肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)理及防治進(jìn)展-課件

低氧性肺動(dòng)脈高壓

發(fā)病機(jī)制及其治療進(jìn)展ppt課件1低氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制ppt課件2PAH主要病理機(jī)制是血管收縮、血管重構(gòu)及原位血栓形成等，各種因素的綜合作用使肺血管阻力進(jìn)行性升高，最終引起右心功能衰竭和死亡。PAH發(fā)生發(fā)展過程中，重要病理結(jié)構(gòu)改變包括遠(yuǎn)端肺細(xì)小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖異常、膠原纖維增生、內(nèi)皮細(xì)胞功能異常等。ppt課件34低氧高二氧化碳組大鼠pp肺t課件小動(dòng)脈超微結(jié)構(gòu)改變低氧高二氧化碳組大鼠pp肺t課小件動(dòng)脈超微結(jié)構(gòu)改變5低氧高二氧化碳組大鼠pp肺t課小件動(dòng)脈超微結(jié)構(gòu)改變6低氧高二氧化碳組大鼠pp肺t課小件動(dòng)脈超微結(jié)構(gòu)改變7低氧高二氧化碳組大鼠pp肺t課小件動(dòng)脈超微結(jié)構(gòu)改變8低氧高二氧化碳組大鼠pp肺t課小件動(dòng)脈超微結(jié)構(gòu)改變9一.低氧性肺動(dòng)脈高壓:全身性疾病there

is

growing

evidence

that

a

number

of

extrapulmonarytissues

and

cell

types

(right

ventricular

cardiomyocytes,immune

cells,bone-marrow-derivedprecursor

cells,andskeletal

muscle)

are

also

abnormal,

suggesting

thatPAHcould

perhaps

be

seen

as

a

syndrome

rather

than

a

diseaseof

the

pulmonary

arteries.有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)很多肺外組織和細(xì)胞種類（右心室心肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、骨髓源性前體細(xì)胞、骨骼?。┮泊嬖诋惓８淖?，這提示PAH可能是一種全身性疾病而非肺動(dòng)脈性疾病。ppt課件10低氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制新觀點(diǎn)ppt課件11線粒體在肺動(dòng)脈高壓形成中的作用ppt課件12ppt課件13ppt課件14有前景的基于肺動(dòng)脈高壓代謝理論的治療新途徑PDK抑制劑像二氯乙酸鹽，MCD抑制劑像曲美他嗪，PPAR

γ激動(dòng)劑像比格列酮或者羅格列酮，NFAT抑制劑像環(huán)孢霉素，TNF-α拮抗劑像依那西普，ER應(yīng)激抑制劑像苯基丁酸，線粒體分裂抑制劑像Mdivi-1，MnSOD激動(dòng)劑像錳卟啉，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-氮雜胞苷（可以增加MnSOD表達(dá)）HDAC拮抗劑曲古霉素A(抗腫瘤藥）盡管這些藥物中的大多數(shù)已經(jīng)在人類的其他疾病中得以證實(shí)，然而這些藥物在肺動(dòng)脈高壓的病人身上尚未完成臨床試驗(yàn)。主要的問題是因?yàn)檫@些藥物作用是非商標(biāo)的。評(píng)價(jià)二氯乙酸鹽治療晚期肺動(dòng)脈高壓病人效果的試驗(yàn)正在加拿大阿爾伯塔大學(xué)和帝國(guó)理工學(xué)院醫(yī)學(xué)院進(jìn)行。而斯坦福大學(xué)的試驗(yàn)正在研究PPAR

γ激動(dòng)劑和NFAT抑制劑在肺動(dòng)脈高壓病人身上的效果。帝國(guó)理工學(xué)院和克利夫蘭診所的p研pt課究件者正在研究肺動(dòng)脈高壓病人注射或1口5服鐵劑的效果。ppt課件16低氧情況下，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞線粒體膜電位異常增高，細(xì)胞色素C（cytochrome

C,Cyt

C）自線粒體向胞漿釋放減少，Caspase-9減低，從而導(dǎo)致肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡減少、異常增殖，是肺血管重構(gòu)形成的重要機(jī)制。Chen

C,

Chen

C,

Wang

ZY,

Wang

LX,

Yang

LH,

Ding

MJ,

Ding

C,

Sun

Y,

Lin

Q,Huang

XY,

Du

XH.

