臨床藥物治療學-藥物相互作用知識點歸納

10頁臨床藥物治療學——藥物相互作用學問點歸納要點藥物相互作用一、概述藥物相互作用的定義廣義：是指同時或相繼使用兩種或兩種以上藥物時，其中一個藥物作用的大小、持續(xù)時間甚至性質受到另一藥物的影響而發(fā)生明顯轉變的現(xiàn)象。對患者的影響有三種狀況：有益、無關、有害。狹義：是指兩種或兩種以上藥物在患者體內共同存在時產生的不良影響〔藥效降低或失效，也可以是毒性增加〕。藥物相互作用一般主要發(fā)生在體內，少數(shù)狀況下它可能在體外發(fā)生，從而影響藥物進入體內。因此，藥物相互作用可能有三種作用方式：①藥動學方面相互作用；②藥效學方面相互作用；③體外藥物相互作用。本章將重點爭論①和②這兩類藥物相互作用。二、藥動學方面的相互作用藥物代謝動力學過程包括藥物的吸取、分布、代謝亦稱生物轉化，以及排泄等四個環(huán)節(jié)，在這四個環(huán)節(jié)上均有可能發(fā)生藥物相互作用。其結果可能會影響藥物在其作用靶位濃度，從而轉變其作用強度〔加強或減弱〕或性質〔產生另一種作用〕。吸取過程的藥物相互作用藥物在給藥部位阻礙吸取，但也有促進吸取的少數(shù)例子。藥物在胃腸道吸取時相互影響的因素有：〔1〕胃腸道pH的影響； 〔2〕胃腸運動影響；〔3〕絡合作用的影響； 〔4〕吸附作用的影響；〔5〕食物的影響； 〔6〕腸吸取功能的影響；〔7〕腸道菌群轉變的影響；〔8〕其他因素的影響。胃腸道pH對藥物溶解度的影響：固體藥物必需首先溶解于體液中，才能進展跨膜集中。如：某些抗真菌藥物如酮康唑和伊曲康唑要在胃內的酸性環(huán)境中充分溶解，進而在小腸中吸取。假設合用上升胃內pH的藥物，如質子泵抑制劑、H2受體阻斷劑和抗酸藥，可顯著削減這些藥物的吸取，降低血藥濃度。此時宜改用氟康唑，因其吸取不受pH服用奧美拉唑后會對以下哪個藥物的吸取產生影響A.西咪替丁B.伊曲康唑C.土霉素D.兩性霉素BE.灰黃霉素『正確答案』B對藥物解離度的影響：藥物在胃腸道的吸取主要通過被動集中方式進展，藥物的脂溶性是打算這一被動集中過程的重要因素。非解離型藥物---脂溶性較高，易集中通過生物膜；解離型藥物---脂溶性較低，集中力量比較差。藥物與能轉變胃腸道pH的其他藥物合用，其吸取將會受到影響。如：水楊酸類藥物在酸性環(huán)境的吸取較好，假設同時服用碳酸氫鈉，將削減水楊酸類藥物的吸取。酸酸堿堿促吸取使胃液的pH值上升，影響弱酸性藥物吸取的堿性藥物是A.奧美拉唑B.碳酸氫鈉C.氨茶堿D.胃復安E.白陶土『正確答案』B胃腸運動影響：由于藥物的主要吸取部位在小腸，所以轉變胃排空、腸蠕動速率的藥物能明顯地影響其他口服藥物到達小腸吸取部位的時間和在小腸的滯留時間，從而影響它們的吸取。例如：抗膽堿藥溴丙胺太林延緩胃排空，可使同服的對乙酰氨基酚吸取減慢，也可使左旋多巴吸取量大大削減，因其局部在胃腸道破壞增加。阿托品延緩利多卡因的吸取。甲氧氯普胺則通過加速胃的排空從而使對乙酰氨基酚吸取加快。瀉藥明顯加快腸蠕動，削減藥物的吸取。甲氧氯普胺的應用使對乙酰氨基酚的吸取速率加快，緣由是A.胃腸道pHB.胃腸運動的影響C.絡合作用的影響D.吸附作用的影響E.