1例在治腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤綜合治療的思考

1例在治膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

綜合治療的思考病例特點(diǎn)女性，55歲，H159cm，BW54kg，S1.54㎡

主訴：精神萎靡半月余

；既往有“高血壓、糖尿病”查體：神清，精神差，可簡(jiǎn)單問答，查體合作，扶入病房，四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力不高，病理征（－）頭顱MR（2016-06-10）：右側(cè)額顳葉占位，考慮膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

術(shù)前治療方案手術(shù)（2016-06-21）幕上深部病變切除術(shù)快速病理提示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后病理（2016-06-24）：（右額顳葉）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，WHOⅣ級(jí)；送檢（瘤周組織）示腦組織，未見腫瘤組織殘留。病理診斷同步放化療術(shù)后1周拆線出院2016-07-21入院放療患者術(shù)后一直感四肢乏力查體：神清，精神差，推入病房，四肢肌力IV級(jí)，肌張力不高，病理征（－）生化：鉀2.7mmol/L↓，血糖6.22mmol/L口服及靜脈補(bǔ)鉀（乏力很快緩解，生活自理）MRI(2016-07-26術(shù)后第一次MR):右側(cè)額顳葉占位術(shù)后改變，右側(cè)腦室后角見新發(fā)病灶其它相關(guān)檢查（略）術(shù)后2016-07-28開始同步放化療放療方案：瘤床、新發(fā)病灶為GTVtb，分別外擴(kuò)2cm、1cm為CTV1、CTV2（根據(jù)解剖屏障作適當(dāng)調(diào)整）,CTV1、CTV2分別三維外擴(kuò)3mm為PTV1、PTV2，一程計(jì)劃95%PTV1DT46Gy/23f，每周一至周五，采用6MV-X線IMRT化療：替莫唑胺75mg/㎡/d，整個(gè)放療期間放療靶區(qū)及劑量分布分子標(biāo)志物術(shù)后放療時(shí)機(jī)靶區(qū)的確定新發(fā)病灶是否追量術(shù)后化療：早化療、長(zhǎng)療程化療存在問題分子標(biāo)志物術(shù)后放療時(shí)機(jī)靶區(qū)的確定新發(fā)病灶是否追量術(shù)后化療：早化療、長(zhǎng)療程化療存在問題經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)選擇合適的病人，在合適的時(shí)間，進(jìn)行合適的治療分子標(biāo)志物形態(tài)學(xué)改變?nèi)匀皇遣±碓\斷的基礎(chǔ)分子生物學(xué)標(biāo)記

分子病理分型診斷和分級(jí)準(zhǔn)確地判斷預(yù)后治療新靶點(diǎn)IDH突變的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值（生存期）15/20月1.1/3.8年原發(fā)性GBM繼發(fā)性GBM野生突變野生突變MGMT啟動(dòng)子區(qū)甲基化

MGMT基因06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶啟動(dòng)子非甲基化編碼MGMT修復(fù)DNA啟動(dòng)子甲基化基因沉默DNA損傷不能修復(fù)正常異常烷化劑不敏感烷化劑敏感

GBM:MGMT啟動(dòng)子甲基化發(fā)生率20%-45%腦膠質(zhì)瘤相關(guān)基因檢測(cè)項(xiàng)目編號(hào)檢測(cè)基因檢測(cè)內(nèi)容檢測(cè)方法學(xué)1MGMT啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平焦磷酸測(cè)序2IDH1基因突變Sanger測(cè)序3IDH2基因突變Sanger測(cè)序4TERT基因突變Sanger測(cè)序51p/19q染色體缺失FISH6EGFRVⅢ基因表達(dá)水平RT-PCR7EGFR擴(kuò)增基因擴(kuò)增FISH8BRAFV600E基因突變Sanger測(cè)序9TP53基因突變Sanger測(cè)序10PTEN基因突變Sanger測(cè)序11H3F3A基因突變Sanger測(cè)序12CDNK2A染色體缺失FISH現(xiàn)狀認(rèn)識(shí)不足治療、預(yù)后價(jià)格昂貴預(yù)后差當(dāng)前最為積極的治療，GBM的mOS少于15個(gè)月現(xiàn)階段很難達(dá)到個(gè)體化治療的水平存在問題分子標(biāo)志物術(shù)后放療時(shí)機(jī)靶區(qū)的確定新發(fā)病灶是否追量術(shù)后化療：早化療、長(zhǎng)療程化療放療循證依據(jù)Kristiansen等和Walker等的兩個(gè)多中心III期臨床試驗(yàn)結(jié)果（I級(jí)證據(jù)）膠質(zhì)瘤術(shù)后放療奠定了基礎(chǔ)生存時(shí)間（月）WalkerMD,AlexanderE,Jr.,HuntWE,etal.EvaluationofBCNUand/orradiotherapyinthetreatmentofanaplasticgliomas.Acooperativeclinicaltrial.JNeurosurg1978;49:333-343.

