抗甲狀腺藥物的副作用及其防治課件

抗甲狀腺藥物的副作用及其防治2023/12/4抗甲狀腺藥物的副作用及其防治抗甲狀腺藥物的副作用粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥藥疹（過敏）肝臟損害（中毒性肝炎）藥物性甲減其他：胎兒畸形、精神病、狼瘡樣綜合征、 味覺喪失等。抗甲狀腺藥物的副作用及其防治概述ATD治療中最嚴(yán)重的副反應(yīng)易引起感染、敗血癥、休克，甚至甲亢危象而危及生命。近年來國內(nèi)外學(xué)者對其發(fā)病的分子機制及其免疫治療方面進行了廣泛研究?？辜谞钕偎幬镏铝＜?xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治白細(xì)胞減少癥周圍血WBC＜4×109/L粒細(xì)胞減少癥粒細(xì)胞絕對計數(shù)＜1.5×109/L粒細(xì)胞缺乏癥粒細(xì)胞絕對計數(shù)＜0.5～1.0×109/L

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的病因甲亢本身可以引起粒細(xì)胞減少與甲亢的自身免疫性發(fā)病機制有關(guān)。ATD致粒細(xì)胞減少ATD致骨髓抑制（劑量相關(guān)）過敏反應(yīng)（粒缺，與劑量無關(guān)）

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治

ATD致粒細(xì)胞減少癥的病因及發(fā)病機制遺傳背景基礎(chǔ)上ATD致骨髓抑制過敏反應(yīng)（粒缺）導(dǎo)致粒細(xì)胞減少或缺乏

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治

ATD致粒細(xì)胞減少癥的分子發(fā)病機制的研究日本學(xué)者Tamai：24例GD經(jīng)MM治療后外周血粒細(xì)胞計數(shù)在0.5×109/L68例GDMM治療后未發(fā)生粒細(xì)胞減少525例健康志愿者方法：PCR序列特異性寡聚核苷酸探針法檢測3組人群的HLAII型基因在DNA水平的多態(tài)性及等位基因頻度。結(jié)果：發(fā)生粒細(xì)胞減少癥的患者與其他兩組人群相比存在明顯的DRB1*08032陽性相關(guān)說明：HLADRB1*08032等位基因與MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少的易感性明顯相關(guān) 提示在MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥發(fā)生過程中，自身免疫可能起一定作用

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治甲亢合并粒細(xì)胞減少癥的鑒別甲亢本身致粒細(xì)胞減少ATD應(yīng)用史（-）或（+）骨髓增生活躍ATD致粒細(xì)胞減少ATD應(yīng)用史（+）骨髓增生受到抑制

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的時間可見于任何時期多報道為ATD應(yīng)用2～8周或2～3個月也有報道個別病例最長：用藥20個月之后最短：用藥第2天只要應(yīng)用ATD就應(yīng)該定期檢測WBC

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的藥物

甲基硫氧嘧啶（MTU）＞他巴唑（MM）卡比馬唑（CMZ） ＞丙基硫氧嘧啶（PTU）

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的實驗室檢查

外周血WBC骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)活檢血清G-CSFHLADRB1*08032等位基因

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治日本學(xué)者Hara54例GD伴MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少未經(jīng)治療的GDGD伴MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少已治愈酶學(xué)檢測血清粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)發(fā)現(xiàn)：GD伴MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少者血清G-CSF水平顯著升高。未經(jīng)治療的GD合并粒細(xì)胞減少者？粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥前WBC3000～4000/mm3，N＞1500/mm3——最低有效劑量ATD治療監(jiān)測WBC，1次/w，反見WBC上升

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治甲亢合并粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥前WBC＜3000/mm3，N＜1500/mm3——骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查增生活躍：最低有效劑量ATD治療+普通升WBC治療監(jiān)測WBC，1次/w，WBC正常后改為常規(guī)治療增生低下（是否合并其他血液??？）：升WBC治療（其他血液病治療），監(jiān)測WBC，1次/w，WBC正常后，最低有效劑量ATD治療

