貝諾酯的制備實驗實驗報告-思考題及答案

貝諾酯的制備實驗實驗報告,思考題及答案貝諾酯的制備實驗實驗報告,思考題及答案貝諾酯實驗報告貝諾酯的合成一藥品簡介別名:撲炎痛、苯樂來、解熱安;化學(xué)名為2一(乙酰氧基)苯甲酸一4一(乙酰氨基)苯酯分子式為C17H15NO5，相對分子質(zhì)量為313(30;白色結(jié)晶性粉末，無味，m(p(177—181?，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶;OOOOHO分子結(jié)構(gòu)式如圖l所示。臨床上主要用于治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、頭痛、感冒引起的中度鈍痛等。該藥通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)加氧酶的抑制(減少前列腺素(PG合成，并直接作用于受體部位。因阻止了疼痛介質(zhì)前列腺素的形成，可降低腎血流量和尿量，降低了腎盂輸尿管內(nèi)壓，使腎絞痛得以緩解或消失。此外，該藥尚有抑制抗原——抗體形成，抑制組織胺、緩激肽等形成，降低炎癥組織中血管通透性，消除水腫等一系列抗炎作用，故療效顯著。貝諾酯是乙酰氨基苯酚(撲熱息痛，Paracetamol)和乙酰水楊酸(阿司匹林Aspirin)以酯鍵結(jié)合的親脂性化合物，是一種非甾體抗風(fēng)濕解熱鎮(zhèn)痛藥，長期使用無成癮性和依賴性，可用作治療腎絞痛的首選藥物。其療效類似阿司匹林，且因能避免其游離羧基對胃腸道的刺激，毒副作用很小，具有良好的適用性，特別適用于兒童。貝諾酯是阿司匹林和撲熱息痛通過縮合而得到的前藥，口服后在胃腸道不被水解，以原形吸收，很快達到有效血藥濃度。吸收后，經(jīng)酯酶作用，釋放出阿司匹林和撲熱息痛而產(chǎn)生藥效。分解前tm約為lh，作用時間較阿司匹林以及撲熱息痛長，主要以水楊酸及對酰氨基酚的代謝產(chǎn)物自尿中排除，極小量自糞便中排除。貝諾酯很少引起胃腸出血，不良反應(yīng)小。貝諾酯口服后吸收較阿司匹林或撲熱息痛慢，從口腔黏膜吸收較快。貝諾酯的作用特點是開始退熱時間較阿司匹林慢，一般在服藥后1(5—3h開始，體溫下降緩慢，作用溫和，持續(xù)降溫時間較阿司匹林長，體溫復(fù)升率也較阿司匹林低。本品既具有阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，又保持了撲熱息痛的解熱作用。由于體內(nèi)分解不在胃腸道，口服易被小腸吸收，因而克服了阿司匹林對胃腸道的刺激，減少了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃潰瘍等缺點。二實驗原理OH2Ac2ONHCOCH3NHCOCH33貝諾酯的合成路線圖三實驗部分3.1儀器與試劑3.1(1原料與試劑阿司匹林，二氯亞砜，醋酐，對氨基苯酚，N，N一二甲基甲酰胺(DMF)，氫氧化鈉，活性炭，氯化鈣，甲苯，95%乙醇，亞硫酸氫鈉，PEG600以上試劑均為分析純，PH試紙，蒸餾水(自制)。3.1(2儀器圓底燒瓶，冷凝管，溫度計，干燥管，恒壓滴液漏斗，真空泵，攪拌器，布氏漏斗，抽濾瓶，小燒杯，滴管，三口燒瓶，量筒，玻璃棒，熔點儀。3.2實驗裝置3.3實驗操作表1成酯反應(yīng)因素與水平123堿量(%)5%NaOH10%NaOH15%NaOH溫度(?)53,5758,6263,67成酯時間(h)0.511，5表2正交試驗方案3.1(撲熱息痛的制備(一)操作在100mL三口燒瓶【1】中加入10g對氨基苯酚，30mL水【2】和12mL醋酐【3】，攪拌，在80?加熱反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，析晶，抽濾，濾餅用10mL冷水洗2次，抽濾，干燥，得撲熱息痛粗品。