腸道菌群轉變的影響『正確答案』B不溶解和難以吸取的絡合〔包括螯合〕物和復合物，使吸取狀況發(fā)生轉變。如：含二價或三價金屬離子〔Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+、Bi3+、Fe3+〕的藥物與四環(huán)素類抗生素或喹諾酮類抗菌藥發(fā)生絡合反響而嚴峻影響其吸取。這類相互作用可以通過2先后給藥的措施加以避開。不宜與金屬離子合用的藥物是A.磺胺甲唑B.四環(huán)素C.甲氧芐啶D.呋喃唑酮E.呋喃妥因『正確答案』B活性炭、白陶土、陰離子交換樹脂〔考來烯胺、考來替泊〕有較強的吸附作用，可使一些與其同服的藥物吸取削減。如：大劑量的活性炭明顯削減對乙酰氨基酚在胃腸道的吸取。林可霉素與白陶土同時服用，林可霉素的血濃度只有單服時的格外之一。考來烯胺對酸性分子有很強的親和力，可削減阿司匹林、保泰松、地高辛、華法林、甲狀腺素等藥物的吸取。考來烯胺對以下哪個藥物親和力最小A.阿司匹林B.保泰松C.地高辛D.氨茶堿E.華法林『正確答案』D食物的影響：一般狀況下食物削減藥物的吸取，有時食物只延緩藥物的吸取，但藥物的吸取量不受影響。進食狀況下吸取增加：螺內酯與一般早餐食物同服，其吸取量明顯高于空腹服藥。高脂肪食物增加灰黃霉素的吸取量。腸吸取功能的影響：細胞毒類抗腫瘤藥如甲氨蝶呤、卡莫司汀、長春堿等能破壞腸壁黏膜，從而阻礙其他藥物的吸取。承受這些化療藥物的患者，其合用的苯妥英鈉或維拉帕米的吸取可削減20%～35%，并導致這二藥的療效下降。腸道菌群轉變的影響：口服地高辛10%的患者腸道中，地高辛能被腸道菌群大量代謝滅活。紅霉素、四環(huán)素和其他廣譜抗生素能抑制這些腸道菌群，可使地高辛血藥濃度增加一倍?？诜V譜抗生素抑制腸道菌群后，使維生素K合成削減，可加強香豆素類抗凝藥的作用，應適當削減抗凝藥的劑量。其他因素的影響：硝酸甘油片〔舌下含服〕需要充分的唾液幫助其崩解和吸取。假設使用抗膽堿藥，由于唾液分泌削減而使之降效。局部麻醉藥溶液中參加縮血管藥，收縮用藥部位的局部血管，削減局部麻醉藥從給藥部位的吸取，保持較長的局部麻醉效果，防止其吸取中毒。硝酸甘油與某些藥物合用會引起藥效降低，該類藥物是A.抗膽堿藥B.廣譜抗生素C.抗組胺藥D.胰島素E.冷靜催眠藥『正確答案』A分布過程的藥物相互作用藥物在此環(huán)節(jié)的相互作用方式，可表現(xiàn)為相互競爭血漿蛋白結合部位，轉變游離型藥物的比例；或者轉變藥物在某些組織的分布量，從而影響它們的消退。競爭蛋白結合部位：當藥物合用時，它們可在蛋白結合部位發(fā)生競爭，結果是與蛋白親和力較強的藥物可將另一種親和力較弱的藥物從血漿蛋白結合部位置換出來，使后一種藥物的游離型增多。有些藥被他藥置換后，才消滅作用顯著增加而易導致不良的臨床后果，這些特性是：①分布容積??；②半衰期長；③治療窗窄。下表列舉了一些藥物在這方面的相互作用及其后果。藥物在蛋白結合部位的置換作用置換藥〔強盜〕磺酰脲類口服降糖藥水楊酸類、呋塞米、磺胺藥甲氨蝶呤磺酰脲類口服降糖藥水楊酸類、呋塞米、磺胺藥甲氨蝶呤白細胞削減癥水楊酸類、氯貝丁酯、水合氯醛華法林出血磺胺藥硫噴妥鈉麻醉延長磺胺藥膽紅素生兒核黃疸呋塞米水合氯醛出汗、臉潮紅、血壓上升維拉帕米卡馬西平、苯妥英鈉兩藥毒性增加