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（ATD治療中）監(jiān)測WBC初治期每1～2W一次減藥期每2～4W一次維持期每4～6W一次

當(dāng)有咽痛、發(fā)熱時及時就診，高度懷疑“粒缺”

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（ATD治療中）監(jiān)測WBCWBC3000～4000/mm3，N＞1500/mm3——ATD減量治療或換用其他ATD+普通升WBC治療監(jiān)測WBC，WBC不升，骨髓檢查增生活躍，繼續(xù)治療增生低下，停ATD，加大升WBC治療力度，WBC回升后 換用其他ATD

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（ATD治療中）監(jiān)測WBCWBC＜3000/mm3，N＜1500/mm3——停ATD，骨髓檢查增生活躍，普通升WBC治療+PredWBC回升后，換用其他ATD（小劑量開始）繼續(xù)治療增生低下，G-CSF皮下注射，WBC回升后，換用其他ATD（小劑量開始）或改為放射碘、手術(shù)治療粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治ATD致粒細(xì)胞減少癥及缺乏癥的防治甲亢，用藥后（ATD治療中）監(jiān)測WBCN＜1000/mm3,甚至＜500/mm3，稱為“粒缺”骨髓檢查示粒系增生低下、極度低下常合并急性咽頰炎

——停ATD，G-CSF皮下注射，廣譜有效抗生素，成份輸血，營養(yǎng)支持療法，糖皮質(zhì)激素等WBC回升后，換用其他ATD（小劑量開始）或放射碘、 手術(shù)治療

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥的

外源性G-CSF免疫治療以往應(yīng)用激素、輸血、升白細(xì)胞藥物（升白能）及對癥支持治療方法。目前國內(nèi)外（國外自1989年起至1997年，國內(nèi)2000年起）越來越廣泛地應(yīng)用外源性G-CSF進行免疫治療，取得了較好的療效。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（RecombinantHumanGranulocyteColony-StimulatingFactor，rhG-CSF）里亞金（Reagene）——粒細(xì)胞集落刺激因子里亞爾——粒-單細(xì)胞集落刺激因子粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治外源性G-CSF免疫治療具體方法：停用ATD后第2、4日接受300～575

gG-CSF 皮下注射（75

g或150

g/支）或75

g[1.1～1.9

g/kg，平均(1.5

0.2)

g/kg]G-CSF皮下注射治療。治療效果：Balkin報道PTU及MM導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥 治療第2日外周血涂片粒細(xì)胞4.7～5.8×10/L，隨后使用300

