替加環(huán)素文獻匯報課件

替加環(huán)素文獻匯報替加環(huán)素文獻匯報替加環(huán)素文獻匯報目錄2由于本人工作能力和接觸項目有限，希望借此機會將自己的體會與大家分享，更希望大家能提出更多更為深刻的意見!謝謝目錄四環(huán)素概述1替加環(huán)素PK/PD特點2替加環(huán)素臨床研究3小結(jié)42目錄四環(huán)素概述1替加環(huán)素PK/PD特點2替加環(huán)素臨床研究3小結(jié)43四環(huán)素概述--1一、發(fā)現(xiàn)史：1948年自金色鏈絲菌（Streptomycesauraofaciens）的培養(yǎng)液中分離得到

金霉素—第一個天然四環(huán)素類抗生素。1950年從皸裂鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出土霉素。1953年發(fā)現(xiàn)將金霉素脫去氯原子，可得到四環(huán)素。隨后發(fā)現(xiàn)用在不含氯

的培養(yǎng)基中生長的鏈霉菌菌株發(fā)酵可生產(chǎn)四環(huán)素。4四環(huán)素概述--2二、基本結(jié)構(gòu)四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類口服廣譜抗生素。為四并苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氫化并四苯基本結(jié)構(gòu)。DCBA5四環(huán)素概述--3二、基本結(jié)構(gòu)6位去氧5位加氧6位去氧，去甲基7位加N(CH3)2多西環(huán)素6四環(huán)素概述--3二、基本結(jié)構(gòu)9位加甘氨酰基替加環(huán)素7四環(huán)素概述--4代表藥四環(huán)素多西環(huán)素米諾環(huán)素替加環(huán)素分代一代二代二代三代抗菌譜抗菌譜廣，G+，G-，支原體、衣原體、立克次體、某些螺旋體與四環(huán)素相似，對四環(huán)素耐藥的金葡菌有效。與四環(huán)素相似，對四環(huán)素耐藥菌株也有效，G+>G-。超廣譜，對絕大多數(shù)G+、G-和厭氧菌有效。且對耐四環(huán)素、糖肽類、氟喹諾酮類的G+有效?？咕钚圆患唉?內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類四環(huán)素2-8倍四環(huán)素8-12倍強，耐萬古的腸球菌為米諾環(huán)素的2-16倍。三、分類8目錄四環(huán)素概述1替加環(huán)素PK/PD特點2替加環(huán)素臨床研究3小結(jié)49替加環(huán)素簡介替加環(huán)素：第一個甘氨酰環(huán)素類抗生素既可維持四環(huán)素類的抗菌作用，又能對抗四環(huán)素類藥物的耐藥性機制老虎素10替加環(huán)素簡介Enterococcusfaecium,Staphylococcusaureus,Klebsiellapneumoniae,Acinetobacterbaumanni,Pseudomonasaeruginosa

Enterobacterspecies,

ESKAPE1111替加環(huán)素簡介Enterococcusfaecium,Staphylococcusaureus,Clostridiumdifficile，Acinetobacterbaumanni,Pseudomonasaeruginosa

Enterobacterspecies,

ESCAPE1212替加環(huán)素PD特點1.Shao,Y.,etal.,Prevalenceofplasmid-mediatedquinoloneresistancedeterminantsinCitrobacterfreundiiisolatesfromAnhuiprovince,PRChina.JMedMicrobiol,2011.60(Pt12):p.1801-5.MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內(nèi)酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，臨床敏感率＞60%；X：代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率＜30%；*：替加環(huán)素對G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?：部分基因型的VRE對替考拉寧敏感13替加環(huán)素PD特點替加環(huán)素抗菌譜：G+,G-.非典型病原體，厭氧菌替加環(huán)素通過與核糖體30S亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質(zhì)合成對多數(shù)細菌為抑菌劑，對軍團菌和肺炎鏈球菌為殺菌劑2.PetersenPJ,JacobusNV,WeissWJ,etal.Invitroandinvivoantibacterialactivitiesofanovelglycylcycline,the9-t-butylglycylamidoderivativeofminocycline(GAR-936).AntimicrobAgentsChemother1999;43:738-44

14替加環(huán)素PD特點有效對抗多種耐藥機制

對常見致病菌(包括耐藥菌)抗菌活性強與其他四環(huán)素類或其他抗菌藥物不易產(chǎn)生交叉耐藥核糖體保護機制外排泵機制外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出排出蛋白無法識別或是排出蛋白誘導(dǎo)不足結(jié)合位點不同，結(jié)合方式獨特具有很高的結(jié)合力15FDA批準(zhǔn)替加環(huán)素適應(yīng)癥16替加環(huán)素已獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：

治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI)

社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CAP）治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)

OfflableindicationsMDR（多重耐藥感染）感染嚴(yán)重復(fù)雜性難治性艱難梭菌性腸炎17復(fù)雜性闌尾炎復(fù)雜性膽囊炎腹腔膿腫腸穿孔復(fù)雜性憩室炎胃/十二指腸穿孔腹膜炎其他234263262

