托萊西單抗注射液 （CXSS2200059）申請上市技術(shù)審評報(bào)告

托萊西單抗注射液申請上市技術(shù)審評報(bào)告2023年11月目錄 4 4(二)藥品信息 4(三)審評經(jīng)過 6(四)其他 7 7 7 7三、綜合審評情況 7 7(二)藥學(xué)評價(jià) (三)藥理毒理評價(jià) (四)臨床藥理學(xué)評價(jià) (五)有效性評價(jià) (六)安全性評價(jià) 24(七)風(fēng)險(xiǎn)分析與控制 (八)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估 (九)說明書審核 (二)上市后要求 (三)上市后風(fēng)險(xiǎn)控制 34批準(zhǔn)日期：2023年8月15日注冊證號：國藥準(zhǔn)字S20230043(一)申請人信息名稱信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司蘇州工業(yè)園區(qū)東平街168號信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司蘇州工業(yè)園區(qū)東平街168號(二)藥品信息通用名英文名化學(xué)名不適用化學(xué)結(jié)構(gòu)9(PCSK-9)單克隆抗體(IgG2型),包括兩條重鏈和兩條輕鏈，通過二硫鍵共價(jià)連接。兩條重鏈Fc恒定區(qū)的CH2結(jié)構(gòu)域內(nèi)，各含有一個N-糖基化位點(diǎn)。C6442H9940N1720O2012S44/結(jié)構(gòu)特征□新化學(xué)實(shí)體口已有化合物的成鹽或酯等不適用?其他：治療用生物制品劑型及規(guī)格注射劑；規(guī)格：150mg(1ml)/支(預(yù)充式自動注射筆)適應(yīng)癥等□接種人群物及其他降脂療法聯(lián)合用藥，用于在接受中等劑量或蛋白膽固醇(LDL-C)目標(biāo)的原發(fā)性高膽固醇血癥(包型血脂異常的成人患者，以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、載脂蛋白B(ApoB)水平。用法用量150mg,每兩周給藥一次；450mg,每四周給藥一次600mg,每六周給藥一次受理的注冊分類治療用生物制品1類完成的臨床試驗(yàn)內(nèi)容境內(nèi)?I期?Ⅱ期?Ⅲ期境外□I期□Ⅱ期□IⅢ期其他：臨床試驗(yàn)的合規(guī)性臨床試驗(yàn)批件號：2017L04667附條件批準(zhǔn)□(一)臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥；□(二)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑量和規(guī)格；□(三)疾病預(yù)防、控制急需的疫苗和創(chuàng)新疫苗□(四)納入突破性治療藥物程序的藥品□(五)符合附條件批準(zhǔn)的藥品□(六)國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定其他優(yōu)先審評審批的情況。申報(bào)情況?首次申請上市口增加新適應(yīng)癥(三)審評經(jīng)過會議時間1臨床藥理學(xué)專業(yè)審評會議2023年7月17日2統(tǒng)計(jì)專業(yè)審評會議2022年12月28日溝通交流情況：申請人于2022年3月兩次遞交了本品的pre-NDA溝通交流會議申請(會議編號2022001082、2022001271),并分別于2022年4月和6月獲得回復(fù)意見，CDE同意申請人遞交上市申請。經(jīng)中心審評后，于2023年4月3日發(fā)出補(bǔ)充資料通知，補(bǔ)充內(nèi)容涉及藥學(xué)、臨床藥理和臨床。補(bǔ)充資料于2023年4月18日補(bǔ)回資(四)其他國家局核查中心聯(lián)合江蘇省藥品監(jiān)督管理局組織檢查組對本品中國食品藥品檢定研究院對本品三批原液和三批制劑進(jìn)行了注國家局核查中心對本品Ⅲ期臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行核查，(一)適應(yīng)癥常見的是高膽固醇血癥，即血清總膽固醇(TotalCholesterol,TC)和C)升高。于遺傳基因異常所致的血膽固醇升高，被稱之為家族性高膽固醇血癥(FamilialHypercholesterolaemia,FH)。該病為常染色體顯性遺傳，具有家族聚集性的特點(diǎn)，是早發(fā)冠心病患者的主要原因。根據(jù)基因檢測和臨床特征進(jìn)行診斷，可分為雜合子型家族性高膽固醇血癥(HeterozygousFamilialHypercholesterolaemia,HeFH)和純合子型家族性高膽固醇血癥(HomozygousFamilialHypercholesterolaemia,HoFH)。