注釋【1】反應(yīng)儀器用前需干燥。【2】?；磻?yīng)中加水，能讓醋酐選擇性地?；被慌c酚羥基作用?！?】用醋酸代替醋酐，是氧化副反應(yīng)難以控制，反應(yīng)時間長，而且產(chǎn)品質(zhì)量差一些。(二)精制將撲熱息痛放到100mL圓底燒瓶中，加5倍量的水(即每克粗品加5mL水)，加10%亞硫酸氫鈉溶液0.5mL【1】，加熱使之溶解，稍冷后加入和活性炭1g，煮沸5min,趁熱抽濾【2】。濾液冷卻，析晶，抽濾，濾餅用0.5%亞硫酸氫鈉溶液5mL分2次洗滌，抽濾，干燥得撲熱息痛精品。如顏色深可再精制。熔點168---170?。注釋【1】加入亞硫酸氫鈉能防止產(chǎn)物的氧化，但加的量不能太多，否則會影響產(chǎn)品質(zhì)量?！?】趁熱抽濾前，需要預(yù)熱布氏漏斗和濾瓶。反應(yīng)物冷卻后，固體產(chǎn)物立即洗出，粘在瓶壁不易處理，產(chǎn)物若在濾紙上凝結(jié)會被損失掉。3(2(乙酰水楊酰氯的制備將10g(0(056mo1)阿司匹林【1】,5.5mL氯化亞砜，2滴吡啶【2】加入干燥的100mL三口燒瓶中【3】，迅速接上冷凝管。冷凝管頂端連有裝有氯化鈣的干燥管，干燥管頂端連有導(dǎo)氣管，導(dǎo)氣管另一端接小漏斗，漏斗放在NaOH溶液中【4】。加熱，攪拌，用大約10min使溫度緩慢上升至60?，維持溫度60?左右【5】，反應(yīng)70min,冷卻，加入無水甲苯10mL，將反應(yīng)液傾入干燥的恒壓滴液漏斗中，混勻，密閉備用。得到乙酰水楊酰氯的甲苯溶液【6】。注釋【1】反應(yīng)用阿司匹林需在60?干燥4h，除去所含的水分?！?】吡啶作為催化劑，用量不宜過多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。催化劑因素考察時，用摩爾分數(shù)為阿司匹林的5,的DMF。【3】因為二氯亞砜遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，所以所用儀器均需干燥;加熱時不能用水浴，以免水蒸氣進入反應(yīng)容器中?！?】在酰氯化反應(yīng)中，氯化亞砜作用后，產(chǎn)生氯化氫和二氧化硫，具有刺激性，腐蝕性，這些氣體污染環(huán)境，需用堿液吸收?！?】在反應(yīng)過程中，如果反應(yīng)溫度太低，則不利于反應(yīng)進行;若反應(yīng)溫度太高，則氯化亞砜會揮發(fā)。所以控制溫度不過70?。【6】制得的酰氯放置時間不能過長。3.3貝諾酯的合成(一)操作在裝有攪拌器及溫度計的250ml三口燒瓶中加入50ml水和10g(0(066mo1)撲熱息痛。用冰水浴冷卻到15?左右，在劇烈攪拌下滴加5,NaOH溶液(氫氧化鈉3.6g加20ml水配成，用滴管滴加)。滴加完畢，在8--12?之間，在強烈攪拌下，慢慢滴加上次試驗制得的乙酰水楊酰氯甲苯溶液(在20min左右滴完)。滴加完畢，調(diào)至PH?10，控制溫度在8--12?之間，繼續(xù)攪拌反應(yīng)60min，抽濾，水洗至中性，得撲炎痛粗品，計算收率。(二)精制將自制的5g撲炎痛粗品，10倍量95%乙醇，放入100mL圓底燒瓶中，接上球形冷凝管，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性炭【1】脫色(活性炭用量視粗品顏色而定，若顏色深，則用量稍大一點;若顏色淺，則用量可以稍少一點)，加熱回流30min，趁熱抽濾【2】，將濾液轉(zhuǎn)移至燒杯中，冷卻，析晶，抽濾，用少量稀乙醇洗滌兩次【3】(母液回收)，壓干，干燥，得撲炎痛粗品，測熔點，計算收率。熔點177---181?。