〕和60.8%〔5649例〕患者植入支架。該爭論使用學(xué)術(shù)爭論聯(lián)盟(ARC)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者支架血栓發(fā)生狀況×P為名義P值12個(gè)月內(nèi)確定的支架血栓確定的支架血栓的發(fā)生率〔%〕1.9%1.3%HR0.67(95%CI0.50-0.91)P*=0.009倍林達(dá)?組(n=5,640)氯吡格雷組(n=5,649)CV-1205-Br-0369有效期至2023年6月僅供內(nèi)部培訓(xùn)使用替格瑞洛

更好氯吡格雷

更好Ti.Cl.全部患者12個(gè)月時(shí)的KM%HR(95%CI)風(fēng)險(xiǎn)比

(95%CI)中度的同工酶3A

抑制劑(隨機(jī)時(shí))NSTEMI最終診斷降脂藥物(隨機(jī)時(shí))β阻滯劑(隨機(jī)時(shí))使用肝素(指示大事至指示住院完畢)特征0.51.02.081029.410.60.90(0.78,1.03)血管緊急素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(隨機(jī)時(shí))14,06010.111.70.86(0.78,0.96)是45649.011.60.79(0.65,0.95)否14,8569.511.80.80(0.73,0.89)是376811.011.21.02(0.83,1.24)否11,9289.511.10.85(0.75,0.95)是669610.412.60.84(0.73,0.98)否190710.412.10.85(0.65,1.12)是4899.114.70.58(0.34,1.00)否70268.510.10.84(0.72,0.98)其他795511.413.90.83(0.73,0.94)STEMI31128.69.10.96(0.75,1.22)不穩(wěn)定性心絞痛否否否質(zhì)子泵抑制劑(隨機(jī)時(shí)〕273610.813.80.76(0.61,0.95)是15,8889.611.30.86(0.78,0.95)鈣通道阻滯劑(隨機(jī)時(shí))是164311.812.80.96(0.72,1.28)血管緊急素II受體拮抗劑(隨機(jī)時(shí))16,9819.611.60.83(0.76,0.92)是10,52210.112.50.81(0.72,0.91)0.2P值

〔交互〕0.410.930.980.040.400.270.370.33否是637511.012.90.86(0.75,1.00)12,2499.211.00.83(0.74,0.93)16,7179.711.60.84(0.77,0.93)0.69預(yù)定義亞組的主要終點(diǎn)(1)[Wallentin2023-3:A]WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045-1057andsupplementarytables替格瑞洛

更好氯吡格雷

更好Ti.Cl.HR(95%CI)風(fēng)險(xiǎn)比

(95%CI)是是行CABG的再血管化病史性別體重組≥65歲特征0.51.02.017,2569.511.20.86(0.78,0.94)<80kg131213.117.30.75(0.60,0.99)≥60kg528811.213.20.83(0.71,0.97)<60kg13,3369.211.10.85(0.76,0.95)女性287816.818.30.94(0.78,1.12)男性15,7448.610.40.82(0.74,0.91)≥75歲797913.216.00.83(0.74,0.94)<75歲10,6437.28.50.85(0.74,0.97)<65歲115219.020.80.87(0.66,1.13)年齡組17,4629.211.10.84(0.76,0.93)否110619.521.70.88(0.67,1.15)既往TIA/非出血性卒中病史17,5189.211.00.84(0.77,0.93)否是中/南美洲≥80kg北美洲123715.217.90.86(0.65,1.13)歐洲/中東/非洲171411.414.80.80(0.61,1.04)亞洲/澳大利亞466214.116.20.88(0.76,1.03)地區(qū)13,9628.410.20.83(0.74,0.92)否95138.310.50.79(0.69,0.90)糖尿病史905511.412.80.90(0.79,1.01)0.2P值

〔交互〕0.760.840.860.220.820.360.170.05181411.99.61.25(0.93,1.67)13,8598.811.00.80(0.72,0.90)0.49預(yù)定義亞組的主要終點(diǎn)(2)[Wallentin2023-3:A]WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045-1057andsupplementarytables全部患者12個(gè)月時(shí)的KM%替格瑞洛