被置換藥〔被搶〕甲苯磺丁脲等

臨床后果低血糖在藥物分布方面，影響藥物相互作用的重要因素是A.藥物的分布容積B.藥物的腎去除率C.藥物與血漿蛋白親和力的強弱D.藥物的受體結合量E.藥物的半衰期『正確答案』C轉變組織分布量轉變組織血流量：一些作用于心血管系統(tǒng)的藥物能轉變組織的血流量。如：去甲腎上腺素削減肝臟血流量，削減利多卡因在其主要代謝部位肝臟中的分布量，從而明顯減慢該藥的代謝，使血藥濃度增高；異丙腎上腺素增加肝臟的血流量，因而增加利多卡因在肝中的分布與代謝，使其血藥濃度降低。去甲腎上腺素可在肝臟中削減利多卡因的分布量，緣由是A.競爭蛋白結合部位B.轉變組織血流量C.轉變組織結合位點上的競爭置換D.酶誘導作用E.酶抑制作用『正確答案』B轉變組織結合位點上的競爭置換：如：奎尼丁能將地高辛從其骨骼肌的結合位點上置換下來，增高地高辛的血中濃度〔奎尼丁也能影響地高辛的腎臟排泄〕，引起毒性反響。代謝過程的藥物相互作用影響藥物代謝的相互作用約占藥動學相互作用的40%，是臨床意義最為重要的一類相互作用。大局部藥物進入人體后主要在肝臟內經肝臟微粒體酶代謝藥物的酶系，其中的P450在藥物的生物轉化過程中起重要作用。藥物〔抑制劑或誘導劑〕可通過對肝藥酶的干擾去影響另一藥物〔底物〕的代謝，有兩種作用形式：酶誘導、酶抑制酶誘導：一些藥物能增加肝藥酶的合成或者提高肝藥酶的活性，稱之為酶誘導。它們通過酶誘導作用可使其他藥物代謝加速，而失效亦加快。對于前體藥物，則可使其加速轉化為活性物而加強作用。下表列出了一些臨床上由酶誘導而引起藥物相互作用的例子?！裁刚T導作用 使其它藥物活性代謝加快，藥效減弱，應適當增加劑量〕由酶誘導而引起的藥物相互作用的實例目標藥口服抗凝藥多西環(huán)素

