醫(yī)學(xué)研究課件：《丘腦前核深部電刺激治療耐藥性癲癇》

丘腦前核深部電刺激治療耐藥性癲癇

背景在全球5000萬癲癇患者中，三分之一盡管有適當?shù)目拱d癇藥物，但仍有癲癇發(fā)作。許多耐藥患者（DRE）不適合手術(shù)治療。而26%–64%的手術(shù)的患者仍有癲癇發(fā)作。所以神經(jīng)調(diào)控是治療DRE患者是一種選擇，包括深部電刺激（DBS）。實驗設(shè)計入組標準：年齡大于等于18歲部分發(fā)作的DRE患者。癲癇發(fā)作根據(jù)1981年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）的標準分類，并與2017ILAE分類標準一致。至少有2種ASM無效。排除標準包括無法獲得隨訪或不完整和/或不可靠的癲癇日記。如果存在迷走神經(jīng)電刺激（VNS），建議按照主治醫(yī)師的指示操作。實驗設(shè)計手術(shù)和臨床程序：患者在DBS手術(shù)前需要至少連續(xù)2次2個月的癲癇發(fā)作日記。在基線訪視、癲癇日記數(shù)據(jù)和其他納入及排除標準進行審查，以確定患者仍然有資格繼續(xù)參加研究。確保使用CE標志的植入式設(shè)備，使用美敦力3387DBS導(dǎo)線植入（美敦力PLC，都柏林，愛爾蘭），通過皮下連接到雙通道ActivaPC神經(jīng)刺激器（美敦力）。最終導(dǎo)線的選擇由DBS中心決定。DBS電極通過立體定向技術(shù)植入ANT的雙側(cè)。植入過程按照當?shù)貥藴逝R床實踐進行。術(shù)后用MRI和/或CT證實電極片的位置。實驗設(shè)計刺激的時間和劑量，以及藥物的調(diào)整由每個中心根據(jù)臨床實際情況選擇，但主要受SANTE研究中心的建議。入組后，對患者進行至少24個月的隨訪。當所有受試者達到2年，一些患者已經(jīng)完成最初的研究，

在2016年2月將隨訪期延長至5年。隨訪時間間隔為3、6和此后每6月。不良事件和/或器械事件根據(jù)受試者臨床癥狀發(fā)生頻率或嚴重程度報告。數(shù)據(jù)分析本研究采用兩組分析:APS和FASAPS：所有入組患者，用于安全性分析。FAS：完整的數(shù)據(jù)集，由符合所有資格并有意向行DBS植入的患者（APS）組成，用于評估主要有效性，即術(shù)后2年每月SF的相對變化，次要有效性包為癲癇患者生活質(zhì)量，根據(jù)31項問卷調(diào)查(QOLIE-)31)和貝克抑郁量表。患者分為根據(jù)2年隨訪時癲癇發(fā)作減少率(SR)分為3組:反應(yīng)者(SR≥50%)，改善者(50%>SR>0%)，無獲益患者(SR≤0%)。Figure1PatientDisposition:FullAnalysisSet*Fourpatientswereenrolledbeforethesitewasaccreditedtoparticipateintheregistry.**Sevenpatientscompletedandreported2years’visitsbeforefollow-up5.***Twopatientsexplantedwithoutreplacementduetoinfection.****DeceasedwasassessedbyexternaladvisorycommitteeasnotrelatedtoDBStherapy.DBS=deepbrainstimulation.患者入組時間為2012年2月21日至20174月30日。最后一次數(shù)據(jù)收集于2019年6月19日?？偣苍?3個國家的25個中心招募了191例(APS)，每個中心招募1至28例患者。170例(FAS)受試者中，大部分(15792.4%)完成了5次隨訪，隨訪時間中位數(shù)為2年。13例患者退訪。結(jié)果BaselineCharacteristics(FAS):平均(SD)年齡為35.6(10.7)歲，43%為女性。幾乎所有(96%)患者診斷為局部相關(guān)性癲癇(1989ILAE癲癇綜合征分類)。平均病程(SD)為23.1(12.1)年，每月SF中位數(shù)為15.8次,32例患者每月發(fā)作5次或更少，18例患者每月發(fā)作90次以上。大多數(shù)患者為局灶性發(fā)作伴意識障礙癲癇發(fā)作及局灶性伴雙側(cè)強直陣攣性發(fā)作,在基線之前或目前服用的ASM中位數(shù)為9次。73例（43%）的患者行DBS手術(shù)前植入VNS系統(tǒng)治療，28例（38%）患者術(shù)前將其移除。剩余患者中24例（53%）在MORE數(shù)據(jù)收集中繼續(xù)行VNS治療。幾乎所有(94%)的患者都接受了ActivaPC刺激器。最常植入的是雙極導(dǎo)聯(lián)模型,占76%的患者。結(jié)果