術(shù)后放療時(shí)機(jī)手術(shù)至放療的間隔（周）中位生存期（周）生存時(shí)間損失（周）25804544649984711104414IrwinC,etal.JNeurooncol.2007Dec;85(3):339-43.抵消了同步及輔助替莫唑胺化療的生存獲益Do等研究術(shù)后放療開始時(shí)間對(duì)高級(jí)別膠質(zhì)瘤總生存的影響結(jié)果：PWT每增加1天，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2％每延遲1天需彌補(bǔ)0.66Gy術(shù)后放療時(shí)機(jī)DoV,GebskiV,andBartonMB.TheeffectofwaitingforradiotherapyforgradeIII/IVgliomas.RadiotherOncol,2000;57(2):131-136.術(shù)后早期放療能有效提高惡性膠質(zhì)瘤的療效。推薦術(shù)后2～4周盡早開始放療

存在問題分子標(biāo)志物術(shù)后放療時(shí)機(jī)靶區(qū)的確定新發(fā)病灶是否追量術(shù)后化療：早化療、長(zhǎng)療程化療GTV:術(shù)后可見病灶和T2/FLAIR異常信號(hào)區(qū)首選MRI術(shù)后24～72小時(shí)應(yīng)行MRI檢查應(yīng)盡量多的獲取腫瘤信息-參考多序列圖像勾畫靶區(qū)前盡可能進(jìn)行多模態(tài)影像融合CTV:范圍的界定！！放療靶區(qū)失敗模式HochbergFH,Neurology,1980;30:907.Waller，IJROBP，1989，16，1405-1409Liang,JNeurosurg1991,75:559-563.Choucair,JNeurosurg1986;65:654-658.病例數(shù)GTV<GTV外1cm<GTV外2cm>2.5cmHochberg35(尸檢）56%78%42(CT)90%Waller18（手術(shù)）56%78%16（CT）Liang42100%劍橋大學(xué)8000.7%Choucair405(初治)90%CTV1過大并不能減少射野邊緣或野外復(fù)發(fā)率，反而會(huì)增加腦受照體積美國M.D.Anderson醫(yī)院：CTV1為GTV外擴(kuò)2cm，并不刻意包全瘤周水腫區(qū)，照射劑量為50Gy；而縮野的CTV則僅包括GTV外0.5cm，給予10Gy；結(jié)果：局部失敗方式與RTOG設(shè)定方法相似，但明顯減少了腦組織的照射體積。意大利Sant’Andrea醫(yī)院：CTV1為GTV外擴(kuò)2cm，若CTV1體積大于250cm3，則CTV1照射至50Gy后縮野至GTV外1cm（CTV2）推量至60Gy，其結(jié)果與M.D.Anderson醫(yī)院一致——已被歐洲幾個(gè)多中心隨機(jī)研究所采納。靶區(qū)的確定最新指南MaterialandmethodsAliteraturesearchwasconductedinPubMedthatevaluatedadultswithGBM.BothMeSHtermsandtextwordswereusedandthefollowingsearchstrategywasapplied:(“Glioblastoma/radiotherapy”[MeSH]OR“glioblastoma”O(jiān)R“malignant

glioma”O(jiān)Rhigh-grade

glioma)AND((delineation)OR(target

volume)OR(CTV)OR(PTV)OR(margin)OR(recurrence

pattern)OR(contouring)OR(organsatrisk)).Inparallel,abstractsfromESTROandASTRO2010–2015wereanalysedandseparatelyreviewed.TheACROPcommitteeidentified14EuropeanexpertsincloseinteractionwiththeESTROclinicalcommitteewhodiscussedandanalysedthebodyofevidenceconcerningGBMtargetdelineation.2016ESTRO-ACROP靶區(qū)定義該患者術(shù)后的靶區(qū)范圍？存在問題分子標(biāo)志物術(shù)后放療時(shí)機(jī)靶區(qū)的確定新發(fā)病灶是否追量術(shù)后化療：早化療、長(zhǎng)療程化療

Souhamietal.Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys,2004，60：853–860SRSfollowedbyEBRT(60Gy)plusBCNU

(80mg/m2d1–3every8weeksforsixcycles)

VS

EBRTwithBCNUalone.