注釋【1】少量活性炭即可，若加多了，則抽濾時難以除盡?！?】趁熱抽濾前，需要預(yù)熱布氏漏斗和濾?！?】洗濾餅的乙醇用量要少，以免損失產(chǎn)物。3.3(1乙酰水楊酰氯的制備在裝有攪拌器的250ml三口燒瓶中加9.0g(0(05m01)阿司匹林，在0—5?下滴加4(2ml(0(058m01)二氯亞砜及3滴N，N一二甲基甲酰胺(DMF)，約30min滴加完畢，然后在25—30?保溫反應(yīng)3h，減壓除去未反應(yīng)完的二氯亞砜，得淡黃色透明乙酰水楊酰氯10(2g，收率94(67,，加入12ml醋酸正丁酯使其溶解成液體，移入恒壓滴液漏斗中待用。3.3(2貝諾酯的合成在裝有攪拌器的250ml三口燒瓶中加入30ml水和6(4g(0(042m01)撲熱息痛，在劇烈攪拌下0--5?滴加5,NaOH溶液30ml，使撲熱息痛全部溶解，再加入40ml醋酸正丁酯，加入0.5g溴化四丁基銨，攪拌數(shù)分鐘后，緩慢滴加乙酰水楊酰氯的醋酸正丁酯溶液，約30min加完。繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min，分出有機層，水層用醋酸正丁酯萃取(20mix3)，合并有機層，水洗至中性。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓回收醋酸正丁酯。殘余物用95,乙醇重結(jié)晶，抽濾，干燥，得白色結(jié)晶12(69，收率95(9,(rap:179,181?)。3.3.3貝諾酯的精制將自制的5g撲炎痛粗品，10倍量95%乙醇，放入100mL圓底燒瓶中，接上球形冷凝管，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性炭脫色(活性炭用量視粗品顏色而定，若顏色深，則用量稍大一點;若顏色淺，則用量可以稍少一點)，加熱回流30min，趁熱抽濾，將濾液轉(zhuǎn)移至燒杯中，冷卻，析晶，抽濾，用少量稀乙醇洗滌兩次(母液回收)，壓干，干燥，得撲炎痛粗品，測熔點，計算收率。四(貝諾酯的質(zhì)量檢測4.1(鑒別取樣品含貝諾酯約0.2g，加NaOH溶液5mL，煮沸，放冷，濾過，濾液加HCl溶液適量至微顯酸性，加FeCl3溶液2滴，溶液顯紫堇色。(一)TLC法1(鋪板取5g硅膠GF254(硅膠G中加入0.5%的熒光粉)與13ml0.5%,1%的羧甲基纖維素鈉水溶液在燒杯中調(diào)成均勻糊狀(現(xiàn)用現(xiàn)配);把調(diào)制好的漿液倒在預(yù)先洗凈擦干的玻璃片上，輕輕振動至平。(勿殘留氣泡，可借用涂布器得到厚度均勻的涂層)。此糊大約可鋪10cmX4cm玻璃片8,10塊，薄層的厚度約0.25mm。2.活化涂好的薄層板在室溫晾干后，在110?烘箱中干燥30min,取出放冷后即可使用。3.點樣取本品與貝諾酯標準品適量，分別加丙酮制成1ml中約含5mg的溶液。用內(nèi)徑小于1nm的毛細管點樣。點樣前，先用鉛筆在薄層板上距1cm處輕輕畫一條直線作為起始線，然后用毛細管吸取同樣量的樣品在起始線上點樣，斑點直徑不超過0.2cm，若要重復(fù)點樣，需在前一次點樣的溶劑揮發(fā)后，方可重復(fù)點樣，同一板上樣點間距應(yīng)在1,1.5cm為宜。待樣點干燥后，方可進行展開。4.展開薄層展開要在密閉的容器中進行。以氯仿:丙酮:甲苯=13:5:2為展開劑，加入展開劑的高度為0.5,1.0cm。展開劑在展開缸中飽和幾分鐘后，把帶有樣點的板(樣點一段向下)放入展開缸中，并與容器成一定的角度，同時使展開劑的水平線在樣點以下，蓋上蓋子。當(dāng)展開劑上升到離板的頂部約1cm處取出，并立即用鉛筆標出展開劑的前沿位置，展開晾干。5.顯色將晾干后的薄板置紫外光燈下檢視。