酶誘導劑苯巴比妥苯巴比妥

臨床后果抗凝作用減弱，凝血酶原時間縮短抗菌作用減弱口服避孕藥

利福平、利福布汀、曲可引起意外懷孕或突破性出血格列酮環(huán)孢素糖皮質激素環(huán)磷酰胺卡馬西平對乙酰氨基酚異煙肼美沙酮二苯二平酶誘導

苯妥英、卡馬西平苯妥英、利福平苯巴比妥拉莫三嗪長期嗜酒利福平苯妥英

環(huán)孢素濃度降低，導致移植物排斥代謝增加可能導致治療失敗環(huán)磷酰胺為前體藥物，在體內代謝為醛磷酰胺而作用，加速代謝可加強細胞毒性增加環(huán)氧化代謝物的濃度導致毒性低劑量時也產生肝毒性增加肼類中間產物的濃度，提高藥物性肝炎的發(fā)生率催促戒斷病癥消滅口服抗凝藥與某藥合用后導致抗凝作用減弱，該藥是A.氯丙嗪B.西咪替丁C.紅霉素D.環(huán)丙沙星E.苯巴比妥『正確答案』E酶抑制：一些藥物能削減肝藥酶的合成或者降低肝藥酶的活性，稱之為酶抑制。肝藥酶抑制的結果，可使其他藥物的代謝受阻，消退減慢，血藥濃度高于正常，藥效增加，同時也有引起中毒的危急。下表列出了一些臨床上由酶抑制而引起藥物相互作用的例子。〔酶抑制作用 使其它藥物代謝減慢，藥效增加，應適當減量?！秤梢种苿┒鸬乃幬锵嗷プ饔玫膶嵗矁森h(huán)兩咪異煙肼/紅梅綠梅圍繞痛/真環(huán)煙西咪漸漸〕目標藥目標藥雙香豆素類茶堿麻黃堿、間羥胺巰嘌呤、硫唑嘌呤抑制劑氯霉素環(huán)丙沙星、紅霉素臨床后果代謝受阻，可引起出血茶堿代謝受阻，血藥濃度上升，消滅不良反響，甚至可致死呋喃唑酮血藥濃度上升，血壓特別上升別嘌醇效應增加，有危急性他克莫司QT甲苯磺丁脲酮康唑氯霉素猝死低血糖休克以下藥物能抑制肝藥酶對甲苯磺丁脲的代謝，合用引起低血糖休克的是磺胺類糖皮質激素C.卡馬西平D.對乙酰氨基酚E.氯霉素『正確答案』E以下藥物中具有肝藥酶抑制作用的是A.卡馬西平B.利福平C.酮康唑D.苯妥英鈉E.苯巴比妥『正確答案』CCYP底物誘導劑抑制劑1A2CYP底物誘導劑抑制劑1A2利2C9甲苯磺丁脲、苯妥英利福平、巴比妥類2C19S-美芬妥英、奧美拉唑利福平、巴比妥類2D62E1氟西汀、普羅帕酮、美托洛爾、普萘洛爾、丙米嗪異煙肼、乙醇氟烷磺胺苯吡唑、氟康唑、苯妥英、華法林氟伏沙明、甲苯磺丁脲氟西汀、帕羅西汀、去甲替林、奎尼丁紅霉素、環(huán)孢素、雙硫侖3A4環(huán)孢素、特非那定、硝苯地平、糖皮質激素類、卡馬西平、利酮康唑、紅霉素、西咪非那西丁苯巴比妥、煙熏食物氟伏沙明2A6香豆素地塞米松香豆素2B6環(huán)磷酰胺苯巴比妥2C8紫杉醇利福平磺胺苯吡唑胺碘酮胺碘酮福平、苯妥英替丁、西柚汁排泄過程的藥物相互作用影響藥物排泄的相互作用發(fā)生在腎臟，主要表現(xiàn)在：pH②干擾藥物從腎小管分泌③影響腎臟血流量轉變尿液的pH被動集中方式被腎小管重吸取，這取決于藥物的脂溶性。藥物的脂溶性凹凸與它的解離度有關。轉變尿液的pH可以明顯轉變弱酸性或弱堿性藥物的解離度，從而轉變藥物重吸取程度。機制：“酸堿堿酸促排泄”如：苯巴比妥、水楊酸類中毒時，賜予碳酸氫鈉堿化尿液使藥物解離度增大，重吸取削減，增加排泄。尿液pH偏堿時，同樣劑量的堿性藥物奎尼丁的抗心律失常作用比尿液偏酸時強。尿液pHA.水溶性B.脂溶性pKa解離度溶解度『正確答案』D干擾藥物從腎小管分泌：機制：“競爭性抑制”，易于排泌的藥物占據了孔道，使那些相對較不易排泌的藥物的排出量削減而潴留，使之效應加強，甚至消滅毒性。如：如：丙磺舒和青霉素競爭腎小管上的酸性轉運系統(tǒng)，可延緩青霉素的排泄，使其能夠較長時間停留在體內發(fā)揮較長久的抗菌療效。呋塞米和依他尼酸均能阻礙尿酸的排泄，造成尿酸在體內的積存，引起痛風。阿司匹林可削減甲氨蝶呤的排泄而加劇其毒性反響。