更好氯吡格雷

更好Ti.Cl.HR(95%CI)風(fēng)險(xiǎn)比

(95%CI)否阿司匹林指示大事前的抗血小板治療高加索人其他否

特征0.51.02.0900111.412.50.93(0.82,1.05)男性

≥82kg/女性≥71kg22114.421.40.63(0.33,1.21)男性<82kg/女性<71kg109612.514.80.87(0.62,1.21)特定性別的中位體重22913.019.60.63(0.32,1.23)東方人17,0779.511.20.85(0.77,0.94)黑人506210.011.10.90(0.76,1.07)種族13,5629.711.90.82(0.74,0.92)是17,6979.711.60.84(0.77,0.93)GPIIb/IIIa(指示大事至指示住院完畢)92711.613.80.87(0.60,1.27)是12,1478.210.00.82(0.73,0.93)隨機(jī)當(dāng)日服用阿司匹林

502411.814.00.84(0.71,0.98)無139715.817.80.95(0.73,1.24)氯吡格雷

±

阿司匹林未知≥30kg/m2腰圍分組51788.910.80.83(0.69,0.99)13,35410.111.90.86(0.77,0.95)<30kg/m2101912.613.40.95(0.66,1.35)BMI分組79789.712.10.79(0.69,0.91)≥100cm96279.611.10.88(0.77,1.00)<100cm95678.210.80.76(0.67,0.87)0.2P值

〔交互〕0.430.860.410.660.040.440.73BMI=體重指數(shù)預(yù)定義亞組的主要終點(diǎn)(3)[Wallentin2023-3:A]WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045-1057andsupplementarytables全部患者12個(gè)月時(shí)的KM%主要有效性終點(diǎn)替格瑞洛組氯吡格雷組風(fēng)險(xiǎn)比

(95%CI)p交互p心梗/心血管死亡/卒中,K-M%PLATO(n=18,624)PLATO-侵入性亞組(n=13,408)PLATO-藥物治療亞組(n=5,216)PLATO-STEMI亞組(n=8,430)PLATO-CABG亞組(n=1,261)PLATO-糖尿病亞組

無糖尿病患者(n=13,951)

糖尿病患者(n=4,662)PLATO-遺傳學(xué)亞組

無CYP2C19功能缺失等位基因(n=3554)有CYP2C19功能缺失等位基因(n=1384)9.89.012.09.310.58.414.18.88.611.710.714.511.012.610.216.210.011.20.84(0.74-0.92)0.84(0.75-0.97)0.85(0.73-1.00)0.85(0.74-0.97)0.84(0.60-1.16)0.83(0.74-0.93)0.88(0.76-1.03)0.86(0.74-1.01)0.77(0.60-0.99)<0.001<0.010.040.020.29<0.05>0.05>0.05<0.050.490.46PLATO:總結(jié)*pforinteractionPLATO爭論有效性終點(diǎn)結(jié)論P(yáng)LATO爭論,與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療1年顯著降低心血管死亡,心梗和卒中復(fù)合終點(diǎn)(ARR為1.9%，RRR為16%,P<0.001,NNT=54)與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低心血管死亡

(ARR為1.1%，RRR為21%,P=0.001)心血管死亡和心梗的風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低卒中的風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異與氯吡格雷相比，替格瑞洛確實(shí)定風(fēng)險(xiǎn)下降早期即開頭，并在整個(gè)為期1年的治療期中維持PLATO爭論,每91例替格瑞洛而非氯吡格雷治療患者1年，可預(yù)防1例心血管死亡(NNT=91)替格瑞洛相較于氯吡格雷的優(yōu)勢(shì)，在多個(gè)亞組中全都存在WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.BRILIQUE:SummaryofProduct特征s,2023.Supplementto:WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.安全性結(jié)果P=0.43HR:1.04(95%CI,0.95–1.13)PLATO爭論:主要安全性終點(diǎn)PLATO-定義的總體主要出血(%)WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.首次劑量后時(shí)間〔天〕105015060120180240300360氯吡格雷替格瑞洛11.2%11.6%P=NS處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者數(shù)氯吡格雷替格瑞洛9,1869,2357,3057,2466,9306,8266,6705,2095,1293,8413,7833,4793,4336,545兩組均包含阿司匹林PLATO爭論:其他主要出血WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.全部數(shù)值均以PLATO標(biāo)準(zhǔn)表示