Puerarininduces

mitochondria-dependent

apoptosis

inhypoxichuman

pulmonary

arterial

smooth

muscle

cells[J].

PLoS

One.

2012;7(3):e34181.ppt課件17低氧情況下，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞線粒體膜電位異常增高，細(xì)胞色素C（

Cyt

C）自線粒體向胞漿釋放減少，Caspase-9減低，從而導(dǎo)致肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡減少，異常增殖。ppt課件18Salidrosideincreasedtheexpressionof

Baxproteins

,whereasdecreasedtheexpressionof

Bcl-2.ppt課件19二、EndMT與肺動(dòng)脈高壓ppt課件20內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Endothelial-to-

mesenchymalcell

transition，EndMT)是指在一定條件下，內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，其表型和功能均發(fā)生明顯改變，即其特異性標(biāo)志物如血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（VE-cadherin)、CD31、第Ⅷ因子（FⅧ)等表達(dá)減弱或喪失，轉(zhuǎn)而表達(dá)間充質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)志物，如α-SMA、成纖維細(xì)胞特

異性蛋白-1（FSP-1)，并獲得較強(qiáng)的增殖和遷移能力。EndMT具體機(jī)制21ppt課件EndMTppt課件22人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞染色：連續(xù)低氧7天后，細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變。纖維細(xì)胞標(biāo)記染色FSP-1（陰性→陽性）ppt課件23三、內(nèi)源性一氧化氮(

nitric

oxide，NO)與肺動(dòng)脈高壓ppt課件24NO 在NO 合酶(NOS) 及其輔助因子的作用下產(chǎn)生，通過促進(jìn)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP) 的產(chǎn)生，發(fā)揮舒張血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和抑制血小板聚積的作用。NOS分子包括內(nèi)皮型NOS(eNOS) 、神經(jīng)元型NOS(nNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS) 三型。前兩型又合稱為結(jié)構(gòu)型NOS(cNOS)。在生理情況下，NO主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)eNOS催化形成，在缺氧、細(xì)胞因子刺激等病理情況下，血管平滑肌細(xì)胞、血管外膜細(xì)胞也可經(jīng)iNOS催化生成。在低氧性肺動(dòng)脈高壓形成過程中，內(nèi)源性NO生成受損，肺血管和肺組織中NO合成與釋放減少。低氧可直接抑制eNOS活性，抑制eNOS基因和蛋白表達(dá)，NOS含量降低，且eNOS表達(dá)下調(diào)與肺動(dòng)脈升高呈負(fù)相關(guān)。ppt課件25ppt課件26四、內(nèi)皮素－1(endothelin－1，ET－1)與肺動(dòng)脈高壓ppt課件27目前認(rèn)為內(nèi)皮依賴性舒張因子為

NO，而最重要的收縮因子為

ET。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的前列腺素I2也具有舒張血管和抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用，ET－1和前列腺素I2、NO之間在生物學(xué)效應(yīng)上存在著拮抗作用。ET

還可以使肺動(dòng)脈成纖維細(xì)胞具有趨化活性，有可能使肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞移入血管外膜，而NO則對(duì)平滑肌細(xì)胞的增殖和肌化具有抑制作用。研究表明機(jī)體暴露于高原低氧環(huán)境中，ET－1表達(dá)增強(qiáng)，在生理狀態(tài)下，NO與ET－1之間存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。ET－1 通過β受體促進(jìn)NO釋放，而NO則通過cGMP途徑抑制ET－1的產(chǎn)生，NO與ET－1的合成與釋放處于動(dòng)態(tài)平衡，從而維持血管的正常張力。一旦失衡，血管舒縮功能即發(fā)生障礙。在高原低氧環(huán)境中，由于