絕大多數(shù)的家族性高膽固醇血癥患者是單一等位基因突變所致，即HeFH。HeFH發(fā)病率約1/500～1/200,患病率約為0.20%-0.48%。HoFH更為罕見，患病率約為1/-100萬-3/100萬?！吨袊难芙】蹬c疾病報(bào)告2020》顯示，我國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段，現(xiàn)患人數(shù)3.30億，其中腦卒中1300萬，冠心病1139萬。心血管死亡占我國城鄉(xiāng)居民死亡原因的首位，農(nóng)村為46.66%,城市為43.81%。以LDL-C或TC升高為特點(diǎn)的血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的重要危險(xiǎn)因素；降低LDL-C水平，可顯著減少ASCVD的發(fā)病及死亡危險(xiǎn)。調(diào)脂治療的主要目的是降低與血脂升高相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。目前臨床應(yīng)用的調(diào)脂藥主要包括(1)主要降低膽固醇的藥物：他汀類，膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)、膽酸螯合劑等；(2)主要降低TG的藥物：煙酸類、貝特類等；(3)新型調(diào)脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑：抗PCSK9單克隆抗體作用機(jī)制不同于現(xiàn)有的降脂藥物，已有研究表明抗PCSK9單抗治療聯(lián)合他汀類治療可能是一種有效的降低LDL-C的治療策略。2個PCSK9單抗藥物：阿利西尤單抗(Alirocumab)和依洛尤單抗 (Evolocumab)的多項(xiàng)臨床研究證明了該靶點(diǎn)的有效性。2015年7月和8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)分別批準(zhǔn)阿利西尤單抗(Sanofi/Regeneron,商品名：波立達(dá))和依洛尤單抗(Amgen,商品名：瑞百安)上市。2018年7月、2019年12月，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)分別批準(zhǔn)了這兩個產(chǎn)品在中國上市。國內(nèi)臨床上調(diào)脂藥物主要以他汀類為主，但其仍有其不足：很多心血管疾病高?；颊咭呀邮茏畲竽褪軇┝康乃『笕晕磳DL-C降至目標(biāo)水平；約5%-10%的他汀服用者對藥物不耐受，主要表現(xiàn)為肌肉功能異常和肝功能異常，隨他汀劑量增高，不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對于治療脂代謝紊亂藥物仍存在未滿足的醫(yī)療需求。托萊西單抗注射液(研發(fā)代號：IBI306)為一種重組全人源抗前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)單克隆抗體注射液。在體內(nèi)PCSK9通過干擾低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)清除通路發(fā)揮作用。抑制C的重?cái)z取，降低循環(huán)LDL-C水平。本品可為臨床降脂治療提供一(二)藥學(xué)評價(jià)(三)藥理毒理評價(jià)降低PCSK9對肝細(xì)胞攝取LDL的抑制作用，降低血脂。非臨床體內(nèi)外研究可支持本品作用機(jī)制，并可見體內(nèi)降血脂作用。非臨床安全性研究主要可見與藥理作用有關(guān)的血脂降低及大鼠腎上腺改變，皮下注射部位的刺激性反應(yīng)，未見嚴(yán)重的系統(tǒng)毒性。生殖毒性研究顯示本品高劑量可影響大鼠胎仔骨骼發(fā)育。根據(jù)ICHS1,通過分析同靶點(diǎn)上市產(chǎn)品信息，結(jié)合本品的作用機(jī)制、毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果等信息，基本認(rèn)可申請人不進(jìn)行致癌性試驗(yàn)的理由。綜上，已有非臨床研究信息可支持本品上市申請。藥理毒理專業(yè)建議通過?；诒酒贩桥R床研究信息擬定說明書【藥理毒理】項(xiàng)。(四)臨床藥理學(xué)評價(jià)托萊西單抗的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自6項(xiàng)臨床研究，包括健康受試者的單劑量遞增研究(25-600mg,N=44)、高膽固醇血癥患者中的多劑量遞增研究(75-600mg,N=48)、純合子型家族性高膽固醇血癥患者研究(150mgQ2W和450mgQ4W,N=18)、非家族性和雜合子型家族性高膽固醇血癥患者研究(450mgQ4W,N=299)、非家族性高膽固醇血癥患者研究(450mgQ4W,600mgQ6W和600mgQ8W,N=597)和雜合子型家族性高膽固醇血癥患者研究(150mgQ2W和450mgQ4W,N=147)?