供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置應(yīng)與標準品溶液主斑點顏色和位置相同。(二)化學(xué)方法取樣品含貝諾酯約0.1g，加稀鹽酸5mL，煮沸，放冷，濾過，濾液顯芳伯胺類的鑒別反應(yīng)。(三)紫外分光光度計法取本品適量，精密稱定，加無水乙醇溶解并定量稀釋制成每1mL中約7.5,,的溶液，照紫外-可見分光光度法測定，在240,,處測吸光光度，另取貝1,E諾酯對照品，精密測定，同法測定，計算即得。吸收系數(shù)(1cm)為730--760。五貝諾酯的處方設(shè)計篇二:實驗思考題答案熔點的測定1〃測定熔點對有機化合物的研究有什么意義,??可以初步判斷物質(zhì)判定物質(zhì)純度2〃毛細管法測定熔點時，Thiele管中應(yīng)倒入多少熱浴液體,加入使液面稍高于側(cè)管的液體3〃為什么一根毛細管中的樣品只用于一次測定,一次測定后，樣品的晶型發(fā)生改變對測量結(jié)果有影響4〃接近熔點時升溫速度為何要放慢,方便觀察初熔和全熔溫度，不放慢易使測定的溫度偏高5〃什么時候開始記錄初熔和全熔的溫度,當(dāng)觀察到樣品外圍出現(xiàn)小滴液體時為初熔當(dāng)固體樣品剛剛消失成為透明液體時為全熔溫度重結(jié)晶1.簡述重結(jié)晶的操作步驟和各步的主要目的選擇溶劑，溶解固體，加入活性炭(脫色)，趁熱過濾(除去不溶性雜質(zhì)與活性炭)，結(jié)晶析出(可溶性雜質(zhì)留在母液中)，減壓過濾(使晶體與母液分離)，洗滌晶體(除去附著的母液)，晶體的干燥2理想重結(jié)晶條件,溶劑不與提純物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng);重結(jié)晶物質(zhì)在溶劑中的溶解度隨溫度變化，即高溫時溶解度大，而低溫時溶解度小雜質(zhì)在溶劑中的溶解度或者很大，或者很小;沸點較低，易揮發(fā)，干燥時易于結(jié)晶分離除去溶劑應(yīng)容易與重結(jié)晶物質(zhì)分離無毒或毒性很小，價格便宜，操作安全，易于回收3〃溶劑加多少比較合適,應(yīng)如何控制用量,溶劑加多或少有什么后果,考慮到熱過濾時，有部分溶劑被蒸發(fā)損失掉，使部分晶體一起留在濾紙上或漏斗頸中造成結(jié)晶損失，所以適宜用量是制成熱飽和溶液以后，再多加20%左右;過量太多，不能形成熱飽和溶液，冷卻時析不出晶體或結(jié)晶太少。過少，有部分待結(jié)晶的物質(zhì)熱溶時未溶解，熱過濾時和不溶性雜質(zhì)一起留在濾紙上，造成損失。4〃什么時候需要加活性炭,何時加入，加入多少合適,能否在溶液沸騰時加活性炭,為什么?除去溶液中的有色物質(zhì);除去顏色為宜約粗品量的1%~5%;不能，會引起暴沸。5〃熱過濾后的濾液為什么不宜搖動或用冷水冰箱快速冷卻,因為這樣析出的晶體不僅顆粒較小，而且因表面積大會使晶體表面從溶液中吸附較多的雜質(zhì)而影響純度。6〃抽濾完成后能否先關(guān)真空泵，后拔掉抽濾瓶上的橡皮管或后打開安全瓶上的放空閥活塞,為什么,不能，避免水倒吸7〃抽濾時能否用溶劑轉(zhuǎn)移瓶壁上的結(jié)晶,為什么?應(yīng)該用什么轉(zhuǎn)移,不能，溶劑會溶解部分結(jié)晶，影響收率;應(yīng)用母液轉(zhuǎn)移8〃用什么洗滌晶體,洗滌時應(yīng)注意哪些問題,若省略洗滌一部會有什么后果,用冷溶液洗滌;滴加溶劑潤濕晶體時要斷開抽濾瓶上的橡膠管;會產(chǎn)物不純，含有雜質(zhì)9〃有機溶劑重結(jié)晶時哪步不慎容易著火,應(yīng)如何防范,溶解樣品時;在回流裝臵中加熱溶解樣品，操作時要熄滅臨近的一切明火，最好在通風(fēng)櫥內(nèi)操作。用圓底燒瓶做容器，因為瓶口小，溶劑不易揮發(fā)，又便于搖動，促使固體物質(zhì)溶解。