結(jié)果

TabTable1DemographicCharacteristics:FullTable1DemographicCharacteristics:FullAnalysisSet

et

le1DemographicCharacteristics:FullAnalysisSet

Table1DemographicCharacteristics:FullAnalysisSet

VariableMOREregistry

(n=170)

Ageatbaseline,y,mean±SD35.6±10.7

Sex,female,n(%)73(42.9)

Durationofepilepsy,y,mean±SD23.1±12.1

Baselinemonthlyseizurefrequency15.8(0–610)

median(minimum–maximum)Psycho-socialhistory,n(%)

Cognitiveimpairment64(37.6)

Mooddisorders36(21.2)

Priorsurgicalprocedureforepilepsy,n(%)VNSimplant73(42.9)Priorresectivebrain34(20.0)

surgeryforepilepsy結(jié)果

Surgicalcategories,n(%)NeitheraVNSnorapriorresectivebrain77(45.3)

surgeryforepilepsyPresenceofVNSimplantonly59(34.7)Priorresectivebrainsurgeryfor20(11.8)epilepsyonlyBothaVNSandpriorresectivebrainsurgery14(8.2)

forepilepsyNo.oftotal(priorandcurrent)ASMsatbaselineMeasureavailable,n(%)170(100.0)Mean±SD8.7±3.2Median(minimum–maximum)9.0(3–19)

No.ofASMstakenatthetimeof

implantation,n(%)Measureavailable170(100.0)05(2.9)110(5.9)234(20.0)368(40.0)≥453(31.2)Mean±SD3.0±1.1Median(minimum–maximum)3.0(0–7)

Epilepsytype(ILAE2017),n(%)Measureavailable170(100.0)Focalepilepsies164(96.5)Epilepsiesandsyndromesundeterminedasto3(1.8)

whethertheyarefocalorgeneralizedOther

3(1.8)

結(jié)果

Seizuretype(ILAE2017),n(%)FIASs146(85.9)

FBTCSs109(64.1)FASs67(39.4)Other5(2.9)

Regionofthebrainwheretheseizuremost

likelyoriginates,n(%)Measureavailable170(100.0)Unifocaltemporal66(38.8)Frontal30(17.6)Parietal7(4.1)Occipital9(5.3)Unknown2(1.2)Multifocalbitemporalonly0(0.0)Diffuseormultifocal41(24.1)Multilobara15(8.8)

Monthlyseizurecountatbaseline0–532(18.8)>5–1552(30.6)>15–3036(21.2)>30–9032(18.8)>9018(10.6)

結(jié)果月SF中位數(shù)從基線時的15.8逐漸下降到2年隨訪時的8.8，相當于中位降低33.1%(p<0.0001)。32.3%的患者有反應(yīng)，包括5例隨訪2年無癲癇發(fā)作的患者。24名同時接受這兩種治療的患者DBS和VNS的中位數(shù)降幅相似為33.1%。結(jié)果