gG-CSF追加1日，結(jié)果：G-CSF 在停藥后可大大縮減骨髓康復(fù)時間。粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治Tajiri報道：28名輕度粒缺（粒細(xì)胞0.501～1×109/L）6名中度粒缺（粒細(xì)胞0.101～0.5×109/L）3名重度粒缺（粒細(xì)胞＜0.1×109/L)停用ATD后，在G-CSFiH后4h行白細(xì)胞和粒細(xì)胞計數(shù)。結(jié)果：25名輕度，4名中度粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常，并持續(xù)不降； 3名輕度、2名中度、3名重度（全部）粒缺沒有恢復(fù)。 粒細(xì)胞數(shù)未恢復(fù)者G-CSFqd，iH，粒細(xì)胞數(shù)仍繼續(xù)下 降，2～11d慢慢恢復(fù)正常。提示：G-CSFiH后4h粒細(xì)胞計數(shù)是判定病人病情的較好指標(biāo)。粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治G-CSF作用機理Fukata：G-CSF可通過抑制粒細(xì)胞凋亡而增加WBC， 在粒缺治療中有廣闊的應(yīng)用前景。化學(xué)發(fā)光免疫分析，證實血漿G-CSF在粒細(xì) 胞減少癥出現(xiàn)后一直上升，而在粒缺恢復(fù)后又 開始下降，說明：血漿中G-CSF與粒細(xì)胞數(shù)之間存在反向變化趨 勢，即粒細(xì)胞減少越嚴(yán)重，體內(nèi)分泌G-CSF越多。 在粒細(xì)胞減少發(fā)生之時血漿中G-CSF升高的水平 與外源性皮下注射的量基本相同粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治重癥粒細(xì)胞減少癥，因G-CSF反應(yīng)性分泌增高，存在一個粒細(xì)胞自然恢復(fù)過程。所以，若內(nèi)源性G-CSF分泌足量，則無必要注射外源性G-CSF。Tajiri等：G-CSF只在輕度到中度粒細(xì)胞減少的治療中才有意義，對重度粒缺，內(nèi)源性G-CSF有正常的增高反應(yīng)時，人工合成的G-CSF應(yīng)慎重應(yīng)用。G-CSF的療效與粒缺發(fā)病時自身血中G-CSF水平相關(guān)粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報告Balkin第1例，女性GD，47歲，PTU300mg/d，6周后粒缺。 外周血涂片中未見粒細(xì)胞，骨髓活檢示粒細(xì)胞系缺乏。第2例，女性GD，39歲，PTU1600mg/d，2周半后改 用MM200mg/d，2d后發(fā)生粒缺。外周血涂片中未見粒 細(xì)胞，骨髓活檢顯示粒細(xì)胞系的成熟止于髓細(xì)胞階段。 但這種大劑量療法在國內(nèi)臨床尚未見報道，所以建議按 標(biāo)準(zhǔn)劑量治療。

Kreze1例CMZ治療3周誘發(fā)的粒細(xì)胞減少癥，并發(fā)感染性休 克，采用抗生素、考的松及rHG-CSF聯(lián)合治療，取得很 好的療效。

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報告我院“粒缺”4例

第1例女性GD，26歲，MM治療，合并急性化膿性咽頰炎、 高熱。外周血N-WBC300/mm3，骨髓示粒細(xì)胞系缺乏。吉粒芬（G-CSF）、碳酸鋰、頭孢他啶等治療好轉(zhuǎn)。PTU治療甲亢。第2例女性GD，39歲，PTU發(fā)生粒缺。外周血N-WBC 600/mm3，骨髓示粒缺。合并化膿性扁桃腺炎、高熱。 吉粒芬（G-CSF）、碳酸鋰、舒普森等治療好轉(zhuǎn)。 放射碘治療治療。

粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治ATD致粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥病例報告我院“粒缺”4例

第3例男性GD，35歲，MM治療粒細(xì)胞減少，改PTU治療甲亢復(fù)發(fā)，換用賽治6周后粒缺。外周血中性粒細(xì)胞500/mm3，骨髓示粒細(xì)胞系缺乏。合并化膿性扁桃腺炎、高熱。里亞金（G-CSF）、碳酸鋰、泰能等治療好轉(zhuǎn)。放射碘治療甲亢。第4例女性GD，45歲，賽治20mg/d，5周后發(fā)生粒缺。外周血WBC1000→100/mm3,N-WBC為0，骨髓粒細(xì)胞系缺如（分葉0.1%，其余０）。并發(fā)手指外傷后感染、急性咽頰炎、闌尾炎、感染性休克，采用里亞爾、無機碘、美平等抗生素、考的松及成份輸血等聯(lián)合治療治愈，但留有感染中毒性腦病后遺癥。