一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性和弱堿性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物乙酰唑胺甲氨蝶呤阿米洛利哌替啶阿司匹林青霉素多巴胺季胺類藥頭孢噻啶丙磺舒組胺奎寧呋塞米水楊酸阿的平妥拉蘇林吲哚美辛磺吡酮嗎啡氨苯蝶啶丙磺舒口服使青霉素和頭孢類藥效增加，其緣由是丙磺舒有如下作用A.抑制兩者在肝臟的代謝B.促進兩者的吸取C.削減兩者自腎小管排泌D.抑制乙?；窫.削減兩者的血漿蛋白結合『正確答案』C轉變腎臟血流量：能削減腎臟血流量的藥物可阻礙藥物的經腎排泄。腎臟在排泄腎提取率高〔＞0.7〕的藥物時受腎血流量的影響較大。三、藥效學方面的相互作用藥效學方面的藥物相互作用是指一種藥物增加或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應，而對藥物的血藥濃度和藥代動力學無明顯影響。結果有兩種：藥物效應的協(xié)同作用和拮抗作用。協(xié)同作用是指藥理效應一樣或相像的藥物聯(lián)合應用所產生的效應等于或者大于兩藥分別應用所產生的效應之和。拮抗是指兩藥聯(lián)合應用所產生的效應小于單獨應用一種藥物的效應。作用于同一部位或受體的協(xié)同作用和拮抗作用協(xié)同作用藥理作用相加：治療作用和副作用相加不良反響相加藥理作用相加：安定藥+中樞抑制藥〔冷靜催眠藥、全身麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、酒精等〕合用，能夠明顯加強中樞抑制藥的作用。氯丙嗪明顯延長全身麻醉藥的麻醉時間，明顯延長催眠藥的睡眠時間，明顯加強鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果。丙吡胺+β受體阻斷劑均有負性肌力作用，均可減慢心率和傳導，兩藥合用時效應過強，可致竇性心動過緩和傳導阻滯，及致心臟停搏。治療作用和副作用相加：有些藥物的治療作用和其他藥物的副作用可產生性質協(xié)同的相互作用。例如，治療帕金森病〔主要作用〕的抗膽堿藥+具有抗膽堿副作用的其他藥物〔如氯丙嗪、H1受體阻斷劑、三環(huán)類抗抑郁藥〕合用時，引起膽堿能神經功能過度低下的中毒病癥，表現(xiàn)為中毒性精神病、回腸無力癥等。不良反響相加：如耳毒性、腎毒性、肝毒性、骨髓抑制等。例如，紅霉素與阿司匹林兩者均有肯定的耳毒性，各自單獨應用毒性不顯著〔阿司匹林可偶致耳鳴〕。聯(lián)合應用則毒性增加，易致耳鳴、聽覺減弱等。具有耳毒性的藥物還有：氨基糖苷類、呋塞米等。氨基糖苷類與兩性霉素B合用可致腎毒性增加。藥物效應的協(xié)同作用相互作用的藥物非甾體抗炎藥和華法林氨基糖苷類和呋塞米氨基糖苷類和神經肌肉阻斷劑氨基糖苷類和頭孢噻吩利福平和異煙肼血管緊急素轉換酶抑制劑和保鉀利尿劑β受體阻斷劑和鈣離子通道阻斷劑氯氮平和復方磺胺甲噁唑以下藥物不具有耳毒性的是A.阿司匹林B.氨基糖苷類C.呋塞米D.紅霉素E.青霉素

相互作用的結果增加出血的風險增加耳、腎毒性增加神經肌肉阻斷作用增加腎毒性增加肝毒性增加高血鉀的危急心動過緩和停搏增加骨髓抑制的風險『正確答案』E拮抗作用：兩種藥物在同一部位或受體上產生的拮抗作用叫做競爭性拮抗。臨床上利用這種拮抗作用來訂正另一些藥物的有害作用，例如，阿片受體拮抗劑納洛酮搶救嗎啡過量中毒；斯的明能特異性的對抗右旋筒箭毒堿所造成的呼吸肌麻痹。也可利用發(fā)揮治療作用，例如，在治療虹膜炎時，交替使用毛果蕓香堿和阿托品，可防止粘連。以下藥物可能發(fā)生競爭性拮抗作用的是A.腎上腺素和乙酰膽堿B.斯的明和筒箭毒堿C.毛果蕓香堿和斯的明D.間羥胺和異丙腎上腺素E.阿托品和尼可剎米『