；谌后w藥代動力學(xué)方法對該1153例受試者的9527個托萊西單抗游離血藥濃度進(jìn)行了群體藥代動力學(xué)分析。本品150mg每兩周給藥一次、450mg每四周給藥一次和600mg每六周給藥一次用藥，連續(xù)用藥12周達(dá)到穩(wěn)態(tài)，三種給藥方案下蓄積系數(shù)幾何均值分別為2.4,1.49和1.12。IBI306皮下注射給藥后，首次給藥中位達(dá)峰時間為4.7-7.5天，體內(nèi)生物利用度為58%,清除率幾何均值(幾何變異系數(shù))為0.162(30.4%)L/天，消除半衰期的幾何均值(幾何變異系數(shù))為26.1(24.5%)天，穩(wěn)態(tài)分布容積的幾何均值(幾何變異系數(shù))為5.7(21.1%)L。兒童與青少年尚無獨(dú)立的兒童與青少年人群PK數(shù)據(jù)?；谌后w藥代動力學(xué)分析，年齡(18-76歲)可能不影響托萊西單抗的藥代動力學(xué)特征；體重(41.2-123kg)可影響托萊西單抗藥代老年患者尚無獨(dú)立的老年人群PK數(shù)據(jù)。關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中已納入老年(≥65歲)患者。腎損傷基于群體藥代動力學(xué)分析，肌酐清除率(31.57-257.66ml/min)可能不影響托萊西單抗藥代動力學(xué)特征。肝損傷和TBIL(2.7-54.4μmol/L)可能不影響托萊西單抗藥代動力學(xué)特征?；谌后w藥代動力學(xué)分析，他汀類藥物、依折麥布可能對本品藥考慮到本品與他汀類藥物和/或其他降脂療法聯(lián)用已在Ⅲ期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中考察，臨床藥理學(xué)專業(yè)接受本品擬定聯(lián)用方式。PD評價(jià)指標(biāo)為血清游離PCSK-9濃度給藥前后的變化。單次給藥(健康受試者)對健康受試者(其中IBI306組44例，安慰劑組14例)以不同后24小時，PCSK9達(dá)最大降幅，最大降幅維持時間隨劑量增大而延長。PCSK9反彈幅度隨劑量增大而降低。PCSK9下降的平均持續(xù)時間隨著劑量的增大而延長。多次給藥(高膽固醇血癥患者)對高膽固醇血癥受試者(其中IBI306組48例，安慰劑組12例)在不同給藥間隔下分別接受重復(fù)多次給予IBI306。血清中的PCSK9數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示：首次給予IBI306后，IBI306能在約24h內(nèi)對PCSK9能產(chǎn)生最大抑制，PCSK9最大降幅隨IBI306劑量的增大而增雜合子家族性高膽固醇血癥和非家族性高膽固醇血癥患者接受患者的臨床綜合安全性(中度及以上藥物相關(guān)不良事件，所有藥物相關(guān)不良事件，實(shí)驗(yàn)組治療期出現(xiàn)的不良事件)基于模擬的Cmax.ss、AUCss進(jìn)行4分位拆分，不同分位間不良反應(yīng)發(fā)生率一致，未見暴露②基于建立的PopPK/LDL-C最終模型中個體EBE(經(jīng)驗(yàn)貝葉斯)C較基線變化特征，結(jié)果顯示：150mgQ2W給藥方案可使85%人群維持>50%LDL-C降幅；450mgQ4W給藥方案可使85%人群維持>50%LDL-C降幅；600mgQ6W給藥方案可使70%人群維持>50%LDL-C降幅，約90%人群維持>30%LDL-C降幅。③基于建立的PopPK/LDL-C最終模型，以疾病分類(非家族性高膽固醇和雜合子家族性高膽固醇血癥)作為協(xié)變量分別模擬推薦給藥方案下連續(xù)給藥48周IBI306的PK特征和LDL-C較基線變化特征，結(jié)果顯示：150mgQ2W,450mgQ4W和600mgQ6W給藥方案分別可使85%、90%和75%的非家族性高膽固醇血癥患者維持>50%LDL-C降幅，分別可使70%、75%和65%的雜合子家族性高膽固醇血④150mgQ2W、450mgQ4W和600mgQ6W劑量已在關(guān)鍵性Ⅲ綜上，臨床藥理學(xué)專業(yè)認(rèn)可本品給藥劑量選擇。臨床藥理學(xué)專業(yè)審評通過。本品擬定用法為在大腿、腹部或上臂進(jìn)行皮下注射。本品目前僅有腹部皮下注射的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，未對不同給藥部位(大腿、腹部或上臂)進(jìn)行比較，臨床藥理學(xué)角度，建議本品用法限定在腹部皮下注IBI306已開展了6項(xiàng)臨床研究，包括1項(xiàng)I期(CIBI306A101),1項(xiàng)Ⅱ期(CIBI306B101),4項(xiàng)Ⅲ期(CIBI306A201、CIBI306B201、CIBI306B301、CIBI306C301)。