NO分泌減少，ET－1分泌增多，其結(jié)果是血管平滑肌收縮增強(qiáng)，血管阻力增加，壓力增高。ppt課件28ppt課件29五、低氧誘導(dǎo)因子－1(HIF－1)與肺動(dòng)脈高壓ppt課件30HIF－1是在研究低氧誘導(dǎo)的紅細(xì)胞生成素基因表達(dá)時(shí)被發(fā)現(xiàn)的。HIF－1是低氧誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的一種核轉(zhuǎn)錄因子，由HIF－1α和HIF－1β兩個(gè)亞單位構(gòu)成，是一些低氧反應(yīng)基因的調(diào)節(jié)因子。HIF－1α在低氧的各型肺組織細(xì)胞表達(dá)都增加，而HIF－1β的表達(dá)在常氧和低氧時(shí)無明顯變化。研究表明，在慢性缺氧時(shí)，肺組織中HIF－1α表達(dá)均增加，而在對(duì)HIF－1α雜合子小鼠的研究表明，部分缺失

HIF－α的小鼠其形成肺動(dòng)脈高壓的時(shí)間延長(zhǎng)且程度降低，故

HIF 與缺氧性肺動(dòng)脈高壓之間存在密切關(guān)系。ppt課件31六、離子通道與肺動(dòng)脈高壓ppt課件321、鈣激活鉀通道(

K+Ca):是存在于肺動(dòng)脈平滑肌中最有可能直接或間接感受氧張力的鉀通道，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加時(shí)，其開放率增加。低氧可抑制 新鮮分離的犬肺動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞(SMCs)的鉀離子電流，且這種抑制作用可被EGTA所增強(qiáng)，并被一種Ca2+通道阻斷劑nisodipine完全阻斷。因此，認(rèn)為低氧引起鉀外向性電流的抑制，主要是由于對(duì)Ca2+激活鉀通道的阻斷。2、ATP 敏感性鉀通道(K+ATP)

:目前認(rèn)為正常情況下及中等程度缺氧時(shí) K+ATP不開放，K+ATP不參與靜息膜電位的維持，不涉及正常情況下及中等程度缺氧時(shí)低氧性肺動(dòng)脈收縮反應(yīng)的調(diào)節(jié)，但在嚴(yán)重缺氧時(shí)，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞胞漿內(nèi)的ATP 水平下降，使K+ATP開放，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞舒張，對(duì)低氧性肺動(dòng)脈高壓起調(diào)節(jié)作用。ppt課件33七、BMP4與肺動(dòng)脈高壓ppt課件34BMP4是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族中的一員，在缺氧環(huán)境中，其量增加，它在肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展中起了很重要的作用。先前的研究提示BMP4在多種細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡中均起調(diào)節(jié)作用，但其在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的精確調(diào)節(jié)機(jī)制仍未完全明了。最近通過實(shí)驗(yàn)提示，BMP4抑制細(xì)胞凋亡的過程通過

PI3K/AKT旁路實(shí)現(xiàn)，這個(gè)研究提示了BMP4阻止細(xì)胞凋亡的途徑，可能成為治療肺動(dòng)脈高壓的重要靶點(diǎn)。ppt課件35八、氧化應(yīng)激損傷與肺動(dòng)脈高壓ppt課件36機(jī)體內(nèi)氧化與還原系統(tǒng)在正常情況下處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，但當(dāng)組織出現(xiàn)缺血或缺氧等情況時(shí)，促使氧化應(yīng)激的發(fā)生。肺內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡時(shí)，可誘發(fā)連鎖性脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起細(xì)胞損傷，從而使肺血管平滑肌和膠原增殖，形成血管重構(gòu)。在缺氧、炎癥、血流的剪切應(yīng)力等因素作用下，內(nèi)皮細(xì)胞的ROS產(chǎn)生增加、清除能力下降，進(jìn)而出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙；同時(shí)ROS的產(chǎn)生與清除失衡又引起血管平滑肌的鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，體內(nèi)血管生長(zhǎng)因子等增加，使血管平滑肌收縮和增殖。內(nèi)皮功能障礙和血管平滑肌的收縮與增殖共同使肺血管重構(gòu)，最后出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。ppt課件37治療進(jìn)展ppt課件38常見的藥物如鈣離子拮抗劑、鉀通道開放劑、α受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 、白三烯受體拮抗劑、血液稀釋劑、前列環(huán)素及其類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑等，多數(shù)在降低肺動(dòng)脈壓同時(shí)，對(duì)體循環(huán)壓力亦有影響，治療效果并不十分理想。近年來一些新的藥物，如他汀類藥物、磷酸二酯酶

