中藥藥劑學(xué)課件：第二十三章 藥物制劑配伍變化

1第二十三章

藥物制劑的配伍變化中藥學(xué)教研室2概述藥劑學(xué)的配伍變化藥理學(xué)的配伍變化預(yù)測配伍變化的實驗方法配伍變化的處理原則與方法3第一節(jié)概述概念：藥物配伍變化指藥物配伍后在理化性質(zhì)或生理效應(yīng)方面產(chǎn)生的變化配伍禁忌在一定條件下產(chǎn)生的不利于生產(chǎn)、應(yīng)用和治療的配伍變化4增強療效（相須、相使）降低毒性和減少副作用（相畏、相殺）減少或延緩耐藥性的發(fā)生預(yù)防或治療合并癥的需要配伍用藥的目的5（三）藥物配伍變化的類型：1、按配伍變化性質(zhì)（1）物理的配伍變化（2）化學(xué)的配伍變化

（3）藥理的配伍變化

發(fā)生了分散狀態(tài)或其它物理性質(zhì)的改變，如發(fā)生沉淀、潮解、液化、結(jié)塊和粒徑變化等，而造成藥物制劑不符合質(zhì)量和醫(yī)療要求。

發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，而產(chǎn)生了新的物質(zhì)，一般表現(xiàn)為沉淀、變色、潤濕或液化、產(chǎn)氣、爆炸或燃燒等現(xiàn)象，化學(xué)的配伍變化使藥物制劑的療效發(fā)生改變或產(chǎn)生毒副作用。但有些藥物的化學(xué)反應(yīng)從外觀上難以看出，如復(fù)分解反應(yīng)，須引起注意。

是指藥物配伍使用后，在體內(nèi)過程互相影響，而使其藥理作用的性質(zhì)、強度、毒副作用發(fā)生變化的現(xiàn)象，也稱為療效的配伍變化。藥物的這些相互作用有些有利于治療，有些則不利于治療。62、按藥物的特點及臨床用藥情況（1）中藥學(xué)配伍變化（2）藥理學(xué)配伍變化（3）藥劑學(xué)配伍變化3、按配伍變化發(fā)生的部位（1）體外藥物相互作用（2）體內(nèi)藥物相互作用

7第二節(jié)藥劑學(xué)的配伍變化物理的配伍變化化學(xué)的配伍變化注射液的配伍變化8（一）物理的配伍變化1、溶解度的改變（1）煎煮過程：如不同處方石膏Ca溶存量（2）藥渣吸附：如甘草與44種中藥配伍（3）鹽析作用：如甘草配芒硝（4）增溶作用：如糊化淀粉使蘆丁增溶（5）溶劑影響：如鹽溶液加入乙醇使↓（6）貯藏過程：如改變溫度、“陳化”、相互作用92、吸濕、潮解、液化與結(jié)塊（1）吸濕與潮解：干浸膏、顆粒、酶、無機鹽與含結(jié)晶水的藥物或吸濕性輔料配伍吸濕和潮解（2）液化：如樟腦-冰片-薄荷腦形成低共熔物（3）結(jié)塊：散劑、顆粒劑吸濕后又干燥而結(jié)塊3、吸附：如活性炭與生物堿配伍…4、粒徑或分散狀態(tài)的改變：

粒徑改變：乳劑、混懸劑；

分散狀態(tài)改變：膠體溶液＋電解質(zhì)/脫水劑10（二）化學(xué)的配伍變化

1、含義：藥物之間發(fā)生化學(xué)變化而引起藥物結(jié)構(gòu)的改變，以致影響藥物制劑的外觀、質(zhì)量和療效，甚至產(chǎn)生毒副作用。2、原因：氧化、還原、分解、水解、取代、聚合、加成、環(huán)重排…3、結(jié)果：沉淀↓氣體↑變色、爆炸…4、臨床效應(yīng)：療效↓毒性↑副作用↑…115、類型：（1）產(chǎn)生渾濁或沉淀：如生物堿與苷、生物堿與鞣質(zhì)、生物堿與有機酸、有機酸與無機離子、鞣質(zhì)與皂苷、鞣質(zhì)與蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)與白及膠…12生物堿與苷類：黃連＋甘草/黃芩生物堿與有機酸：黃連＋金銀花/茵陳生物堿與鞣質(zhì)：黃連＋大黃鞣質(zhì)與其他成分與皂苷：拳參＋柴胡與蛋白質(zhì)：石榴皮＋胃蛋白酶合劑與抗生素：五倍子＋紅霉素與金屬離子：仙鶴草＋硫酸亞鐵無機離子的影響：鈣離子＋大分子酸性成分13（2）產(chǎn)生有毒物質(zhì)：朱砂與還原性藥物（溴化鉀、碘化鈉）配伍→溴化汞、碘化汞↓，刺激性↑導(dǎo)致胃腸道出血或發(fā)生嚴重的藥源性腸炎，出現(xiàn)腹痛、腹瀉和赤痢樣大便。（3）變色：含酚羥基藥物與鐵鹽或強堿，如大黃粉與氧化鎂或碳酸氫鈉配伍→粉紅色（4）產(chǎn)氣：碳酸鹽或碳酸氫鹽與酸類藥物配伍→CO2↑（5）發(fā)生爆炸：強氧化劑與強還原劑→爆炸，如火硝與雄黃14（三）注射液的配伍變化1、注射液配伍變化分類（1）藥理（2）藥劑可見：渾濁、沉淀、結(jié)晶、變色、產(chǎn)氣不可見：水解、抗生素的分解和效價下降等，可影響療效或出現(xiàn)毒副作用，帶來潛在的危害性。152、注射液的配伍變化的因素