CIBI306A101是在健康人中進(jìn)行單劑量IBI306的劑量遞增試驗(yàn)；CIBI306B101是在高膽固醇血癥患者進(jìn)行多劑量以及多種間隔重復(fù)給藥方案的探索研究；CIBI306A201研究在LDL-C控制不佳的純合子型家族性高膽固醇血癥患者中開展的Ⅲ期研究；CIBI306B201是在他汀控制不佳的非家族性和雜合子型家族性高膽固醇血癥患者中開展一個隨機(jī)、雙盲、平行對照的Ⅲ期研究；CIBI306B301是在他汀控制不佳的非家族性高膽固醇血癥患者中開展一個隨機(jī)、雙盲、平行對照的長期Ⅲ期研究；CIBI306C301是在LDL-C控制不佳的雜合子型家族性高膽固醇血癥患者中開展一個隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對照的Ⅲ期研究。(研究代號)I期成IBI306:44例安慰劑：14例成IBI306:48例安慰劑：12例Ⅲ期*完完IBI306:18例(12周或24周)Ⅲ期非家族&雜合子型家*IBI306:205例安慰劑：98例Ⅲ期成IBI306:130例安慰劑：56例IBI306:411例安慰劑：203例Ⅲ期成成IBI306:100例安慰劑：48例支持本品上市的3項(xiàng)關(guān)鍵注冊Ⅲ期臨床研究為CIBI306B301、CIBI306C301和CIBI306B201,分別在非家族性高膽固醇血癥、雜合子型家族性高膽固醇血癥和非家族性和雜合子型家族性高膽固醇血癥患者中進(jìn)行。上述3項(xiàng)研究均采用均為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究設(shè)計(jì)，所有受試者均接受了至少4周及以上飲食控制和穩(wěn)定劑量的中等及以上強(qiáng)度的他汀(伴或不伴其他降脂藥物)背景治療。3項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)均為雙盲治療期結(jié)束時LDL-C較基線下降百分率(治療12周或48周),在次要研究終點(diǎn)中還設(shè)置了其他各項(xiàng)血脂指標(biāo)的變化(包括：Lp(a)、Non-HDL-C、ApoB、ApoB/ApoA1等)。2.CIBI306B301(CREDIT-1;非家族性高膽固醇血癥)CIBI306B301為一項(xiàng)評估中國非家族性高膽固醇血癥(高膽固醇血癥合并高危/極高危心血管風(fēng)險(xiǎn))患者應(yīng)用IBI306療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究。Part1為方案探索階段：入組大約200例受試者。篩選合格的受試者按1:1:1隨機(jī)分成IB1306450mgQ4W、600mgQ6W、600mgQ8W三個劑量組，每個劑量組試驗(yàn)藥物：安慰劑=2:1,450mgQ4W、600mgQ6W組連續(xù)治療12周、600mgQ8W組連續(xù)治療16周。雙盲治療期結(jié)束后受試者均接受試驗(yàn)藥物治療，并連續(xù)開放治療至48周。Part2為確證階段：至少入組600例受試者，以1:1的比例隨機(jī)分成IBI306450mgQ4W、600mgQ6W兩個劑量組，每個劑量組試驗(yàn)藥物IBI306:安慰劑=2:1。連續(xù)治療48周。Part1共計(jì)186例受試者篩選成功并隨機(jī)入組并至少接受了一次研究用藥，IBI306組合計(jì)130例，安慰劑組合計(jì)56例。Part2共計(jì)614例隨機(jī)入組受試者至少接受了一次研究用藥，IBI306組合計(jì)411例，安慰劑組合計(jì)203例。Part1與Part2入組人群人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分布特征基本一致，IBI306組和安慰劑組受試者人口學(xué)分布和疾病基線特征基本均衡，其中男性比例高于女性，年齡<65歲受試者居多，大部分受試者未使用依折麥布，心血管極高危人群占多數(shù)，90%以上受試異常和高血壓，三分之一左右受試者合并腦血管疾病、慢性腎功能不全和糖尿病。Part1和Part2中IBI306組合計(jì)和安慰劑組合計(jì)各項(xiàng)血脂參數(shù)水平均基本相當(dāng)。療效分析的主要分析人群為Part2人群。主要終點(diǎn)結(jié)果顯示，48周時IBI306450mgQ4W組和600mgQ6W組LDL-C水平較基線下降幅度均明顯高于安慰劑組(組間差點(diǎn)估計(jì)分別為-65.04%和-57.31%,p值均小于0.0001)。