兩組均包含阿司匹林.主要出血非CABG相關(guān)的主要出血

主要+次要出血危及生命/致命性出血致命性出血CABG相關(guān)的主要出血K-M估量發(fā)生率(％/年〕NSP=0.03P=0.008NSNSNSPLATO爭論：呼吸困難替格瑞洛相關(guān)的大局部呼吸困難為輕度至中度，且不影響藥物療效大局部大事在治療起始階段一過性消逝與新發(fā)或惡化的心肺疾病無關(guān)爭論者認(rèn)為僅有2.2%患者的呼吸困與替格瑞洛治療相關(guān)說明書的留意事項(xiàng)和警告：慎重用于哮喘和COPD病史的患者中BRILIQUE:SummaryofProductCharacteristics,2023.WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.

StoreyR,etal.JAmCollCardio.2023;55(Suppl1):A108.E1007.PLATO研究中的呼吸困難，%替格瑞洛(n=9,235)氯吡格雷(n=9,186)P值任何呼吸困難不良事件，%13.87.8<0.001因呼吸困難而停藥，%0.90.1<0.001PLATO:室性間歇說明書的留意事項(xiàng)和警告：替格瑞洛慎用于存在心動(dòng)過緩風(fēng)險(xiǎn)的患者WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.BRILIQUE:SummaryofProductCharacteristics,2023.在急性期，替格瑞洛組與氯吡格雷組患者中≥3秒室性間歇的發(fā)生率分別為5.8%和3.6%，1個(gè)月后分別為2.1%和1.7%兩組的不良臨床結(jié)果無顯著差異(即置入起搏器、

暈厥、心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯)PLATO安全性結(jié)果總結(jié)與氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加總體主要出血與氯吡格雷相比，替格瑞洛的非-CABG相關(guān)性主要出血和主要+次要出血發(fā)生率較高與氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加總體致命性/危及生命出血與氯吡格雷相比，替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難相關(guān)大事發(fā)生率更高，但大多數(shù)大事的程度為輕-中度，且無需治療可自行緩解替格瑞洛應(yīng)慎用于心動(dòng)過緩的高危患者替格瑞洛治療期間肌酐水平可增加；應(yīng)在1個(gè)月后檢查腎功能，此后再依據(jù)醫(yī)療實(shí)踐進(jìn)展常規(guī)檢查請(qǐng)參考說明書中的全部留意事項(xiàng)和警告WallentinL,etal.NEnglJMed.2023;361:1045–1057.BRILIQUE:SummaryofProductCharacteristics,2023.合理使用替格瑞洛替格瑞洛在歐洲獲批的適應(yīng)證替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)合，適用于急性冠脈綜合征患者預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成大事(不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死[NSTEMI]或ST段抬高心肌梗死[STEMI]);包括承受藥物治療、行經(jīng)皮冠脈介入(PCI)或冠脈旁路移植術(shù)(CABG)BRILIQUE:SummaryofProductCharacteristics,2023.診斷治療UA/NSTEMISTEMI藥物治療PCICABG

假設(shè)消逝臨床指征，替格瑞洛慎用于以下患者：在替格瑞洛給藥24小時(shí)內(nèi)與可導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的藥物合用(如,非甾體類抗炎藥物(NSAIDs),口服抗凝和/或纖維蛋白溶解藥物)禁忌證替格瑞洛的禁忌證對(duì)活性成分(替格瑞洛)或任何輔料過敏活動(dòng)性病理性出血顱內(nèi)出血史重度肝功能受損與強(qiáng)CYP3A