輸液的組成輸液與注射液間的配伍變化注射液之間的配伍變化影響配伍變化的其他因素因性質(zhì)特殊不宜與其他藥物注射液配伍的輸液：血液、甘露醇、靜脈注射用脂肪油乳劑

溶劑組成的改變

pH值的改變緩沖容量離子作用直接反應(yīng)電解質(zhì)的鹽析作用聚合反應(yīng)藥物與機體中某些成份的結(jié)合

多種注射液混合后，藥物的配伍變化更容易發(fā)生。這方面的配伍變化，大多是由于pH值的改變而影響的。

配合量反應(yīng)時間混合順序16溶劑組成改變：如含非水溶劑的注射劑與輸液配伍可導(dǎo)致藥物析出pH值改變：不適當?shù)腜H值下會產(chǎn)生沉淀或者加速分解，還有可能引起變色，如堿性注射劑＋酸性注射劑緩沖容量：藥液混合后的pH是受注射液中所含成分的緩沖能力決定的，緩沖劑抵抗pH變化的能力的大小稱緩沖容量。如乳酸根、醋酸根都有一定的緩沖容量。超出范圍離子作用：加速水解，藥效降低直接反應(yīng)：如黃芩苷＋小檗堿鹽析作用：如呈膠體分散體的注射液，如兩性霉素B在水中不溶，在強酸或強堿溶液中能溶解，制成注射劑所用注射用水為膠體分散體系，只能加在5%葡萄糖注射液中靜滴，若存在大量電解質(zhì)，則導(dǎo)致兩性霉素B析出?；旌蠞舛龋簼舛雀?，易沉淀混合順序：先稀釋后混合，逐步提高濃度產(chǎn)生配伍變化的因素－117

反應(yīng)時間：反應(yīng)慢，可在短時間內(nèi)使用附加劑影響：如吐溫－80O2影響：藥物氧化CO2影響：溶液pH下降光敏感性：如光敏感藥物如兩性霉素B液體對光敏感，應(yīng)避光存放。成分純度：雜質(zhì)沉淀此外，注意注射容器的影響產(chǎn)生配伍變化的因素－218常常將兩種以上的注射液加入輸液中一起作靜注。多種注射液混合后，更容易出問題，這方面的配伍變化，大部分是由于ph改變的影響。

19舉例奧美拉唑注射液在國內(nèi)上市后，一度出現(xiàn)藥液在滴注過程中容易變色的現(xiàn)象，請分析原因。2021

藥物的分子結(jié)構(gòu)推斷該藥的穩(wěn)定性是由pH值決定的，查閱資料得知，在每支奧美拉唑粉針劑中加入了氫氧化鈉作為穩(wěn)定劑，使用時先溶于10毫升專用溶媒中，其藥液pH值高達12，隨后加入到100毫升葡萄糖注射液中進行靜滴，以保證藥物處于近中性環(huán)境。由于臨床護理人員習(xí)慣使用250毫升和500毫升的葡萄糖輸液作為稀釋溶媒，奧美拉唑溶入后的藥液呈較強酸性。此時如氣溫較高，藥液也容易變色。

22配伍禁忌用藥典型病例：患兒，男，1歲，因急性扁桃體炎給予5％葡萄糖注射液250ml、清開靈注射液10ml、頭孢唑林鈉0.5克靜脈滴注，15滴/分。靜滴液體量約20毫升時，患兒突然出現(xiàn)口唇紫紺、口吐粉紅色、白色混合泡沫痰，呼吸急促，點頭樣呼吸；體溫39℃、心率210次/分、呼吸50次/分，雙肺呼吸音粗，可聞及大量濕性羅音，立即停藥，給予強心、利尿、持續(xù)高流量給氧、醒腦等搶救措施，19小時后經(jīng)搶救無效死亡。清開靈不合理配伍分析

23分析：將多種藥物混合配伍或存在配伍禁忌的藥品先后使用同一輸液器滴注，沒有其他液體間隔。清開靈注射劑應(yīng)單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍；謹慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合其他藥品時，醫(yī)護人員應(yīng)謹慎考慮與清開靈注射劑的時間間隔以及藥物相互作用等因素。