48周時IBI306450mgQ4W組和600mgQ6W組LDL-C水平較基線明顯降低，變化率校正最小二乘估計(jì)分別為-64.51%和-55.56%;48周時安慰劑450mgQ4W組和600mgQ6W組LDL-C水平較基線變化率校正最小二乘估計(jì)分別為0.53%和1.76%。較安慰劑組在48周時可顯著提高血脂達(dá)標(biāo)率，包括LDL-C較基線降低50%及以上的患者比例(比率差分別為：86.92%;69.74%)、LDL-C<1.4mmol/L的患者比例(比率差分別為：82.91%;66.76%)和LDL-C<1.8mmol/L的患者比例(比率差分別為：84.93%;72.24%)在12周和24周時，IBI306兩劑量組的降脂療效(血脂達(dá)標(biāo)率)也顯著優(yōu)于安慰劑。12周和24周時IBI306450mgQ4W組和600mgQ6W組LDL-C水平較基線明顯降低且均優(yōu)于安慰劑(組間差點(diǎn)估計(jì)分別為12周時：-65.53%和-54.70%,p值均小于0.0001;24周時：-68.54%和-53.82%,p值均小于0.0001),與主要療效終點(diǎn)48周時分析結(jié)果汀強(qiáng)度、基線是否合并依折麥布、合并基礎(chǔ)疾病(心血管疾病、腦血管疾病、糖尿病、慢性腎功能不全)、基線PCSK9水平、混合型血脂異常以及心血管危險(xiǎn)分層進(jìn)行亞組分析。相較于安慰劑組，IBI306450mgQ4W組和600mgQ6W組在各預(yù)設(shè)亞組因素中48周時LDL-C平較基線降幅百分比均有明顯獲益，并且亞組間未見明顯差異。此外對Part1入組的IBI306組合計(jì)121例受試者和安慰劑組合計(jì)65例受試者的療效分析作為補(bǔ)充分析。結(jié)果顯示，12周時IBI306450mgQ4W組和600mgQ6W組LDL-C水平較基線下降百分率均明顯高于安慰劑組(組間差點(diǎn)估計(jì)分別為-61.31%和-44.70%)。16周時IBI306600mgQ8W組LDL-C水平較基線下降百分率與安慰劑組相比，組間差點(diǎn)估計(jì)為-16.79%。關(guān)鍵次要終點(diǎn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，IBI306450mgQ4W組和600mgQ6W組在12周關(guān)鍵療效指標(biāo)有明顯獲益，包括以下指標(biāo)：LDL-C水平較基線下降50%及以上的患者比例(比率差分別為90.83%和59.66%)、LDL-C<1.4mmol/L的患者比例(比率差分別為87.28%和62.30%)、LDL-C<1.8mmol/L的患者比例(比率差分別為93.94%和73.94%)?？傮w上，IB1306450mgQ4W組和600mgQ6W組12周時主要療效終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)均優(yōu)效于安慰劑組，支持Part2的分析結(jié)果。3.CIBI306C301(CREDIT-2;雜合子型家族性高膽固醇血癥)CIBI306C301為一項(xiàng)評估中國雜合子型家族性高膽固醇血癥受試者應(yīng)用IBI306療效和安全性的Ⅲ期臨床研究。研究入組雜合子型家族性高膽固醇血癥患者，并維持低脂飲食和穩(wěn)定服用當(dāng)前的降脂療法至少4周，按1:1隨機(jī)進(jìn)入到不同的劑量組，后按2:1隨機(jī)雙盲接受每兩周一次皮下注射IBI306150mg(n=49)或安慰劑(n=25)治療；或每四周一次皮下注射IBI306450mg(n=49)治療，治療持續(xù)12周。12周后，各組進(jìn)入12周的開放期治療，其中IBI306組受試者繼續(xù)接受IBI306治療，安慰劑組受試者停止使用安本研究共計(jì)有148例受試者至少接受了一次研究用藥，IBI306組合計(jì)100例，安慰劑組48例。IBI306組合計(jì)和安慰劑組合計(jì)受試者人口學(xué)分布基本均衡：中位年齡分別為51.0歲和47.0歲；男性受試者占比分別為49.5%和56.3%;BMI均值均為24.7kg/m2。IBI306組和安慰劑組LDL-C平均水平分別為4.229mmol/L和4.295mmol/L。大部分受試者心血管危險(xiǎn)分層為極高危人群。80%以上的患者使用中等強(qiáng)度的他汀。約三分之一的人群合并心血管疾病和高血。約一半患者合并混合型血脂異常。主要療效終點(diǎn)為治療12周LDL-C較基線下降百分率。結(jié)果顯示，12周時IBI306兩劑量組150mgQ2W組和450mgQ4W組療效均明顯高于安慰劑組(組間差異分別為-57.37%和-61.90%,p值均小于0.0001)。12周時IBI306兩劑量組150mgQ2W組和450mgQ4W組LDL-C水平較基線明顯降低，平均變化率分別為-55.21%和-59.22%;12周時安慰劑兩劑量組150mgQ2W組和450mgQ4W組LDL-C水平較基線平均變化率分別為2.97%和3.03%。