Figure2SeizureFrequencyPercentChangeFromBaselineto2Years結(jié)果在完成額外3年隨訪的亞組(n=47)中，中位SR報告為2年為43.3%，5年為55.1%。該亞組2年時的應(yīng)答率(RR)為40.4%，5年為53.2%來自21個中心進行了≤10的ANTDBS植入(小容量中心)，在2年隨訪時，平均月發(fā)作頻率減少25.8%，而來自4個中心進行了10個以上的植入(大容量中心)，平均月發(fā)作頻率減少42.8%。有認知障礙的患者的中位SR

（seizurereduction）為26.0%，無認知障礙的患者為36.1%。

結(jié)果

Table2SummaryofSeizureDataforSubjectsWith5-YearFollow-up(n=47Subjects)

Table2SummaryofSeizureDataforSubjectsWith5-YearFollow-up(n=47Subjects)VariableBaseline2-yfollow-up5-yfollow-upMonthlyseizurefrequency16.0(1.2,210.0)8.0(0.0,496.4)7.9(0.0,232.3)Changefrombaseline:monthlyseizurefrequencyNA?6.3(?114.7,488.9)?8.0(?119.8,224.8)Percentchangefrombaseline:monthlyseizurefrequencyNA?43.3(?100.0,6,519.0)?55.1(?100.0,2,997.6)pValue<0.0001<0.0001結(jié)果

Figure3UnadjustedMedianMonthlySeizureFrequencyChangeFromBaselineto2Years:FullAnalysisSet

結(jié)果

反應(yīng)者、改善者和無受益組的基線特征有所不同，大多數(shù)沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于每組的樣本量有限。在所有癲癇類型中，顳葉癲癇發(fā)作的中位SF變化從1年的-27.9%到2年的-32.6%不等;額葉癲癇發(fā)作也減少了(-18.4%至-34.7%)，其他腦葉癲癇發(fā)作也減少了(-17.7%to-24.8%;allp<0.05ateachfollow-up)。兩年的隨訪中，高容量中心的應(yīng)答率為43.2%，低容量中心為22%。155人中50人為應(yīng)答者，其中32（64%）人來自高容量中心，18（36%）來自低容量中心。結(jié)果所有患者QOLIE-31平均改善了2分(p<0.05,)，三分之一的患者在QOLIE-31中改善≥5分(p=0.02,)。這些措施僅適用于78例患者。在抑郁癥的患病率和嚴重程度方面沒有觀察到統(tǒng)計學(xué)上的顯著變化(p>0.05);BDI評分僅適用于87例患者。在2年的時間里，沒有任何參數(shù)，包括幅度、脈沖寬度、刺激頻率有顯著改變。

結(jié)果Table3TotalNumberofAdverseEventsbyPeriod(in≥3%ofPatientsa):AllPatientsSetPreferredtermBaselinetoimplant(n=191)Implanttotherapyinitiation(n=179)Implantto2y(n=179)Total(baselineupto2y)(n=191)Seizure1(0.5)[1]1(0.6)[1]29(16.2)[38]30(15.7)[39]Memoryimpairment1(0.5)[1]3(1.7)[3]27(15.1)[28]28(14.7)[29]Depression0(0.0)[0]1(0.6)[1]24(13.4)[27]24(12.6)[27]Epilepsy

0(0.0)[0]

0(0.0)[0]

23(12.8)[26]

