經(jīng)典的藥物設(shè)計(jì)原理

經(jīng)典的藥物設(shè)計(jì)原理整理課件前藥原理軟藥原理拼合原理生物電子等排原理藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理和方法Hit－Lead－Candidate－Drug目的：活性？選擇性？毒性？藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)?2整理課件第一節(jié)前藥設(shè)計(jì)的根本原理整理課件第一節(jié)前藥設(shè)計(jì)的根本原理一、前藥的根本概念二、前藥設(shè)計(jì)的目的和方法三、前藥設(shè)計(jì)原理的應(yīng)用4整理課件一、前藥的根本概念前藥〔prodrug〕：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物5整理課件前藥分類載體前藥(Carrier-linkedprodrugs)生物前體藥物(Bioprecursorsprodrugs)前藥6整理課件1、載體前藥將具有生物活性的藥物經(jīng)化學(xué)修飾轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出原藥而發(fā)揮藥效前藥原理：principlesofprodrugs藥物的潛伏化原理：druglatentiation7整理課件載體前藥原藥

原藥化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾前藥體內(nèi)酶解體外活性較小或無活性8整理課件載體前藥9整理課件2、生物前體藥物Bioprecursorsprodrugs不含載體的前藥藥物是代謝酶的底物，在體內(nèi)通過不同類型的酶系統(tǒng)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，形成預(yù)期的活性形式10整理課件載體前藥與生物前體藥物的區(qū)別特點(diǎn)載體前藥生物前體藥物組成原藥+載體（基團(tuán)、片斷或其他載體）原藥結(jié)構(gòu)改變，無載體親脂性變化較大變化較小活化反應(yīng)水解氧化、還原或其他反應(yīng)催化作用化學(xué)作用或酶解只有酶催化11整理課件二、前藥設(shè)計(jì)的目的與方法目的：改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程，提高生物利用度提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性，降低毒副作用改善藥物的不良?xì)馕兜?2整理課件前藥設(shè)計(jì)的方法利用原藥分子中存在的官能團(tuán)羧基、羥基、氨基、醛基、酮基等選擇適當(dāng)?shù)妮d體13整理課件制備前藥的一般方法羧酸類：酯、酰胺、酸酐等醇類：酯、縮醛或縮酮、磷酸酯胺類：酰胺、亞胺、偶氮羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟14整理課件羧酸類的前藥雙酯前藥15整理課件羥基類的前藥16整理課件前藥設(shè)計(jì)的原那么共價(jià)鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)或酶解斷裂前藥無活性或低于原藥活性、制備簡(jiǎn)單載體分子無毒性或無生理活性，價(jià)廉易得前藥在體內(nèi)定量轉(zhuǎn)化，應(yīng)有足夠快的反響動(dòng)力學(xué)17整理課件三、前藥設(shè)計(jì)原理的應(yīng)用