關(guān)鍵次要終點(diǎn)結(jié)果顯示，12周時IBI306兩劑量組150mgQ2W組和450mgQ4W組療效均優(yōu)于安慰劑組。IBI306兩劑量組相對于基線LDL-C水平下降50%及以上的患者比例分別為59.6%和75.0%,安慰劑組均為0(組間差異分別為58.46%和73.40%,p<0.0001)。IBI306兩劑量組150mgQ2W組和450mgQ4W組LDL-C<1.8mmol/L的患者比例分別為51.9%和62.5%,安慰劑組分別為4.3%和0(組間差異分別為47.93%和59.86%,p<0.0001)。亞組分析顯示，相較于安慰劑組，IBI30Q4W組在各預(yù)設(shè)亞組因素中12周LDL-C較基線降幅百分比均有獲益，大多數(shù)亞組間未見明顯差異。考慮可能與亞組間樣本量差距較大有關(guān)。IBI306150mgQ2W組在年齡、疾病診斷狀態(tài)、BMI亞組上存在療效差異；IBI306450mgQ4W組在基線年齡、既往是否使用過PCSK9抑制劑、是否糖尿病患者存在療效差異。4.CIBI306B201(CREDIT-4;非家族性和雜合子型家族性高膽固醇血CIBI306B201為一項(xiàng)評估中國高膽固醇血癥患者應(yīng)用IBI306療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究。研究計(jì)劃入組300例非家族性高膽固醇血癥和雜合子型家族性高膽固醇血癥至少4周及以上飲食控制和穩(wěn)定劑量的中等及以上強(qiáng)度的他汀(伴或不伴依折麥布)治療。篩選合格的受試者進(jìn)入IBI306450mgQ4W組或相同劑量安慰劑組，按試驗(yàn)藥物：安慰劑=2:1隨機(jī)化，連續(xù)雙盲治療12周。雙盲治療期結(jié)束后受試者均接受試驗(yàn)藥物治療，并連續(xù)開放治療至24周。本研究共計(jì)303例受試者至少接受了一次研究用藥，IBI306組205例，安慰劑組98例。其中IBI306組和安慰劑組受試者人口學(xué)特征和疾病基線特征基本均衡，兩組的中位年齡分別為58.0歲和57.0歲。大部分受試者使用他汀強(qiáng)度為中等強(qiáng)度(96.6%VS99.0%);。大部分受試者心血管危險(xiǎn)分層為極高危人群(73.2%VS76.2%),一半以上的受試者為混合型血脂異常(55.1%VS56.4%)。在基線總體主要療效終點(diǎn)為治療12周LDL-C較基線下降百分率。結(jié)果顯示，12周時IBI306組療效明顯優(yōu)于安慰劑組，組間差點(diǎn)估計(jì)為-63.02%(95%CI:-66.48,-59.56),p<0.0001。IBI306組12周LDL-C水平較基線明顯降低，校正最小二乘估計(jì)(標(biāo)準(zhǔn)誤)為-68.86%(1.428),安慰劑組為-5.84%(1.803)。關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)(2周時相對于基線LDL-C水平下降50%及以上的患者比例、12周時LDL-C<1.4mmol/L的患者比例和12周時LDL-C<1.8mmol/L的患者比例)顯示，12周低50%及以上的患者比例為90.5%,安慰劑組為2.0%,比率差為88.56%C<1.4mmol/L的患者比例為86.6%,安慰劑組為1.0%,比率差為85.75%C<1.8mmol/L的患者比例為96.0%,安慰劑組為3.1%,比率差為92.99%亞組分析顯示，相較于安慰劑組，IBI306組在各預(yù)設(shè)亞組因素中12周LDL-C較基線降幅百分比均有明顯獲益，大多數(shù)亞組間未見明顯差異?？紤]可能與亞組間樣本量差距較大有關(guān)，在基因突變、疾病診斷狀態(tài)、基線他汀強(qiáng)度亞組上存在療效差異。綜上，基于3項(xiàng)關(guān)鍵注冊Ⅲ期臨床研究(CIBI306B301、CIBI306C301和CIBI306B201)評價(jià)了托萊西單抗注射液在非家族性高膽固醇血癥和雜合子型家族性高膽固醇血癥人群的療效。研究數(shù)據(jù)顯示，托萊西單抗注射液可明顯降低LDL-C水平。在非家族性高膽固醇血癥人群中，托萊西單抗450mgQ4W、600mgQ6W均顯示出較好的療效，可降低LDL-C約-57%～-65%之間(組間差點(diǎn)估計(jì)),450mgQ4W的療效略優(yōu)于600mgQ6W,且兩種給藥方案在首次給藥后即可明顯降低LDL-C,并且可維持長期療效至48周。48周時托萊西單抗450mgQ4W組和安慰劑組平均降低LDL-C水平的組間差為-65.04%,高于已上市同類產(chǎn)品依洛尤單抗DESCARTES研究中420mgQ4W組(-55%)。依洛尤單抗420mgQ4W組與托萊西單抗600mgQ6W組療效相當(dāng)(-57.31%),但托萊在雜合子型家族性高膽固醇血癥人群觀察到托萊西單抗150mgQ2W、450mgQ4W可在12周明顯降低LDL-C水平，可降低LDL-C約-57%～62%之間(組間差點(diǎn)估計(jì)),450mgQ4W的療效略優(yōu)于150mgQ2W。