23(12.0)[26]Headache0(0.0)[0]4(2.2)[4]13(7.3)[14]13(6.8)[14]Headinjury0(0.0)[0]1(0.6)[1]10(5.6)[22]10(5.2)[22]Irritability0(0.0)[0]1(0.6)[1]10(5.6)[10]10(5.2)[10]Anxiety0(0.0)[0]3(1.7)[3]9(5.0)[10]9(4.7)[10]Cognitivedisorder0(0.0)[0]0(0.0)[0]9(5.0)[10]9(4.7)[10]Devicedeploymentissue0(0.0)[0]4(2.2)[4]7(3.9)[7]7(3.7)[7](leadmisplacement)Dizziness0(0.0)[0]3(1.7)[3]7(3.9)[7]7(3.7)[7]Pneumonia0(0.0)[0]0(0.0)[0]7(3.9)[9]7(3.7)[9]Adversedrugreaction0(0.0)[0]1(0.6)[1]6(3.4)[14]6(3.1)[14]Devicedislocation0(0.0)[0]1(0.6)[1]6(3.4)[7]6(3.1)[7]Fatigue0(0.0)[0]1(0.6)[1]6(3.4)[6]6(3.1)[6]Implantsitepain0(0.0)[0]0(0.0)[0]6(3.4)[6]6(3.1)[6]結(jié)果24名同時接受DBS和VNS的患者的亞組與其他人群具有相似的安全性。2年隨訪83(43.5%)名受試者共報告嚴重AEs(SAEs)160例。在18例受試者中，最常見的SAE是癲癇發(fā)作(10.1%)。在本研究中，與手術(shù)、導(dǎo)聯(lián)、神經(jīng)刺激器、延伸、其他DBS組件或編程/刺激相關(guān)的SAEs被歸類為DBS相關(guān)?？偟膩碚f，42名受試者報告了59例與dbs相關(guān)的SAEs(23%)在種植后2年內(nèi)。這些不良反應(yīng)均未導(dǎo)致終止研究。與一般的SAEs一樣，最常見的與dbs相關(guān)的SAEs是7名受試者的癲癇發(fā)作(3.9%)。與dbs相關(guān)的SAEs與手術(shù)(n=24)或刺激/編程(n=21)有關(guān)，而11例(6.1%)與植入系統(tǒng)組件有關(guān)。共有11名受試者(6.1%)進行了導(dǎo)聯(lián)修飾，最常見的是植入物替換。2例(1%)受試者外植體因感染，1例患者1例外植體因自殺意念，無顱內(nèi)出血，無與DBS相關(guān)的死亡。隨訪第二年，1例患者明確死于癲癇猝死(SUDEP)。ClassificationofEvidence證據(jù)分類這項研究提供了IV級證據(jù)，證明ANTDBS可降低耐藥局灶性癲癇患者的癲癇發(fā)作頻率討論

MORE跨國注冊提供系統(tǒng)收集的關(guān)于藥物安全性和有效性的真實數(shù)據(jù)DRE患者的ANTDBS治療。我們的研究結(jié)果支持先前在SANTE隨機對照試驗和單中心經(jīng)驗中報道的ANTDBS治療的臨床療效和安全性。主要發(fā)現(xiàn)包括:治療2年后，SF月均降低33.1%;沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于手術(shù)過程的新的安全問題.討論首先，認知障礙的存在或不存在對MORE發(fā)作結(jié)果有一定影響，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義。SANTE排除了智商低于70.5的患者。有一些數(shù)據(jù)支持認知障礙對癲癇發(fā)作結(jié)果的重要性。在一項單中心研究中，認知障礙患者，尤其是執(zhí)行功能障礙患者，對ANTDBS治療的反應(yīng)可能性較小關(guān)于小兒VNS的研究也有類似的發(fā)現(xiàn)MORE的這些結(jié)果表明，無認知障礙的患者可能更適合接受ANTDBS治療，但這一問題需要在進一步的研究中得到解決。其次，癲癇發(fā)作可能與大腦區(qū)域有關(guān)。在更多研究中，顳葉癲癇患者較多。MORE組只有39%的患者有顳葉癲癇，而SANTE組為60%。在SANTE中，只有9%SANTE試驗患者有彌漫性或多灶性癲癇，而在MORE試驗中有24%的患者。討論在SANTE中，到2年時，顳源性癲癇發(fā)作患者比癲癇發(fā)作患者獲得了相對更大的刺激益處。第三，癲癇發(fā)作類型和頻率的分布可能對SR有影響。MORE和SANTE的基線中位數(shù)癲癇發(fā)作頻率相似，但在MORE中，SF的變化更大，這可能對MORE的癲癇發(fā)作結(jié)果有影響。MORE在癲癇發(fā)作類型上的差異也較大，這也可能反映了現(xiàn)實生活中癲癇發(fā)作分類的有困難。第四，在MORE中，無效的ASM中位數(shù)為9，表明這是一組非常難治的癲癇患者。最后，在MORE中心，植入10個以上的中心與植入10個或更少的中心相比，癲癇發(fā)作的結(jié)果明顯更好。討論在MORE患者中，導(dǎo)致停藥的嚴重并發(fā)癥很少見，這證實了SANTE的安全性數(shù)據(jù)。沒有一個病人更多的注冊中心在植入后的第一年停止治療。相反，在SANTE中，5名患者在最初的13個月開放標簽期停止治療隨訪第2年，1例確診SUDEP死亡，3例無法隨訪(1例失訪)，2例由主治醫(yī)師決定停藥?；谛滦椭踩胙b置的局灶性皮層刺激及抗癲癇結(jié)果:兩項前瞻性多中心單臂臨床試驗的匯總分析