常壓蒸餾1〃什么叫沸點,液體的沸點和大氣壓有什么關(guān)系,純水在上海、昆明、拉薩的沸點都是100度嗎,液體的沸點是指它的蒸汽壓等于外界壓力時的溫度液體的沸點隨外界的大氣壓的變化而變化，外界壓力增大，沸點增大;不都是2〃蒸餾時為什么蒸餾瓶所盛的液體的量不應(yīng)超過容積的三分之二，也不少于三分之一,少于三分之一使燒瓶受熱不均，可能爆炸;超過三分之二沸騰后可能會有液體從支管口濺出。3〃蒸餾時加入沸石的作用是什么,如果蒸餾前忘加沸石，能否立即將沸石加至將要沸騰的液體中,進行蒸餾時若中途停頓，原先加入的沸石能否繼續(xù)使用加入沸石的作用是起助沸作用，防止暴沸，因為沸石表面均有微孔，內(nèi)有空氣，所以起助沸作用。不能將沸石加至接近沸騰的液體中，那樣溶液猛烈暴沸，溶液易沖出瓶口，若是易燃液體，還會引起火災(zāi)。不能，因為它的微孔中充滿或留有雜質(zhì)，孔徑變小或堵塞，不能再起到助沸作用。4〃為什么蒸餾時最好控制流出液的速度為1~2滴/秒,在整個蒸餾過程中，應(yīng)使溫度計水銀球上常有被冷卻的液滴，讓水銀球上液滴和蒸汽溫度達到平衡。所以要控制加熱溫度，調(diào)節(jié)蒸餾速度，通常以1到2滴每秒為宜，否則不成平衡。蒸餾時加熱的火焰不要太大，否則會在蒸餾瓶的頸部造成過熱現(xiàn)象，使一部分液體的蒸汽直接受到火焰的熱量，這樣由溫度計讀的沸點會偏高;另一方面，蒸餾也不會進行的太慢，否則由于溫度計的水銀球不能為餾出液蒸汽充分潤濕而使溫度計上讀取的沸點偏低或不規(guī)則。5〃如果液體育有固定沸點，能否認為該液體是純凈的?不能，共沸物為混合物也有固定沸點。溴丁烷的制備1〃加料時，如不按實驗操作中的加料順序，先使溴化鈉與濃硫酸混合，然后再加正丁醇和水，會出現(xiàn)什么現(xiàn)象,反應(yīng)劇烈有Br2產(chǎn)生2〃本實驗有哪些副反應(yīng),各部洗滌的目的是什么,為什么用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌前用水洗一次副反應(yīng):H2SO4(濃)+CH3CH2CH2CH2OH?CH3CH2CH=CH2+H2OH2SO4(濃)+2CH3CH2CH2CH2OH?CH3CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH+H2O控制反應(yīng)溫度不要過高除去HBr;中和HBr乙酸正丁酯的制備1〃本實驗是根據(jù)什么原理來提高乙酸正丁酯的產(chǎn)率的,利用分水器將生成的水不斷從體系內(nèi)移走，或者加入過量的反應(yīng)物之一乙酸2〃反應(yīng)完全時能分出多少水,0.13mol*18g/mol=2.34g苯甲酸的制備1〃除去少量剩余的高錳酸鉀時加入的乙醇為什么不能過多,苯甲酸易溶于乙醇，加入過多乙醇會使苯甲酸析出量減少，降低產(chǎn)率。2〃抽濾除去MnO2時，為什么要趁熱抽濾,MnO2冷時難抽呋喃甲醇和呋喃甲酸的制備1〃在操作過程中怎樣控制反應(yīng)溫度,控制滴加呋喃甲醛的速度，并用冷水浴冷卻溫度計攪拌。2〃為什么要等氫氧化鈉溶解后再用冰水冷卻,篇三:實驗一貝諾酯的合成實驗一貝諾酯的合成貝諾酯為一種新型非甾體類抗風(fēng)濕，解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)拼合原理制成，它既保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能，又減小了原藥的毒副作用，并有協(xié)同作用。適用于急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，感冒發(fā)燒，頭痛及神經(jīng)痛等。