PTU治療甲亢。粒細(xì)胞減少癥、缺乏癥抗甲狀腺藥物的副作用及其防治抗甲狀腺藥物與肝損害概述ATD治療中肝損害并不少見，診斷采用排除法，可分為顯著肝損害和亞臨床肝損害。前者若能盡早發(fā)現(xiàn)，及時停藥，可避免致命后果。后者可不必停藥，但需動態(tài)觀察。ATD致肝損害的發(fā)生機制尚不清楚，主要與機體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)；免疫介導(dǎo)的 肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)可能在其中起重要作用。ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治概述目前最常用的ATD（PTU和MM）均可致肝損害。ATD肝損害并不少見，可見于任何年齡段，以女性多見。盡管大部分肝損害程度較輕，但有時損害程度 卻十分嚴(yán)重，特別是出現(xiàn)黃疸時應(yīng)引起足夠 重視。ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治現(xiàn)有資料尚不能確定ATD性肝損害的特異危險因素。Gürlek等：年齡、性別、甲亢類型等因素與PTU肝損害無明顯相關(guān)，也不能證明用藥前有肝功能異常者更易發(fā)生肝損害。發(fā)生肝損害的藥物劑量范圍很大，所以一般認(rèn)為肝損害發(fā)生與藥物劑量無關(guān)。發(fā)生機制ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治不同看法：較大劑量的PTU（＞400mg/d）更易造成 肝損害。其他研究：治療前T3與T4水平更高者易發(fā)生肝損害。 可能甲亢較重的病人肝細(xì)胞相對缺氧更重 從而肝細(xì)胞易于受損。以上不同研究結(jié)果可能與ATD性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)差異、研究中監(jiān)測肝功能的間隔時間長短不同等有關(guān)，故ATD致肝損害的確切機制尚不清。發(fā)生機制ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治

機體的異質(zhì)性反應(yīng)藥物中毒學(xué)說目前主要認(rèn)為與機體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)，即：免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)可能在其中起重要作用。

發(fā)生機制ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治機體的異質(zhì)性反應(yīng)的證據(jù)藥物誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗，可確定機體對特定藥物的過敏反應(yīng)。在病人的淋巴細(xì)胞體外培養(yǎng)中加入藥物（如PTUorMM），觀察向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。多數(shù)報道稱ATD性肝損害者淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗陽性，但也有陰性結(jié)果。陰性結(jié)果可能是由于試驗未在肝損害急性期進行，或肝損害非免疫損傷所致。發(fā)生機制ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治2藥物重新使用時可在較小的劑量及較短的時 間內(nèi)發(fā)生肝損害。3合并全身過敏反應(yīng)。4病理：肝小葉內(nèi)單核細(xì)胞（主要為L-cell） 炎性浸潤。5肝損害與藥物劑量無關(guān)。發(fā)生機制ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治藥物中毒學(xué)說

PTU在體內(nèi)形成的活性代謝產(chǎn)物具有肝細(xì)胞毒性，引起肝小葉中心壞死。1動物實驗：PTU抑制鼠肝細(xì)胞色素P-450的生成，可能形成PTU活性代謝產(chǎn)物與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大分子相互作用，引起肝細(xì)胞壞死。2肝損害的發(fā)生與藥物劑量相關(guān)的研究也支持中毒的觀點3目前尚未確定PTU或MM的直接肝毒性的代謝產(chǎn)物，推測亞臨床肝損害與顯著肝損害的發(fā)生機制可能不同，也可能上述兩種機制在同一病人中共同發(fā)揮作用。發(fā)生機制ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治分子水平發(fā)生機制的研究Edgar等：通過依賴過氧化酶增殖活化受體途徑，力平之（非諾貝特）改變轉(zhuǎn)氨酶基因的表達(dá)，使酶mRNA和轉(zhuǎn)氨酶水平升高，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上致轉(zhuǎn)氨酶升高，而非肝細(xì)胞受損。如果ATD存在類似機制，那么在亞臨床肝損害中可能有部分病人并非真正肝細(xì)胞受損，而是導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶基因的表達(dá)的變化。為今后其機制的研究提供了一個新的方向。發(fā)生機制ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治臨床表現(xiàn)

ATD引起的肝損害多見于用藥后3m內(nèi)，據(jù)報道最早可在服藥1d內(nèi)發(fā)生，最長者在1yr后發(fā)生。PTU肝損害以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主（轉(zhuǎn)氨酶升高為主），而MM肝損害以肝內(nèi)淤膽為主，即肝細(xì)胞或（和）膽小管淤膽（膽紅素升高為主）。ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治