劑量效應(yīng)關(guān)系—立體定向放射外科

RTOG93-05只有術(shù)后殘留病灶包括在立體定向放射治療的靶區(qū)范圍內(nèi)。立體定向放射治療劑量與殘存腫瘤大小相關(guān)最大直徑<20mm24Gy

最大直徑21-30mm18Gy

最大直徑31-40mm15Gy

立體定向放射治療的方式：?jiǎn)未蜶S，然后EBRT結(jié)果Chan等采用IMRT推量至70-90Gy,未見獲益（II級(jí)證據(jù)）ChanJL,etal.JClinOncol2002;20:1635-1642.IMRT推量（患者數(shù)）中位生存期（月）1年生存率（%）70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1不同推量的IMRT對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的治療結(jié)果比較精確放療技術(shù)增加劑量采用不同的方法增加照射劑量，改變劑量分割方式均不能確認(rèn)從中獲益。強(qiáng)烈推薦常規(guī)分割的X線外照射，總劑量54-60Gy。采用3D-CRT或IMRT較好地保護(hù)了正常腦組織，但其提高放療劑量的效果在臨床上尚未肯定；FSRT/SRS適用于常規(guī)外照射后的推量或作為復(fù)發(fā)腫瘤治療的選擇方式之一。劑量分割總結(jié)新發(fā)病灶是否可以追量？存在問題分子標(biāo)志物術(shù)后放療時(shí)機(jī)靶區(qū)的確定新發(fā)病灶是否追量術(shù)后化療：早化療、長(zhǎng)療程化療StuppRetal.NEnglJMed.2005;352:987-996.放療加同期和輔助替莫唑胺治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤EORTC-26981Temozolomide75mg/m2poqdfor6weeks,then150–200mg/m2poqdd1–5every28daysfor6cyclesFocalRTdaily—30x200cGyTotaldose60Gy同期TMZ/RT*輔助TMZWeeks6101418222630RTAloneR治療方案0新診斷GBM患者放療聯(lián)合化療vs.單獨(dú)放療總生存曲線存(OS)

RTTMZ/RT中位OS（月）: 12.1 14.62年總生存率: 10% 26%風(fēng)險(xiǎn)比HR[95%C.I.]: 0.63[0.52-0.75]

p

<

0.001

TMZ聯(lián)合放療較單純放療延長(zhǎng)GBM患者中位生存時(shí)間2.5個(gè)月，2年生存率提高了16%，5年生存率由2%提高至9.8%（Ⅰ級(jí)證據(jù)）。長(zhǎng)期結(jié)果—中位隨訪時(shí)間45.9月S+RTS+RT+TMZP中位生存(月）12.1（CI11.2–13.0)14.6(CI13.2–16.8)p<.00012年生存%11.227.3p<.00013年生存%4.316.74年生存%3.812.9

Mirimanoff，etal.IJROBP2007，69：3（s）替莫唑胺聯(lián)合放療，明顯延長(zhǎng)患者的生存StuppRNEnglJMed.2005.352(10):987-96.StuppRNLancetOncol.2009.10(5):459-66.****5年OS<10%,2年P(guān)FS<11%，局部復(fù)發(fā)率居高不下STUPP方案最優(yōu)？放療劑量60Gy（高的局部復(fù)發(fā)率）？面對(duì)很多挑戰(zhàn)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤替莫唑胺長(zhǎng)周期治療的安全性與可行性P.Hau，etal.NEUROLOGY2007;68:688–690研究背景：EORTC26981在確立TMZ同步放化療加6周期輔助化療方案作為GBM一線治療方案基礎(chǔ)上，TMZ長(zhǎng)周期或維持治療作用研究目的：

闡明TMZ長(zhǎng)周期治療的安全性與可行性（治療至少12個(gè)月或12個(gè)周期）；

檢驗(yàn)接受長(zhǎng)周期治療的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存結(jié)果。P.Hau，etal.NEUROLOGY2007;68:688–690P.Hau，etal.NEUROLOGY2007;68:688–690研究人群：

新診斷或復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤患者；

病理診斷為WHOIII/IV的膠質(zhì)瘤患者；

至少12個(gè)周期或12個(gè)月的替莫唑胺長(zhǎng)周期治療。治療方案：TMZ（75mg/m2/d）同步放療，輔助TMZ化療（150mg-200mg/m2/d）;

TMZ化療（150mg-200mg/m2/d）。研究方法替莫唑胺輔助化療延長(zhǎng)周期（>6cycles）優(yōu)于替莫唑胺輔助化療(6cycles)Cox模型多因素分析證實(shí)延長(zhǎng)治療周期是重要的預(yù)后因素

替莫唑胺輔助治療

6cycles>6cycleP(n=23)(n=29)m-OS:16.5m24.6m0.031結(jié)論安全性：相比于標(biāo)準(zhǔn)替莫唑胺方案并未導(dǎo)致過多的毒性。

主要的III/IV毒性：

血小板減少(10%)

白細(xì)胞減少(7%)

胃腸道毒性(5%)

感染(4%)長(zhǎng)周期替莫唑胺方案無論作為一線方案或二線方案都是安全、可行的。GloriaB.Ro