增加水溶性增加脂溶性提高穩(wěn)定性、延長(zhǎng)作用時(shí)間提高作用部位特異性掩蓋藥物的不適氣味，提高患者的依從性18整理課件〔一〕增加水溶性例：潑尼松龍19整理課件〔二〕增加脂溶性例：ACE抑制劑伊那普利拉(Enalaprilat)極性太大，影響吸收伊那普利拉伊那普利20整理課件增加脂溶性例：氨芐西林，極性大，口服吸收率：40％簡(jiǎn)單的脂肪酸酯：無活性，可能是不易水解雙酯前藥：匹氨西林口服吸收率：98－99%21整理課件匹氨西林體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的中間體22整理課件〔三〕延長(zhǎng)作用時(shí)間例：海他西林與β-內(nèi)酰胺環(huán)作用，導(dǎo)致環(huán)開裂23整理課件〔四〕提高作用部位特異性1、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位能增加或選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)原藥到達(dá)作用部位的前藥2、部位特異性釋放雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥24整理課件1、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位眼部的專一運(yùn)輸例：青光眼治療藥物腎上腺素，極性大，角膜吸收差地匹福林：親脂性增加，代謝慢，增強(qiáng)了角膜滲透性25整理課件2、部位特異性釋放結(jié)腸的靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向藥物腫瘤藥物的靶向治療26整理課件1〕結(jié)腸的靶向藥物結(jié)腸中有大量的細(xì)菌，能產(chǎn)生獨(dú)特的酶系糖苷酶偶氮復(fù)原酶27整理課件結(jié)腸選擇性釋放藥物例：地塞米松在小腸吸收，1％到達(dá)結(jié)腸21-β-Ｄ-葡萄糖苷-地塞米松把地塞米松選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)腸抗結(jié)腸炎28整理課件結(jié)腸選擇性釋放藥物例：5-氨基水楊酸：治療潰瘍性結(jié)腸炎，經(jīng)胃腸道吸收，在靶部位達(dá)不到有效濃度巴柳氮：利用偶氮復(fù)原酶系29整理課件2〕腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物藥物很難進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障：含有高活性水解酶及P-糖蛋白載體：二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化復(fù)原轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)30整理課件腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物不易排出腦外31整理課件腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物例：多巴胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)32整理課件33整理課件3〕腫瘤藥物的靶向治療提高抗腫瘤藥物的選擇性，將藥物濃集于腫瘤組織解決方法：利用正常組織和腫瘤組織酶活性的差異腫瘤組織磷酸酯酶的活性較高34整理課件例：環(huán)磷酰胺正常組織中氧化為無毒代謝物腫瘤組織進(jìn)行烷化反響35整理課件例：己烯雌酚的磷酸酯主要用于前列腺癌癌細(xì)胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進(jìn)入體內(nèi)后在癌細(xì)胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性36整理課件(五)掩蓋藥物的不良?xì)馕稛o味氯霉素?zé)o味氯霉素氯霉素37整理課件四、生物前體藥物利用代謝活化，使藥物在體內(nèi)經(jīng)一步或多步I相代謝反響轉(zhuǎn)變成預(yù)期活性的藥物氧化活化復(fù)原活化消除活化38整理課件例氯沙坦：血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑活性不強(qiáng)體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝氧化為羧酸39整理課件例舒林酸：非甾體抗炎藥，具有廣譜活性體外無活性體內(nèi)亞砜基被復(fù)原硫醚40整理課件第二節(jié)軟藥設(shè)計(jì)