70697440355145382951402330324223232525161818202335n=

治愈率(%)N=

替加環(huán)素治療不同疾病類型的腹腔感染具有較好的臨床治愈率95%CI：1.1%(6.8%to4.6%)95%CI：2.5%(6.4%to11.4%)95%CI：0.7%(17.0%to18.8%)95%CI：2.0%(17.0%to21.8%)95%CI：0.4%(22.1%to21.7%)95%CI：0.0%(20.6%to20.6%)95%CI：1.1%(27.4%to23.8%)95%CI：6.7%(56.6%to60.0%)3.Babinchak,T.,etal.,Theefficacyandsafetyoftigecyclineforthetreatmentofcomplicatedintra-abdominalinfections:analysisofpooledclinicaltrialdata.ClinInfectDis,2005.41Suppl5:p.S354-67.替加環(huán)素臨床研究184.PurdyJ,JouveS,YanJL,etal.Pharmacokineticsandsafetyprotigecyclineinchildrenaged8to11yearswithselectedseriousinfections:amulticenter,open-label,ascending-dosestudy.ClinTher2012;34:496-507

一項多中心、開放式II期臨床試驗研究了58例8-11歲的兒童患者推薦1.2mg/kgQ12h可以達到滿意AUC/MIC.

替加環(huán)素臨床研究19替加環(huán)素PK特點替加環(huán)素是首個經(jīng)非腸道的甘氨酰環(huán)類抗生素

初始劑量為100mg，然后50mgQ12h維持治療，可用0.9%氯化鈉注射液，5%葡萄糖注射液，或者林格氏液稀釋最少滴注30——60min治療cIAI及cSSSI推薦5-14天，治療CAP推薦7-14天用法用量及療程

ADME20替加環(huán)素PK特點替加環(huán)素廣泛分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為7.2--8.6L/kg，且其分布范圍要超過血漿的分布容積可廣泛分布到全身各個組織根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%5.Peterson,L.R.,Areviewoftigecycline--thefirstglycylcycline.IntJAntimicrobAgents,2008.32Suppl4:p.S215-22.ADME21替加環(huán)素PK特點

替加環(huán)素呈線性PK特點首劑給予100mg后續(xù)50mgQ12h可達Cmax為866±233mg/L半衰期長為37-67h

在體內(nèi)并不經(jīng)過廣泛的代謝—可與其他經(jīng)肝藥酶代謝藥物合用在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替加環(huán)素在尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)主要14C標(biāo)記物質(zhì)，但也可見葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產(chǎn)物和替加環(huán)素異構(gòu)體，每種成分不超過給藥劑量的10%6.Korth-BradleyJM,Baird-BellaireSJ,PatatAA,etal.Pharmacokineticsandsafetyofasingleintravenousdoseoftheantibiotictigecyclineinpatientswithcirrhosis.JClinPharmacol2011;51:93-101

ADME22雙通道排泄途徑總劑量的22%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄代謝產(chǎn)物沒有任何活性腎功能不全患者（包括透析患者）無需調(diào)整給藥劑量，在嚴(yán)重肝功能不全患者中需要調(diào)整劑量-首劑100mg后維持計量為25mgQ12h，并密切關(guān)注患者情況。替加環(huán)素PK特點ADME約有59%通過膽汁/糞便排泄消除33%經(jīng)尿液排泄6.Korth-BradleyJM,Baird-BellaireSJ,PatatAA,etal.Pharmacokineticsandsafetyofasingleintravenousdoseoftheantibiotictigecyclineinpatientswithcirrhosis.JClinPharmacol2011;51:93-101

23藥代動力學(xué)特性—抗生素后效應(yīng)(PAE)替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的PAE對肺炎鏈球菌PAE為8.9h1、體外試驗顯示，替加環(huán)素對各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.4-4h，對大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)1.8-2.9h2、一項嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示，替加環(huán)素體內(nèi)的PAE持續(xù)時間極長，對肺炎鏈球菌為8.9h24指南指南推薦IDSA指南推薦替加環(huán)素單藥治療成人cIAI44版《熱病》推薦替加環(huán)素治療以下病原體高度耐藥菌：耐藥腸球菌、金黃色葡萄球菌南非《替加環(huán)素合理用藥指南》推薦替加環(huán)素治療成人cSSSIs和cIAIs2011年歐洲專家對IDSA指南的評論和補充推薦替加環(huán)素治療如下復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染：疾?。豪^發(fā)性腹膜炎、第三類型腹膜炎耐藥菌：MRSA、VRE、產(chǎn)ESBL菌種、不動桿菌屬、產(chǎn)碳青霉烯酶的菌種替加環(huán)素臨床應(yīng)用25目錄四環(huán)素概述1替加環(huán)素PK/PD特點2替加環(huán)素臨床研究3小結(jié)426替加環(huán)素不足不推薦用于醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）不推薦用于呼吸機相關(guān)肺炎（VAP）不推薦用于糖尿病引起的足部感染7.BurkhardtO,RauchK,KaeverV,etal.Tigecyclinepossiblyunderdosedforthetreatmentofpneumonia:apharmacokineticviewpoint.IntJAntimicrobAgents2009;34:101-2

