藥物化學(xué)：第二章 第三節(jié) 抗精神病藥

第三節(jié)抗精神病藥AntipsychoticDrugs

抗精神失常藥分類

抗精神病藥（本節(jié)）抗抑郁藥（4節(jié)）抗躁狂癥抗焦慮藥精神病與神經(jīng)病的區(qū)別

精神病定義:

是人腦的高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)出現(xiàn)了障礙，常常表現(xiàn)為認(rèn)識(shí)、情感、意志和行為的反常，如言語(yǔ)錯(cuò)亂、興奮躁動(dòng)、打人毀物、沉默少語(yǔ)、敏感多疑、煩躁易怒、哭笑無常等。神經(jīng)病定義:

研究和診治的范圍是從大腦、脊髓直至周圍神經(jīng)和肌肉的疾病，臨床常表現(xiàn)為感覺和運(yùn)動(dòng)的障礙如意識(shí)障礙、失語(yǔ)、癱瘓、抽搐、麻木、疼痛、大小便障礙等。

精神病藥物特點(diǎn)

抗精神病藥物的發(fā)展經(jīng)歷了兩個(gè)階段：第一階段：經(jīng)典抗精神病藥物，氯丙嗪，氟哌啶醇，對(duì)陽(yáng)性癥狀較好，有嚴(yán)重的錐外體系反應(yīng)。第二階段：非經(jīng)典抗精神病藥物，氯氮平，克服了經(jīng)典抗精神病藥的缺點(diǎn)，但會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥長(zhǎng)期應(yīng)用一般無成癮性聯(lián)合用藥越來越受到重視！抗精神病藥作用

–在不影響意識(shí)的條件下：控制興奮、躁動(dòng)及幻覺、妄想等癥狀

–激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀

–用于精神分裂癥抗精神分裂癥藥作用機(jī)制目前一般認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺(DA)過多有關(guān)本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1.吩噻嗪類氯丙嗪2.丁酰苯類氟哌啶醇類3.二苯氮卓類氯氮平4.噻噸類（硫雜蒽類）氯普噻噸5.其他類重點(diǎn)鹽酸氯丙嗪

(ChlorpromazineHydrochloride)冬眠靈學(xué)習(xí)思路：發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)命名理化性質(zhì)合成體內(nèi)代謝臨床應(yīng)用構(gòu)效關(guān)系重點(diǎn)重點(diǎn)熟悉熟悉熟悉熟悉了解發(fā)現(xiàn)1、20世紀(jì)50年代：在研究抗組織胺藥異丙嗪時(shí)發(fā)現(xiàn)，此藥具有較強(qiáng)的抑制中樞神經(jīng)作用2、研究構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Chlorpromazine（1952）具有很強(qiáng)的抗精神失常作用

–為精神病的化學(xué)治療開辟了新的領(lǐng)域異丙嗪氯丙嗪十九世紀(jì)賓州醫(yī)院用以約束精神病患者的鎮(zhèn)靜椅結(jié)構(gòu)和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：三環(huán)類抗精神病藥母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)

–為兩個(gè)苯環(huán)，聯(lián)結(jié)一個(gè)含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)化合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：不在同一平面二個(gè)苯環(huán)沿N-S軸折疊形成平面角α結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：X-射線衍射結(jié)構(gòu)測(cè)定Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊氯丙嗪多巴胺重疊的構(gòu)象物理性質(zhì)1、白色或乳白色結(jié)晶性粉末2、微臭、味極苦，有引濕性3、mp：194～198℃4、水溶液顯酸性5、溶于水、乙醇和氯仿，乙醚和苯中不溶化學(xué)性質(zhì)1.還原性2.鑒別反應(yīng)還原性有苯并噻嗪母環(huán)，易被氧化注射液在日光作用下，易變質(zhì)部分病人用藥后會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)光化毒反應(yīng)加入抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色

–對(duì)氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色

–加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色鑒別反應(yīng)b,與三氯化鐵作用

-顯穩(wěn)定的紅色合成合成路線體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化體內(nèi)代謝極復(fù)雜

–在尿中存在20多種代謝物

–可檢測(cè)的代謝物有100多種主要有硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等代謝過程臨床應(yīng)用多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和狂躁癥

–亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等?多巴胺受體腎上腺素受體組胺受體5-羥色胺受體Attention！副作用：口干、上腹部不適、乏力、嗜睡、便秘等產(chǎn)生光毒化反應(yīng)的病人，應(yīng)避免陽(yáng)光過渡照射構(gòu)效關(guān)系2-位氯原子的作用：引起分子不對(duì)稱性

–抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯則無抗精神病作用氯丙嗪類的構(gòu)效關(guān)系Chlorpromazine的衍生物乙酰丙嗪奮乃靜氟奮乃靜三氟拉嗪哌泊塞嗪美索達(dá)嗪

奮乃靜（Perphenazine）

過非那嗪：與Chlorpromazine作用相似強(qiáng)6-10倍氟奮乃靜的長(zhǎng)效藥物利用側(cè)鏈醇羥基與長(zhǎng)鏈脂肪酸成酯，改變脂溶性，延長(zhǎng)作用時(shí)間

–供肌注的長(zhǎng)效藥物

–適用拒服藥、以及需長(zhǎng)期治療的患者氟哌啶醇(Haloperidol)結(jié)構(gòu)和命名1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-丁酮4-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone]結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1、對(duì)氯苯基2、對(duì)氟苯甲?；?、對(duì)羥基哌啶4、丁酰苯作用屬于丁酰苯類抗精神病藥臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥。首過效應(yīng)（FirstPassEffect）：

又稱第一關(guān)卡效應(yīng)?？诜幬镌谖改c道吸收后，經(jīng)門靜脈到肝臟，有些藥物在通過粘膜及肝臟時(shí)極易代謝滅活，在第一次通過肝臟時(shí)大部分被破壞，進(jìn)入血液循環(huán)的有效藥量減少，藥效降低，這種現(xiàn)象稱為首過效應(yīng)。

構(gòu)效關(guān)系羰基被還原，或被氧、硫原子替代，活性下降以三個(gè)碳原子最好六元環(huán)堿基對(duì)位應(yīng)有取代基六元環(huán)堿基活性最好以F原子取代，中樞抑制作用最強(qiáng)丁酰苯類衍生物二苯丁基哌啶類：既是多巴胺受體阻斷劑，又是鈣離子通道拮抗劑，共同特點(diǎn)是作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)精神分裂癥無論急性、慢性、陽(yáng)性和陰性都有效。匹莫齊特普魯卡因的衍生物苯甲酰胺類：主要作用于多巴胺受體舒必利氯氮平（Clozapine）氯扎平結(jié)構(gòu)特點(diǎn)屬苯并二氮雜卓類抗精神病藥三個(gè)母環(huán)不在同一平面用途廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)臨床用以治療多種類型精神分裂癥

–錐體外系反應(yīng)輕

–對(duì)其它藥物治療無效的病人也可能有效構(gòu)效關(guān)系集中在2，5，8位取代練習(xí)題鹽酸氯丙嗪不具備的性質(zhì)是：

A.溶于水、乙醇和氯仿

B.含有易氧化的吩噻嗪母環(huán)

C.遇硝酸后顯紅色

D.與三氯化鐵試液作用顯藍(lán)紫色

E.在強(qiáng)烈日光照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)D鹽酸氯丙嗪在體內(nèi)代謝一般不進(jìn)行的反應(yīng)類型為：

A.N-氧