連續(xù)給藥24周平均降幅在49.61%~56.00%。。人群中均觀察到托萊西單抗可降低非HDL-C、ApoB、TC、主要療效療效指標(biāo)數(shù)據(jù)為：在CIBI306B301研究中，48周時IBI306450mgQ4W組和600mgQ6W組LDL-C水平較基線下降百分率與安慰劑組相比，組間差點(diǎn)估計(jì)分別為-65.79%(97.5%CI:-71.02%,-60.56%)和-53.55%(97.5%CI:-60.25%,-46.84%)。在CIBI306C301研究中，12周時IBI306兩劑量組150mgQ2W組和450mgQ4W組(97.5%CI:-66.48%,-42.63%)和-60.66%(97.5%CI:-71.34%,-49.98%)。在CIBI306B201研究中，12周時IBI306450mgQ4W組2.若計(jì)劃將關(guān)鍵次要療效指標(biāo)數(shù)據(jù)納入說明書，建議申請人先使用PMM方法進(jìn)行缺失值填補(bǔ)，再判斷是否達(dá)到次要支持IBI306用于原發(fā)性高膽固醇血癥(雜合子型家族性和非家族性)和混合型血脂異常適應(yīng)癥的安全性匯總分析的研究包括3項(xiàng)Ⅲ期關(guān)鍵注冊研究(CIBI306B201、CIBI306B301、CIBI306C301)和1安全性匯總分析基于2個合并策略進(jìn)行。合并策略1(Pool1)為IBI306安全性匯總分析的主要分析策略，包括CIBI306B201、CIBI306B301和CIBI306C301三個研究，將比較在雙盲階段接受IBI306的受試者，包括IBI306組全階合并策略1中，大多數(shù)受試者藥物暴露時間≥12周(72.7%~87.4%),部分受試者藥物暴露時間≥48周(25.0%～52.9%);合并策略2中，接受IBI306治療的1091例受試者中，共1010例(92.6%)受試者藥物暴露時間≥12周，773例(70.9%)受試者藥物暴露時間≥24周，316例(29.0%)受試者藥物暴露時間≥48周。治療期不良事件(TEAE):合并策略1中，IBI306450mgQ4W組、600mgQ6W組和所有劑量組TEAE總體發(fā)生情況與相應(yīng)的安慰劑組基本一致，600mgQ6W組TEAE的發(fā)生率高于IBI306450mgQ4W組。常見的TEAE均為上呼吸道感染、尿路感染和高尿酸血癥。合并策略1中，常見的IBI306組發(fā)生率高于安慰劑組的TEAE為上呼吸道感染(9.1%VS7.9%)和尿路感染(7.4%VS7.2%)。IBI306組大多數(shù)受試者治療期不良事件都為輕度，少數(shù)為中度，極少數(shù)為重度，重度TEAE經(jīng)研究者判斷均與研究藥物無關(guān)。與給藥第12周相比，隨著治療時間的延長，IBI306組48周整體TEAE發(fā)生率升高。合并策略2中，合計(jì)450mgQ4W組、合計(jì)600mgQ6W組和合計(jì)所有劑量組常見的TEAE均為上呼吸道感染、尿路感染和高尿酸血癥，少數(shù)受試者發(fā)生重度TEAE,與合并策略1一致。1091例原發(fā)性高膽固醇血癥患者中共5例受試者死亡，均發(fā)生在雙盲期，其中IBI306組3例(600mgQ6W組：2例，PT:心律失常和急性心肌梗死；150mgQ2W組：1例，PT:上消化道出血),安慰劑組2例(600mgQ6W組：2例，PT:急性心肌梗死和猝死),經(jīng)研究者判斷均與研究藥物無關(guān)。治療期嚴(yán)重不良事件(TESAE):合并策略1中，IBI306450mgQ4W組、600mgQ6W組和所有劑量組的TESAE發(fā)生率略低于相應(yīng)的安慰劑組或與相應(yīng)的安慰劑組相似(4.8%VS7.0%;9.2%VS8.4%;6.1%VS6.9%)。常見的TESAE為穩(wěn)定型心絞痛和冠狀動脈疾病。經(jīng)研究者判斷，IBI306組TESAE均與研究藥物無關(guān)。與第12周相比，隨著時間的延長，48周整體TESAE發(fā)生率升高，但I(xiàn)BI306組的發(fā)生率低于安慰劑組(8.8%VS10.3%)。合并策略2合計(jì)450mgQ4W組、合計(jì)600mgQ6W組和合計(jì)所有劑量組的TESAE發(fā)生情況基本一致(6.0%;9.5%;6.5%),與合并策略1發(fā)生率基本一致。導(dǎo)致研究藥物永久停用的TEAE:合并策略1中，IBI306450mgQ4W組、600mgQ6W組和所有劑量組的導(dǎo)致研究藥物永久停用的TEAE發(fā)生率(IBI306組VS安慰劑組)均較低且與相應(yīng)的安慰劑組相似(1.6%VS0.8%;2.0%VS0;1.9%VS0.5%)。涉及的每個PT均僅有1例受試者發(fā)生。