27亞胺培南(n=243)替加環(huán)素(n=268)亞胺培南(n=429）替加環(huán)素(n=440)CE人群c-mITT人群亞胺培南治療HAP患者的治愈率高8.Freire,A.T.,etal.,Comparisonoftigecyclinewithimipenem/cilastatinforthetreatmentofhospital-acquiredpneumonia.DiagnMicrobiolInfectDis,2010.68(2):p.140-51.替加環(huán)素臨床研究28在VAP患者亞胺培南明顯縮短患者住院時間治療VAP患者的住院時間住院天數(shù)P=0.046替加環(huán)素臨床研究8.Freire,A.T.,etal.,Comparisonoftigecyclinewithimipenem/cilastatinforthetreatmentofhospital-acquiredpneumonia.DiagnMicrobiolInfectDis,2010.68(2):p.140-51.29替加環(huán)素FDA警示：30替加環(huán)素可增加VAP及HAP的病死率，重度感染需慎重選用替加環(huán)素研究顯示藥物原因引起的病死率各組間無統(tǒng)計學(xué)差異，在治療MRSA及VRE感染時表現(xiàn)出非劣性療效。替加環(huán)素對于重度感染的療效不佳3131替加環(huán)素增加患者病死率，由于較低的臨床療效和抗菌能力，應(yīng)避免在重癥感染中單獨應(yīng)用替加環(huán)素。感染類型及程度是HAP的一個重要危險因素。繼發(fā)性VAP是膿毒血癥及死亡率的重要危險因素。替加環(huán)素對于重度感染的療效不佳9.Kaewpoowat,Q.andL.Ostrosky-Zeichner,Tigecycline:acriticalsafetyreview.ExpertOpinDrugSaf,2015.14(2):p.335-42.32替加環(huán)素FDA黑框警示33FDA在2010年9月通告注射用替加環(huán)素可增加患者的病死率，在2013年9月將此嚴(yán)重不良反應(yīng)寫入黑色警示框。替加環(huán)素黑框警示34

影響替加環(huán)素臨床療效的原因包括替加環(huán)素的抗菌活性主要顯示為抑制細菌生長替加環(huán)素在體內(nèi)的分布容積大，在組織中的分布濃度差異大。有報道顯示，替加環(huán)素在血液、肺上皮細胞襯液以及骨組織中的濃度較低。因此，替加環(huán)素治療肺炎以及DFI（糖尿病足感染）的療效可能不佳替加環(huán)素對部分G-菌天然耐藥，因此，替加環(huán)素能否有效治療多重耐藥G-菌感染一直存在爭議避免單藥使用替加環(huán)素治療重度感染，并將其作為最后考慮使用的抗菌藥物替加環(huán)素應(yīng)用現(xiàn)狀35小結(jié)36參考文獻1.Shao,Y.,etal.,Prevalenceofplasmid-mediatedquinoloneresistancedeterminantsinCitrobacterfreundiiisolatesfromAnhuiprovince,PRChina.JMedMicrobiol,2011.60(Pt12):p.1801-5.PetersenPJ,JacobusNV,WeissWJ,etal.Invitroandinvivoantibacterialactivitiesofanovelglycylcycline,the9-t-butylglycylamidoderivativeofminocycline(GAR-936).AntimicrobAgentsChemother1999;43:738-44Babinchak,T.,etal.,Theefficacyandsafetyoftigecyclineforthetreatmentofcomplicatedintra-abdominalinfections:analysisofpooledclinicaltrialdata.ClinInfectDis,2005.41Suppl5:p.S354-67.PurdyJ,JouveS,YanJL,etal.Pharmacokineticsandsafetyprotigecyclineinchildrenaged8to11yearswithselectedseriousinfections:amulticenter,open-label,ascending-dosestudy.ClinTher2012;34:496-507Peterson,L.R.,Areviewoftigecycline--thefirstglycylcycline.IntJAntimicrobAgents,2008.32Suppl4:p.S215-22.Korth-BradleyJM,Baird-BellaireSJ,PatatAA,etal.Pharmacokineticsandsafetyofasingleintravenousdoseoftheantibiotictigecyclineinpatientswithcirrhosis.JClinPharmacol2011;51:93-101BurkhardtO,RauchK,KaeverV,etal.Tigecyclinepossiblyunderdosedforthetreatmentofpneumonia:apharmacokineticviewpoint.IntJAntimicrobAgents2009;34:101-2Freire,A.T.,etal.,Comparisonoftigecyclinewithimipenem/cilastatinforthetreatmentofhospital-acquiredpneumonia.DiagnMicrobiolInfectDis,2010.68(2):p.140-51.9.Kaewpoowat,Q.andL.Ostrosky-Zeichner,Tigecycline:acriticalsafetyreview.ExpertOpinDrugSaf,2015.14(2):p.335-42.GilbertDNetal.熱病.4