IF:28.9JAMANeurol2023-6-1研究背景大腦深部電刺激或外周神經(jīng)電刺激均能夠減少癲癇發(fā)作，此外針對癲癇病灶進行直流或交流電刺激均能夠降低癲癇發(fā)作頻率。近日歐洲新使用了一款新型電刺激裝置。該裝置將特殊設(shè)計的電極置于癲癇病灶上方，施加局灶性皮層電刺激(FCS)。該裝置能夠給予患者兩種刺激模式(高頻電刺激[HFS]和類直流電刺激[DLS])，以調(diào)控致癇灶的癲癇活動。研究目的本研究是對2項前瞻性、多中心、單臂臨床試驗(EASEEII試驗和PIMIDESI試驗)研究結(jié)果的匯總分析，旨在評估基于新型電刺激裝置進行FCS，對難治性局灶性癲癇成年患者的有效性和安全性。實驗設(shè)計受試者納入標準:年齡在18-75歲，存在局灶性癲癇，≥2種抗癲癇藥物治療效果不佳;每月癲癇發(fā)作≥3次;主要致癇灶位于顳葉，且該腦區(qū)及周邊部位未接受過侵入性手術(shù)。排除標準:存在全身性癲癇發(fā)作。實驗設(shè)計從圖中可見，本研究共邀請34名受試者入組(EASEEII試驗和PIMIDESI試驗分別納入了15人和19人)，其中1名受試者拒絕入組，因此33名受試者接受了電極植入手術(shù)，中途又有1人退出試驗，因此共有32名受試者接受了≥8個月的神經(jīng)刺激。最終的安全性終點分析納入了33人(EASEEII試驗和PIMIDESI試驗分別納入了15人和18人)，主要有效性終點分析納入了32人(EASEEII試驗和PIMIDESI試驗分別納入了15人和17人)。實驗設(shè)計從2019年1月1日至2020年11月1日，共有34名患者在6個德國和1個比利時的EASEE-II和PIMIDES-I試驗中入組，33名患者男性18例[54.5%];15例女性患者(45.5%)接受了神經(jīng)刺激裝置植入。這33例患者被認為是本研究合并分析的完整分析集;。接受種植患者的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)見表1。33例患者接受了2-7種ASM的背景治療，其中13種ASM具有不同的作用機制。最常見的是拉莫三嗪(16)、布伐西坦(13)、左乙拉西坦(9)和吡倫帕奈(6)。病因包括皮質(zhì)發(fā)育畸形(局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、異位、多小回畸形)、炎癥后和創(chuàng)傷后病變。實驗