藥物名稱:貝諾酯英文名:Benorilate別名:撲炎痛，百樂來，苯樂萊，解熱安，對乙酰氨基酚乙酰水楊酸酯外文名:Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450化學(xué)名為:2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:本品為白色結(jié)晶性粉末，無嗅無味。Mp.174-178?，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。藥理作用:本品為白色，無臭，無味穩(wěn)定結(jié)晶性化合物，幾乎不溶于水。為非甾體類抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛藥，不良反應(yīng)小，患者易于耐受?？诜笤谖改c道不被水解，在腸內(nèi)吸收并迅速在血中達有效濃度，在肝中代謝半衰期約1小時。適應(yīng)癥:主用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛、感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)痛及術(shù)后疼痛等。用量用法:類風(fēng)濕、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎:口服每次,,，每日早晚各,次;或每次,,，,日,,,次。一般解熱、鎮(zhèn)痛:每次,(,,,(,,，,日,,,次。兒童:,個月,,歲，每千克體重,,,,，,日,次;,,,歲每次,,,,,，,日,次;,,,歲，每次,,,,,，,日,次;,,,,歲，每次,,,,,，,日,次。幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，每次,,，,日,,,次。注意事項:1.可引起嘔吐、灼心、便秘、嗜睡及頭暈等。用量過大可致耳鳴、耳聾。2.肝、腎功能不全病人和乙酰水楊酸過敏者禁用。3.不滿3個月的嬰兒忌用。規(guī)格:片劑:每片,(,,;,(,,。類別:解熱鎮(zhèn)痛藥風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛、感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)痛及術(shù)后疼痛等。一、目的要求1.通過本實驗了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。2.通過實驗了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。3.通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的注意事項。二、實驗原理(轉(zhuǎn)載于:wWw.xIeL寫論文網(wǎng):貝諾酯的制備實驗實驗報告,思考題及答案)拼合原理主要是指將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F兼容在一個分子內(nèi)，稱之為雜交分子，新形成的雜交分子或兼容兩者的性質(zhì)，強化藥理作用，減小各自的毒副作用，或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療過程。原生產(chǎn)工藝所采用的合成路線如下該合成工藝所存在的問題是:當(dāng)乙酰水楊酰氯B直接滴加到撲熱息痛C的NaOH的堿性溶液中時，由于分子中存在一個不穩(wěn)定的酯基，使B部分水解而使總收率低于65%。