5 抑制劑等日益受到關(guān)注。一、他汀類藥物ppt課件39他汀類藥物為3－羥基3－甲基戊二酰輔酶A(HMG－CoA) 還原酶抑制劑，是當(dāng)前最強(qiáng)效的降低血清膽固醇藥物，臨床應(yīng)用廣泛。近來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還可以用于治療和預(yù)防肺動(dòng)脈高壓，其機(jī)制可能是抑制內(nèi)皮素－1(ET－1) 的合成。ET－1 是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性血管收縮因子，在肺動(dòng)脈高壓中的作用已得到證實(shí)。二、磷酸二酯酶5抑制劑ppt課件40磷酸二酯酶能滅活環(huán)磷酸鳥苷，后者是前列環(huán)素和NO 的第二信使。磷酸二酯酶

5 抑制劑西地那非通過增加環(huán)磷酸鳥苷的作用而產(chǎn)生擴(kuò)血管效應(yīng)。研究已證實(shí)，西地那非能降低

COPD、硬皮病和人免疫缺陷病毒相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管阻力。三、抗氧化治療藥物ppt課件41現(xiàn)在針對(duì)抗氧化應(yīng)激的藥物有很多，大致可分為以下兩類: ①抑制ROS產(chǎn)生的藥物:

NADH

/NADPH氧化酶抑制劑——聯(lián)苯基三價(jià)碘、L－精氨酸和四氫生物蝶呤補(bǔ)充劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑——?jiǎng)e嘌呤醇、線粒體呼吸鏈抑制劑——魚藤酮; ②清除

ROS 的藥物:

維生素、合成類抗氧化劑、氧自由基清除劑、中藥和食品抗氧化劑。雖然現(xiàn)在抗氧化治療的藥物有很多，但是治療的效果并不理想。四、中醫(yī)中藥有廣闊的前景，有待開發(fā)ppt課件421、川芎嗪川芎嗪是川芎的主要有效成分，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪。川芎嗪有較強(qiáng)的擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)、降低血黏度、改善血液流變、降低毛細(xì)血管通透性、調(diào)節(jié)血小板功能和抗凝等作用我們研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪能抑制慢性低氧高二氧化碳引起的大鼠肺動(dòng)脈中膜、外膜膠原纖維的沉積，抑制肺細(xì)小動(dòng)脈管壁面積/ 管總面積比值(

WA/TA) 和中膜平滑肌細(xì)胞核密度(

SMC) 的增加，抑制肺血管結(jié)構(gòu)重建，有效降低肺動(dòng)脈平均壓（mPAP），且無降低右心功能、體循環(huán)壓力和動(dòng)脈血氧分壓的副作用。ppt課件43ppt課件444、葛根素ppt課件45葛根素主要成分為8-D-吡喃葡萄糖-4,7-二羥基異黃酮苷。葛根素具有擴(kuò)張血管、修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血小板聚集抗凝、改善微循環(huán)、清除氧自由基、抑制平滑肌細(xì)胞增生等作用。我們觀察葛根素在野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型中的干預(yù)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)葛根素可降低肺動(dòng)脈壓，抑制肺動(dòng)脈高壓和肺細(xì)小動(dòng)脈WA/TA和PAMT的增加，使血管周圍炎癥細(xì)胞減少。ppt課件46野百合堿3周：肺中膜厚度明顯增厚ppt課件47野百合堿3周+葛根素：肺中膜增厚較野百合堿組明顯減輕光鏡下彈力染色光鏡下彈力染色葛根素治療肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制：葛根素通過降低線粒體膜電位，促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放，激活caspase-9，下調(diào)Bcl-2，上調(diào)Bax/ Bcl-2

，促進(jìn)低氧人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡，從而抑制低氧性肺動(dòng)脈高壓。ppt課件48ppt課件494、黃芩苷ppt課件50黃芩苷作為一種從黃芩類植物根部提取的黃酮類化合物已經(jīng)被證實(shí)有多重藥理學(xué)活性。先前的很多研究

揭示黃芩苷通過誘導(dǎo)細(xì)胞