softdrugdesign整理課件一、軟藥的根本概念藥物評(píng)價(jià)：藥效、藥效與毒性關(guān)系藥物毒性藥物本身固有的毒性體內(nèi)代謝產(chǎn)物的毒性42整理課件硬藥和軟藥硬藥〔harddrug〕：體內(nèi)不受任何酶的攻擊的藥物軟藥〔Softdrug〕：根據(jù)藥物的代謝機(jī)理，設(shè)想使設(shè)計(jì)的藥物在完成治療作用后，可按照預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的代謝速率，只經(jīng)一步代謝就失去活性，代謝產(chǎn)物無毒或幾乎沒有毒性43整理課件二、軟藥的設(shè)計(jì)原理及應(yīng)用軟類似物的設(shè)計(jì)活化軟藥的設(shè)計(jì)活性代謝物軟藥設(shè)計(jì)無活性代謝物軟藥的設(shè)計(jì)前體軟藥44整理課件〔一〕軟類似物的設(shè)計(jì)軟類似物〔softanalog〕：結(jié)構(gòu)上與有效藥物相似，但分子中存在特定易代謝的結(jié)構(gòu)片段，一般是易于代謝的酯基藥物→結(jié)構(gòu)類似物45整理課件軟類似物的設(shè)計(jì)原那么1)整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相似2)易代謝的局部處于分子的非關(guān)鍵部位3)易代謝的局部被酶水解，是藥物失活的主要或唯一途徑46整理課件軟類似物的設(shè)計(jì)原那么4)通過易代謝局部的代謝附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測(cè)的代謝速率5)代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性47整理課件氯化十六烷基吡啶銨抗真菌藥LD50=103mg/KgSoftanalogLD50=4110mg/Kg例：軟類似物的設(shè)計(jì)藥物→結(jié)構(gòu)類似物氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓48整理課件西吡氯銨軟類似物的代謝49整理課件例：軟類似物的設(shè)計(jì)藥物→結(jié)構(gòu)類似物溴吡斯的明降低低密度脂蛋白所需劑量下毒性太大50整理課件〔二〕活化軟藥的設(shè)計(jì)以的無毒無活性的化合物為先導(dǎo)化合物在分子中引入一些必要的活性基團(tuán)予以活化在其發(fā)揮藥理作用的過程中，活性基團(tuán)離去，回復(fù)到無毒的化合物或進(jìn)一步分解成無毒產(chǎn)物51整理課件例：活化的軟藥抗菌藥氯胺性質(zhì)不穩(wěn)定，難以長(zhǎng)期儲(chǔ)存與無毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的軟N-氯胺型是理想的外用抗菌藥物52整理課件例：活化的軟藥烷化劑53整理課件軟烷化劑α-鹵代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基α-碳原子上引入鹵原子三基團(tuán)控制代謝速率己酸氯甲醇酯有抗癌活性，毒性較低54整理課件〔三〕活性代謝物軟藥設(shè)計(jì)藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生許多中間體和結(jié)構(gòu)類似物他們可能活性與原藥類似，也可能有所差異或產(chǎn)生副作用55整理課件活性代謝物軟藥的設(shè)計(jì)原那么1〕活性代謝物本身應(yīng)有藥理活性2〕有比較高的氧化態(tài)，更接近最終代謝階段3〕呈現(xiàn)藥效后，僅簡(jiǎn)單的一步體內(nèi)反響成低活性或無活性的代謝產(chǎn)物56整理課件例：活性代謝物軟藥強(qiáng)效非選擇性β-受體拮抗劑丁呋心安57整理課件〔四〕無活性代謝物軟藥設(shè)計(jì)以某藥物的無活性的代謝物作為先導(dǎo)物進(jìn)行修飾，獲得具有藥理活性的結(jié)構(gòu)類似物經(jīng)一步代謝生成原來無活性的代謝物58整理課件例：潑尼松龍的軟藥設(shè)計(jì)59整理課件軟藥氯替潑諾治療指數(shù)提高了20倍用作滴眼劑，治療炎性和過敏性眼疾患60整理課件例：芬太尼的軟藥設(shè)計(jì)芬太尼副作用：呼吸抑制61整理課件芬太尼的軟藥設(shè)計(jì)瑞芬太尼：超短時(shí)阿片類鎮(zhèn)痛藥，t1/2為10~21min，比芬太尼短，但活性相當(dāng)，且不會(huì)產(chǎn)生蓄積作用，因而減少了發(fā)生呼吸抑制的危險(xiǎn)62整理課件〔五〕前體軟藥前體軟藥是指軟藥的前藥本身沒有活性，需經(jīng)酶促轉(zhuǎn)化，變成有活性的軟藥，呈現(xiàn)作用后，又被酶催化失活。63整理課件前體軟藥設(shè)計(jì)原那么內(nèi)源性活性物質(zhì)具有明確快速的代謝途徑和速率將其與化學(xué)控釋系統(tǒng)結(jié)合使軟藥具有特異性部位控釋的特性64整理課件前體軟藥設(shè)計(jì)內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)如氫化可的松和多巴胺，可認(rèn)為是天然的軟藥在發(fā)揮其效能后，迅速代謝失活但是作為外源性藥物使用時(shí)，會(huì)由于體內(nèi)局部濃度過高而產(chǎn)生副作用65整理課件氫化可的松前體軟藥設(shè)計(jì)氫化可的松的?4-3-酮是皮質(zhì)激素的重要藥效團(tuán)，將其暫時(shí)封閉而失活在3位形成螺噻唑烷環(huán)化合物66整理課件化學(xué)控釋過程毒性降低67整理課件第三節(jié)攣藥整理課件根本概念攣藥：Twindrug兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子69整理課件拼合原理principlesofhybrization將兩種藥物的根本結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容于一個(gè)分子中①使形成的藥物兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用②使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同完成治療作用70整理課件二、攣藥的分類同攣藥相同的藥效結(jié)構(gòu)單元或藥效基團(tuán)結(jié)合而成的異攣藥：雙效作用藥物、雜化藥物不同的藥效結(jié)構(gòu)單元或藥效團(tuán)結(jié)合而成的71整理課件攣藥的結(jié)合形式AA/BAA/BAA/BAA/B+Linker鏈狀結(jié)合直接結(jié)合相互重疊結(jié)合72整理課件三、攣藥的應(yīng)用同攣藥異孿藥73整理課件〔一〕同攣藥根本特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)對(duì)稱性例：抗原蟲藥噴他脒通過亞烷基連接，以整體分子與受體結(jié)合74整理課件例：同攣藥膽堿酯酶抑制劑他克林經(jīng)亞庚基連接，活性強(qiáng)于他克林1000倍75整理課件例：同攣藥二氫吡啶鈣拮抗劑尼群地平，二聚體活性強(qiáng)于單體的10倍76整理課件〔二〕異攣藥將各具特點(diǎn)的藥物分子設(shè)計(jì)成孿藥分子，可產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥孿藥肼噠嗪與β-受體阻斷劑孿藥一氧化氮供體藥77整理課件異攣藥β-內(nèi)酰胺類抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥－－協(xié)同作用β-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制：喹諾酮類作用機(jī)制：78整理課件異攣藥β-內(nèi)酰胺類抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥頭孢噻肟-羅氟沙星