為克服以上缺點，曾有種種改進方法，文獻報道在該藥的合成工藝中對溶劑系統(tǒng)進行了改進。以丙酮作溶劑，但存在反應(yīng)時間長，產(chǎn)率低(約7O%)和成本高等缺點;改用丙酮和水作混合溶劑后，雖克服了反應(yīng)時間長和成本高的缺點，但產(chǎn)率更低(約65%);加入醋酸正丁酯，對乙酰水楊酰氯進行保護，減少了乙酰水楊酰氯的水解，使產(chǎn)率明顯提高，達到83%，缺點是反應(yīng)時間長。在這一系列條件中，其中較為成功的是乙酰水楊酰氯和撲熱息痛的鈉鹽以聚乙二醇(PEG)為相轉(zhuǎn)移催化劑Hj，采用甲苯-水作為反應(yīng)介質(zhì)而得貝諾酯，本法總收率為95。反應(yīng)工藝如下。三、主要儀器和試劑儀器:三頸瓶、減壓蒸餾瓶、溫度計、恒壓滴液漏斗、毛細管、直形冷凝管、圓底燒瓶試劑:阿司匹林、氯化亞砜、DMF(N,N-二甲基甲酰氨)、PEG、撲熱息痛、氫氧化鈉、乙酰水楊酰氯、甲苯原料規(guī)格及配比原料名稱阿司匹林規(guī)格藥用CPbp.78.8?氯化亞砜d=1.638AR藥用CPCPCP用量9g摩爾數(shù)0.05摩爾比15ml0.051DMF撲熱息痛氫氧化鈉PEG甲苯2滴8.6g3.3g5%/mol60ml0.570.0781.131.55四、實驗1.乙酰水楊酰氯的制備在100mL裝有回流冷凝管，溫度計的三口瓶中加入阿司匹林(9(0g，0(05moL)，在0,5?滴加干燥的二氯亞砜(5mL，0.06moL)和2滴DMF，控制在30min滴完，緩慢加熱到70?，反應(yīng)大約2h，然后減壓蒸去過量的二氯亞砜。得淡黃色的乙酰水楊酰氯，加入10mL的甲苯待用。2.貝諾酯的制備在裝有滴液漏斗，攪拌器的250ml三口瓶中加入撲熱息痛7.6g，加水50mL，在0-5?攪拌下緩緩加入5%NaOH水溶液50mL，使撲熱息痛全部溶解。加入5%(moL)相轉(zhuǎn)移催化劑PEG1000，滴加上步制得的乙酰水楊酰氯，維持PH值為9-10,20-25?攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢，抽濾，冷水洗至中性，得白色貝諾酯粗品。粗品以95%乙醇重結(jié)晶，干燥，得白色晶體，測熔點175-177?。五、注釋1.DMF的自燃點445?。蒸氣與空氣混合物爆炸極限2.2,15.2%。與水和通常有機溶劑混溶。遇明火、高熱可引起燃燒爆炸。能與濃硫酸、發(fā)煙硝酸劇烈反應(yīng)甚至發(fā)生爆炸。2.甲苯其蒸汽有毒，可以通過呼吸道對人體造成危害，使用和生產(chǎn)時要防止它進入呼吸器官。健康危害:甲苯對皮膚、粘膜有刺激性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有麻醉作用。慢性中毒:長期接觸甲苯可發(fā)生神經(jīng)衰弱綜合征，肝腫大，女工月經(jīng)異常等。皮膚干燥、皸裂、皮炎。3.氯化亞砜能灼傷皮膚，對粘膜有刺激。操作時須穿戴好防護用品，若濺到皮膚上，立即用大量清水沖洗。六、貝諾酯的其他合成方法1.以阿司匹林為原料直接合成法不對阿司匹林酰氯化,直接在特定的溶劑與條件下與對酰氨基酚酯化,生成貝諾酯。主要是利用了一些特殊的縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺,苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二環(huán)己基碳二亞胺時,同時加入THF和少量的吡啶保持在0?以下過夜攪拌,濾去沉淀物N,N’-二環(huán)己基脲,真空蒸發(fā)掉溶劑。用乙醇重結(jié)晶,可得到較純的貝諾酯,理論收率可達68%。該法優(yōu)點是步驟少,一步即可,而且產(chǎn)品分離較容易,但是利用了價格較貴的DCC,而且反