亞臨床肝損害

較常見。病人無相應(yīng)的癥狀，僅有肝功能異常，多為輕度（平均ALT升高幅度為正常上限的3倍以內(nèi)），持續(xù)時間較短。目前關(guān)于亞臨床肝損害的病理報道不多，為輕度肝小葉中心局灶性肝細(xì)胞壞死，其發(fā)生率高達(dá)30%。臨床表現(xiàn)ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治

顯著肝損害

發(fā)生率低，Cooper報道低于0.5%。另 有報道PTU顯著肝損害發(fā)生率約為1%。病人常有相應(yīng)癥狀，如厭食，惡心，嘔吐，右 上腹痛，黃疸，癥狀雖無特異性，但與肝損害有 關(guān)。 實驗室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進行性加 重。肝穿刺病理可有匯管區(qū)不同程度肝細(xì)胞壞死， 肝內(nèi)淤膽，嚴(yán)重者可有亞大片壞死。臨床表現(xiàn)ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治實驗室檢查ATD治療中檢測肝功能的指標(biāo)：ALT，AST，BIL，

-GT，ALP等。注：1）ALP不是特異的肝功能指標(biāo)，甲亢病人以骨源性ALP增高為主。2）在嚴(yán)重肝損害時，TT4水平不能反映真正甲功狀態(tài)，應(yīng)測FT4，因病人血中TBG的變化、BIL的升高也影響TT4。ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治并非所有甲亢病人的肝損害都由ATD引起，甲亢本身即可引起肝損害，這是由于甲亢時高代謝狀態(tài)下，肝細(xì)胞耗氧量增加而肝血流卻未增加，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞缺氧。

故診斷甲亢藥物性肝損害時應(yīng)與甲亢本身引起的肝損害鑒別診斷ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治Huang等：76%（72/95）甲亢病人用藥前至少有一 項肝生化指標(biāo)異常。其中64.2%甲亢病人的 ALP升高，36.8%有ALT升高。一般來說，如果用藥前肝功能正常而用藥后出現(xiàn)肝功能異常，或用藥前已有肝功能異常而用藥后進行性加重時，藥物性肝損害可能性較大。故甲亢治療前后要常規(guī)檢查肝功診斷ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治藥物性肝損害的診斷通常采用排除法，滿足以下條件（臨床診斷）1臨床及實驗室檢查肝損害的證據(jù)2用藥與肝損害的時序性，即肝損害在用藥之后發(fā)生。3無肝炎病毒感染的血清學(xué)證據(jù)或自身免疫性肝炎。4無導(dǎo)致急性肝損害的全身因素存在如休克、敗血癥、中毒等。5無慢性肝病的證據(jù)。6未同時使用其他已知肝毒性的藥物。7停藥后肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。診斷ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)（確診）：1肝穿刺病理證實。2藥物重新使用又導(dǎo)致肝損害。這兩種方法均有一定風(fēng)險，臨床很難做到。診斷ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治Huang等的前瞻性研究表明：亞臨床肝損害時不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，但要密切觀察肝功能情況，若其進行性惡化可及早發(fā)現(xiàn)。如果肝損害顯著，立即停藥是治療的關(guān)鍵。停藥后多數(shù)人肝功能有望恢復(fù)，少數(shù)病人可能由于停藥太晚或肝損害過重，停藥后病情仍持續(xù)進展，最終死于肝衰竭。治療與預(yù)后ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治Williams等總結(jié)了1966年至1996年間發(fā)表的英文文獻PTU致顯著性肝損害：28例中7例死亡（占25%）MM致顯著性肝損害：21例中3例死亡（占14%）二者無顯著性差異。治療與預(yù)后ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治顯著性肝損害停藥后的治療包括兩方面：1肝損害的治療2甲亢的治療治療ATD肝損害抗甲狀腺藥物的副作用及其防治

肝損害的治療

全身支持療法及保肝治療短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療（因可能存在的免疫或變態(tài)反應(yīng)）急性肝衰竭也有肝移植成功者的報道治療ATD肝