RO23-9424青霉烯-環(huán)丙沙星

FCE2660079整理課件異攣藥解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥孿藥80整理課件異攣藥普齊地洛(Prizidilol)：降壓藥肼噠嗪與β-受體阻斷劑(洛爾類藥物)拼合具有血管擴(kuò)張和β-阻斷的雙重作用81整理課件異攣藥一氧化氮供體-非甾體抗炎藥(NO-NSAIDs)非甾體抗炎藥的缺點(diǎn)：胃腸道潰瘍、出血，甚至穿孔NO的作用：抑制胃酸分泌，促進(jìn)黏液分泌，調(diào)劑黏膜血流量，促進(jìn)潰瘍愈合82整理課件一氧化氮供體協(xié)同前藥在非甾體抗炎藥的分子結(jié)構(gòu)中引入硝酸酯類NO-供體在體內(nèi)釋放母藥和NO，抗炎活性與母藥相當(dāng)胃腸道副作用明顯小于母藥83整理課件一氧化氮供體協(xié)同前藥

NO-雙氯芬酸

NO-氟吡洛芬NO-酮洛芬84整理課件主要學(xué)習(xí)的內(nèi)容藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理和相關(guān)方法前藥原理軟藥原理拼合原理生物電子等排原理〔后續(xù)章節(jié)〕85整理課件單項(xiàng)選擇題以下對(duì)前藥的描述正確的選項(xiàng)是〔〕A．本身具有生物活性，在體內(nèi)經(jīng)可控制的代謝作用后轉(zhuǎn)為無活性和無毒性化合物的藥物B．在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎臟排泄的藥物86整理課件C．在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物D．在生物體中發(fā)現(xiàn)的具有生物活性的化合物E．又稱為先導(dǎo)化合物87整理課件單項(xiàng)選擇題將氟奮乃靜制成氟奮乃靜癸酸酯目的是〔〕A．降低藥物的毒副作用B．延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間C．改善藥物的組織選擇性D．提高藥物的穩(wěn)定性E．提高藥物的活性88整理課件單項(xiàng)選擇題將治療前列腺癌的已烯雌酚進(jìn)