24雙黃連注射劑不合理配伍分析

典型病例：患者，男，38歲，因頭暈、發(fā)熱至診所就診，查體溫38.5度，診斷為急性上呼吸道感染。給予5%葡萄糖氯化鈉注射液250ml、雙黃連注射液20ml、林可霉素注射液3g、利巴韋林注射液0.5g、地塞米松5mg置同一瓶中靜脈滴注，當日使用未出現(xiàn)不適癥狀。第二天，重復(fù)使用上述藥品，用藥后5～10分鐘后自感胸悶、氣喘，立即停藥，癥狀加重，牙關(guān)緊閉，隨后呼吸、脈搏、心跳消失，5分鐘后送至鎮(zhèn)衛(wèi)生院，搶救無效死亡。25分析：配伍禁忌用藥，將多種藥物混合配伍或存在配伍禁忌的藥品先后使用同一輸液器滴注，沒有其他液體間隔。建議雙黃連注射劑單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍。謹慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合其他藥品時，醫(yī)護人員應(yīng)謹慎考慮與雙黃連注射劑的時間間隔以及藥物相互作用等因素。

26第三節(jié)藥理學(xué)的配伍變化概念藥物相互作用對生理效應(yīng)的影響協(xié)同作用：藥物作用增加相加作用相乘作用（增強作用）拮抗作用：藥物作用減弱或消失配伍禁忌正常配伍增加毒副作用27體內(nèi)配伍變化藥動學(xué)配伍變化吸收部位：物化反應(yīng)、胃腸道pH變化等分布過程：與血漿蛋白結(jié)合代謝過程：酶促作用、酶抑作用排泄過程：影響腎小管分泌、重吸收藥效學(xué)配伍變化協(xié)同作用改變受體敏感性拮抗作用28（一）吸收過程中的藥物相互作用1.吸收部位藥物間的物理化學(xué)反應(yīng)：藥物在胃腸道、機體內(nèi)相互間或與內(nèi)源性物質(zhì)、食物可形成配合物、螯合物和復(fù)合物而影響吸收。如四環(huán)素類在胃腸道中與二價、三價金屬離子形成絡(luò)合物，影響四環(huán)素的吸收。2.胃腸道pH的變化：某些藥物口服后能改變胃腸道的pH，影響其它藥物的吸收。如NaHCO3能顯著降低四環(huán)素的吸收。胃蛋白酶在pH1.5-2.5時活性最強，pH5以上全部失活。293.胃排空速率與腸蠕動：能促進或抑制胃排空速率與腸蠕動的藥物能影響另一藥物的吸收。4.胃腸道酶系統(tǒng)：合并用藥常影響胃腸道粘膜內(nèi)外酶系統(tǒng)，從而影響吸收，如秋水仙堿可使VB12吸收減少，甚至引起巨幼細胞型貧血。5.食物：食物中的氨基酸能與左旋多巴起競爭性抑制作用而降低左旋多巴的吸收。30（二）分布過程中的藥物相互作用

藥物吸收進入機體后，多數(shù)可與血漿和組織中的蛋白質(zhì)結(jié)合而暫時失去活性。機體內(nèi)只有游離的藥物發(fā)揮藥理作用。藥物與蛋白結(jié)合?？砂l(fā)生競爭性作用而導(dǎo)致分布容積、半衰期、腎清除率、受體結(jié)合率等一系列變化，以致發(fā)生藥效與毒副作用的改變。如華法林與蛋白結(jié)合率在98%以上，分布容積很小，若與保泰松合并用藥，會發(fā)生出血危象。31（三）代謝過程中的藥物相互作用：藥物在體內(nèi)的代謝主要依靠藥酶的作用。

1.酶促作用：某一藥物能使另一藥物代謝酶活性增加，致使該藥消除加快，藥效降低。如巴比妥類藥物能降低口服抗凝劑的作用，這是由于酶的作用，使抗凝劑的代謝加強。

2.酶抑作用：與酶促作用情況相反，該類藥物能使有些藥物作用增強或毒性增加。如氯霉素能促使苯妥因鈉活性增強。32（四）排泄過程的藥物相互作用

藥物以原形藥物或代謝物通過腎臟、肝膽系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及皮膚汗腺分泌等途徑排出體外，其中以腎臟排出為主。當多劑量給藥時會影響穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度。一些在腎小管主動分泌的藥物之間可相互競爭。許多藥物服用后會改變尿液pH，如大劑量維生素C易使尿液酸化。食物也可影響尿液pH，從而影響藥物的排泄。又如異煙肼與維生素B6合用可加速維生素B6在尿中的排泄，造成維生素B6缺乏癥。33（五）受體部位的藥物相互作用

1.增加對受體的作用：如乙醇、酚噻嗪、麻醉性鎮(zhèn)痛藥與巴比妥類配伍，能增強鎮(zhèn)痛作用。

2.減弱對受體的作用：如利血平與左旋多巴合用減弱左旋多巴作用。34第四節(jié)預(yù)測配伍變化的實驗方法物理化學(xué)實驗法直接試驗法：配伍后觀察間接試驗法：測定pH變化等藥理學(xué)、藥動學(xué)實驗方法35具體方法可見的配伍變化的實驗方法測定變化點的pH值穩(wěn)定性試驗3