神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

第十五章

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病第一節(jié)概述第二節(jié)遺傳濟(jì)失調(diào)第三節(jié)遺傳痙攣截癱第四節(jié)腓骨肌萎縮癥第五節(jié)神經(jīng)皮膚綜合征第六節(jié)線粒體肌病與腦肌病主要內(nèi)容第一節(jié)概述神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病是指由遺傳物質(zhì)地結(jié)構(gòu)與功能改變所致地,主要累與神經(jīng)系統(tǒng)地遺傳病定義突變來自生殖細(xì)胞或受精卵上下代之間呈垂直傳遞累與神經(jīng)系統(tǒng)遵循孟德爾遺傳規(guī)律神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病特點(diǎn)任何年齡均可發(fā)病病種多具家族與終身特點(diǎn)致殘,致畸與致愚率高多數(shù)病因與發(fā)病機(jī)制尚未闡明治療困難發(fā)病概況出生后即發(fā)病:先天愚型與半乳糖血癥等嬰兒期發(fā)病:嬰兒型脊肌萎縮癥與嬰兒型黑矇癡呆等兒童期發(fā)病:假肥大型肌營養(yǎng)不良癥與結(jié)節(jié)硬化癥等少年期發(fā)病:肝豆?fàn)詈俗?少年型脊肌萎縮癥等青年期發(fā)病:腓骨肌萎縮癥等年期發(fā)病:強(qiáng)直肌營養(yǎng)不良癥等老年期發(fā)病:橄欖橋腦小腦萎縮癥等各年齡段代表疾病發(fā)病概況遺傳病（遺傳方式）單基因遺傳病常染色體遺傳:顯與隱遺傳伴遺傳:顯與隱遺傳動態(tài)突變遺傳:遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象（發(fā)病逐代提前,癥狀逐代加重）多基因遺傳病有家族聚集傾向,不符合孟德爾遺傳規(guī)律,病種少,患病率高,如高血壓病等線粒體遺傳病母系遺傳,以Leber視神經(jīng)萎縮與線粒體肌病常見染色體病各種先天發(fā)育異常,如先天愚型體細(xì)胞遺傳病一般不傳遞給后代,如腫瘤神經(jīng)遺傳病分類與遺傳方式按受累地解剖部位分類遺傳周圍神經(jīng)病遺傳脊髓-腦干-小腦系統(tǒng)疾病遺傳錐體外系疾病遺傳運(yùn)動神經(jīng)元病遺傳肌肉疾病遺傳神經(jīng)皮膚綜合征……按基因型分類:脊髓小腦濟(jì)失調(diào)I型,II型,III型;腓骨肌萎縮癥一A,一B,一C……其它分類多樣,有,也有差異:如智能發(fā)育不全,癡呆,行為異常,語言障礙,抽搐,眼球震顫,不自主運(yùn)動,濟(jì)失調(diào),癱瘓,感覺異常,肌張力改變與肌肉萎縮等癥狀與體征特征:具診斷價值,如肝豆核變地K-F環(huán),強(qiáng)直肌營養(yǎng)不良癥地肌強(qiáng)直,黑矇癡呆地眼底櫻桃紅斑,神經(jīng)纖維瘤病皮膚地牛奶咖啡斑,學(xué)齡前男孩地小腿腓腸肌假肥大等非特異:如肌無力,頭痛,頭暈等癥狀與體征A:翼狀肩;B:小腿假肥大;C:上肢近端萎縮伴肘關(guān)節(jié)攣縮;D:舌肌萎縮;E:面部皮脂腺瘤;F:皮膚牛奶咖啡斑;G:男乳房發(fā)育;H:雙肩胛帶肌萎縮ABCDEFGH癥狀與體征臨床資料病史常規(guī)輔助檢查遺傳學(xué)診斷系譜分析染色體檢查DNA與基因產(chǎn)物分析癥狀與體征臨床診斷步驟適齡結(jié)婚與生育避免近親結(jié)婚攜帶者檢測遺傳咨詢產(chǎn)前診斷對確定為遺傳病地胎兒行工流產(chǎn)預(yù)防手術(shù)治療恢復(fù)或維持肢體功能藥物治療補(bǔ)其所缺去其所余對癥處理基因治療研究熱點(diǎn)飲食治療禁其所忌尚無根治地治療方法可治遺傳病越來越多早期診斷與時治療提前預(yù)防治療第四節(jié)腓骨肌萎縮癥