合并策略2中，合計(jì)450mgQ4W組、合計(jì)600mgQ6W組和合計(jì)所有劑量組導(dǎo)致研究藥物永久停藥的TEAE發(fā)生率均較低且相似(1.6%、1.8%和特別關(guān)注不良事件(AESI):特別關(guān)注不良事件包括轉(zhuǎn)氨酶升高、過敏反應(yīng)、注射部位反應(yīng)、肝臟損害和肌肉事件。合并策略1中，IBI306組的AESI的發(fā)生率高于安慰劑組。最常見AESI類別為注射部位反應(yīng)。轉(zhuǎn)氨酶升高：合并策略1中，IBI306450mgQ4W組、600mgQ6W組和所有劑量組的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率(IBI306組VS安慰劑組)均較低且與相應(yīng)的安慰劑組相似(1.4%VS0;0.8%VS1.7%;1.1%VS0.5%)。IBI306所有劑量組常見的PT包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和過敏反應(yīng)：合并策略1中，IBI306450mgQ4W組、600mgQ6W組和所有劑量組的過敏反應(yīng)發(fā)生率(IBI306組VS安慰劑組)與相應(yīng)的安慰劑組相似(1.6%VS1.7%;2.0%VS2.5%;2.0%VS2.0%)。IBI306所有劑量組常見的PT包括蕁麻疹和瘙癢。注射部位反應(yīng)：合并策略1中，IBI306450mgQ4W組、600mgQ6W組和所有劑量組的注射部位反應(yīng)發(fā)生率明顯高于相應(yīng)的安慰劑度，無重度發(fā)生。其中，IBI306600mgQ6W組發(fā)生率明顯高于450mgQ4W組。IBI306所有劑量組常見的PT包括注射部位出血、注射部位反應(yīng)和注射部位紅斑。肝臟損害：合并策略1中，IBI306450mgQ4W組、600mgQ6W組和所有劑量組的肝臟損害發(fā)生率(IBI306組VS安慰劑組)均較低且與相應(yīng)的安慰劑組相似(0.2%VS0.4%;0.4%VS0;0.2%VS0.2%),具體PT均為肝損傷。肌肉事件：合并策略1中，IBI306450mgQ4W組、600mgQ6W組和所有劑量組的肌肉事件發(fā)生率(IBI306組VS安慰劑組)均較低且與相應(yīng)的安慰劑組相似(2.8%VS2.9%;3.6%VS1.7%;3.4%VS2.7%),IBI306所有劑量組常見的PT包括肌痛和背痛。合并策略2中，合計(jì)450mgQ4W組、合計(jì)600mgQ6W組和合計(jì)所有劑量組AESI發(fā)生情況和合并策略1基本一致。亞組安全性分析合并策略1中，IBI306450mgQ4W組、600mgQ6W組和所有劑量組與相應(yīng)的安慰劑組相比，在年齡<65歲和≥65歲的受試者中總體組、600mgQ6W組和所有劑量組與相應(yīng)的安慰劑組相比，在非家族性高膽固醇血癥和雜合子型家族性高膽固醇血癥受試者中，總體安全性特征未見明顯差別，與整體人群基本一致；在是否為混合型血脂異常的受試者中，總體安全性特征未見明顯差異，與整體人群一致。藥物不良反應(yīng)(雙盲期托萊西單抗組發(fā)生率≥1%,且高于安慰劑組)為上呼吸道感染、尿路感染、注射部位反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、背痛、鼻咽炎、肌痛、咳嗽、血壓升高、血乳酸脫氫酶升高、乏力、白細(xì)胞計(jì)在3項(xiàng)Ⅲ期關(guān)鍵注冊研究(CIBI306B201、CIBI306B301、CIBI306C301)和1項(xiàng)Ⅱ期研究(CIBI306B101)評價(jià)了托萊西單抗的安全性，共有1091例受試者接受至少一次托萊西單抗給藥，316例(29.0%)受試者藥物暴露時間≥48周。托萊西單抗組TEAE總體發(fā)生情況與安慰劑組基本一致，常見的TEAE均為上呼吸道感染、尿路感染和高尿酸血癥。托萊西單抗組大多數(shù)受試者治療期不良事件都為經(jīng)研究者判斷均與研究藥物無關(guān)。與給藥第12周相比，隨著治療時間的延長，IBI306組48周整體TEAE發(fā)生率升高。共計(jì)發(fā)生5例死亡事件，其中3例(0.4%)為IB1306組，2例(0.5%)為安慰劑組，經(jīng)研究者判斷均與研究藥物無關(guān)。托萊西單抗組TESAE發(fā)生率與安慰劑組相似。AESI包括轉(zhuǎn)氨酶升高、過敏反應(yīng)、注射部位反應(yīng)、肝臟損害和肌肉事件。最常見AESI類別為注射部位反應(yīng)，其他類別的AESI發(fā)生率均較低。藥物不良反應(yīng)為上呼吸道感染、尿路感染、注射部位反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、背痛、鼻咽炎、肌痛、咳嗽、血壓升高、血乳酸脫氫酶升高、乏力、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降