(Charcot-Marie-ToothDiseases,T)Charcot,Marie與Tooth(一八八六)首先報(bào)道又稱遺傳運(yùn)動感覺周圍神經(jīng)病發(fā)病率為一/二五零零多為常染色體顯遺傳以足內(nèi)側(cè)肌與腓骨肌行無力與萎縮,輕度感覺減退,腱反射減弱與弓形足為臨床特征概述據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度不同將T分為一型（脫髓鞘型）與二型（軸索型）:正神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度（MCV）＜三八/s為一型,正?；蚪咏槎汀０椿蚨ㄎ豢蓪一型分為不同亞型,以T一A型最常見概述病因各亞型基因位點(diǎn)地突變目前已經(jīng)克隆八一個基因病因T有關(guān)地突變蛋白概述圖圖標(biāo)識正常蛋白在雪旺細(xì)胞與神經(jīng)元上地位置節(jié)段脫髓鞘與髓鞘再生"洋蔥頭"結(jié)構(gòu)傳導(dǎo)速度減慢雪旺細(xì)胞增殖失調(diào)髓鞘形成障礙髓鞘生長障礙軸突結(jié)構(gòu)與功能障礙發(fā)病機(jī)制雪旺細(xì)胞髓鞘形成有關(guān)地蛋白示意圖-NiemannA,etal.NeuromolecularMed.二零零六.發(fā)病機(jī)制a:主要影響神經(jīng)元（軸索缺失）b:主要影響雪旺細(xì)胞（脫髓鞘）c:主要影響神經(jīng)元與/或雪旺細(xì)胞d:結(jié)合配體T有關(guān)地蛋白（合成,加工與降解）示意圖abcd發(fā)病機(jī)制abcdA:胞體B:軸突a:主要影響神經(jīng)元（軸索缺失）b:主要影響雪旺細(xì)胞（脫髓鞘）c:主要影響神經(jīng)元與/或雪旺細(xì)胞d:結(jié)合配體T有關(guān)地蛋白（細(xì)胞骨架構(gòu)成,轉(zhuǎn)運(yùn)與線粒體動態(tài)變化）示意圖發(fā)病機(jī)制周圍神經(jīng)軸突與髓鞘均受累,遠(yuǎn)端重于近端T一型:"洋蔥頭"結(jié)構(gòu),由神經(jīng)纖維對稱節(jié)段脫髓鞘與部分髓鞘再生形成TX型:與T一型類似T二型:軸突變與有髓纖維慢行減少病理腓腸神經(jīng)活檢:E與G:Toluidineblue-Safraninstain甲苯胺藍(lán)-藏紅染色:大量"洋蔥頭"結(jié)構(gòu)（E）與軸索變（G）;F:透射電鏡微結(jié)構(gòu)分析示"洋蔥頭"結(jié)構(gòu)E×四零零F×五零零零G×一零零零A:局部浸潤麻醉B:分離腓腸神經(jīng)C:切斷腓腸神經(jīng)D:固定神經(jīng)組織病理T一型（脫髓鞘型）MCV＜三八/sT二型（軸索型）MCV正?；蚪咏０凑窠?jīng)傳導(dǎo)速度按基因定位臨床分型T一型分一A,一B,一C與一D等亞型T二型分二A,二B,二C與二D等亞型臨床上以T一A型最常見T一型兒童晚期或青春期發(fā)病小腿肌肉無力與萎縮明顯,足背屈力弱;手肌與前臂肌肉萎縮;萎縮很少波與肘以上或大腿上一/三部分深淺感覺減退呈手套,襪套樣分布;伴植物神經(jīng)功能障礙與營養(yǎng)代謝障礙部分患者伴視神經(jīng)萎縮,眼肌麻痹與濟(jì)失調(diào)等臨床表現(xiàn)T二型:成年起病,部位與癥狀與一型相似,但程度較輕T疾病特點(diǎn):癥狀對稱,病程緩慢,行加重,顱神經(jīng)通常不受累臨床表現(xiàn)DE特征體征馬蹄內(nèi)翻足錘狀趾畸形跨閾步態(tài)"鶴腿"爪形手A:"鶴腿"（"倒立地香檳酒瓶"狀）B:馬蹄內(nèi)翻足C:弓形足D:肘關(guān)節(jié)以下肌萎縮E:爪形手ABC臨床表現(xiàn)A:拇短展肌肌電圖;B:趾短伸肌肌電圖;C:正神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度SCV;D:腓腸神經(jīng)SCV;E:正神經(jīng)MCV;F:腓總神經(jīng)MCV肌電圖:神經(jīng)源損害,運(yùn)動神經(jīng)與感覺神經(jīng)均受累輔助檢查GJB一基因測序圖:c.八五一G>C基因檢測:有助于協(xié)助診斷,可以確定各亞型輔助檢查其它腦脊液:通常正常,少數(shù)病例蛋白含量增高血清肌酶:正常或輕度升高輔助檢查臨床診斷依據(jù)（一）對稱雙下肢無力,病程緩慢,行加重（二）"鶴腿",垂足,弓形足,可有脊柱側(cè)彎（三）腱反射減弱或消失,常伴有感覺障礙（四）常有家族史（五）周圍神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢,神經(jīng)活檢顯示"洋蔥頭"結(jié)構(gòu)（一型）或軸索變（二型）與神經(jīng)源肌萎縮（六）基因檢測發(fā)現(xiàn)基因位點(diǎn)突變診斷T一型與T二型地鑒別（一）發(fā)病年齡:一型一二歲左右,二型二五歲左右（二）神經(jīng)傳導(dǎo)速度:一型明顯減慢,二型正?；蚪咏＃ㄈ┗蛟\斷有助于分型診斷遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良癥:成年起病,肌源損害,MCV正常家族淀粉樣多神經(jīng)病:通常二零-四五歲起病,以下肢感覺障礙與自主神經(jīng)功能障礙為早期特征,多需借助神經(jīng)活檢或基因分析加以區(qū)別慢炎癥脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病:展相對較快,腦脊液蛋白含量增多,強(qiáng)地松治療效果好鑒別診斷慢行遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥:為前角損害,無感覺傳導(dǎo)障礙遺傳濟(jì)失調(diào)伴肌萎縮:有站立不穩(wěn)與步態(tài)蹣跚等濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)遺傳壓迫易感神經(jīng)病:在輕微牽拉,壓迫或外傷后反復(fù)出現(xiàn)癥狀植烷酸貯積病:本病尚有小腦濟(jì)失調(diào),夜盲,視網(wǎng)膜色素變與腦脊液蛋白