藥物對(duì)內(nèi)分泌的毒性作用

第八章

藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用1精選ppt第一節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理學(xué)特點(diǎn)根本概念內(nèi)分泌系統(tǒng)：由內(nèi)分泌腺和分散存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞組成的一個(gè)信號(hào)傳遞系統(tǒng)。內(nèi)分泌腺：由一群特殊細(xì)胞組成，這些細(xì)胞能合成、儲(chǔ)存其分泌物，并將其直接釋放入血。內(nèi)分泌細(xì)胞廣泛分布于消化道粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤等組織激素〔hormone〕由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。2精選ppt作用方式1〕遠(yuǎn)距分泌〔telecrine〕2〕旁分泌〔paracrine〕3〕自分泌〔autocrine〕3精選ppt生理功能調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝、生長(zhǎng)發(fā)育、各種功能活動(dòng)以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。下丘腦-腺垂體系統(tǒng)和下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)。下丘腦和垂體釋放激素影響靶腺的功能，靶器官激素也反響作用于下丘腦和垂體。4精選ppt下丘腦-腺垂體軸示意圖5精選ppt一、藥物對(duì)甲狀腺的毒性作用人的甲狀腺位于氣管上端兩側(cè)，甲狀軟骨的前下方，分左右兩葉。甲狀腺激素主要有四碘甲狀腺原氨酸〔T4〕和三碘甲狀腺原氨酸〔T3〕藥物對(duì)甲狀腺的毒性主要表現(xiàn)為甲狀腺增生、腫大，甚至形成腫瘤以及甲狀腺功能紊亂。第二節(jié)藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)損傷的類型6精選ppt1.抑制甲狀腺的碘攝取2.抑制甲狀腺激素的合成3.抑制甲狀腺激素的分泌7精選ppt4.誘導(dǎo)肝微粒體酶5.抑制5-單脫碘酶8精選ppt甲狀腺功能紊亂及常見(jiàn)藥物胺碘酮：與T3和T4化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，含碘豐富〔37%〕，能使T4含量增加，T3含量降低，同時(shí)參與甲狀腺抗體的生成。聚維碘酮：常用于婦科宮頸及陰道炎癥疾病，可使甲狀腺功能亢進(jìn)。鋰劑：治療雙相情感障礙及粒細(xì)胞減少，可抑制T4和T3的釋放。干擾素α：可導(dǎo)致甲狀腺炎癥和甲狀腺腫大其它：治療甲狀腺亢進(jìn)的藥物〔丙硫氧嘧啶〕可引起甲狀腺功能低下9精選ppt1．促激素源性萎縮臨床長(zhǎng)期大劑量尤其是連日給予糖皮質(zhì)激素，反響性抑制ACTH的分泌，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能喪失，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮。二、藥物對(duì)腎上腺的毒性作用10精選ppt2．損傷性萎縮指腎上腺組織或細(xì)胞直接受到損傷而導(dǎo)致的萎縮。皮質(zhì)激素抑制劑雙氯苯二氯乙烷(O,P’-DDD，米托坦)為殺蟲(chóng)劑滴滴涕〔DDT〕的一類化合物，曾用于不可切除的皮質(zhì)癌、切除后復(fù)發(fā)癌以及皮質(zhì)癌術(shù)后輔助治療。它能選擇性地使腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶細(xì)胞膜萎縮、壞死。11精選ppt3.腎上腺髓質(zhì)增生在腎上腺髓質(zhì)增生的大鼠實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)腺垂體激素和腎上腺髓質(zhì)增生存在相關(guān)關(guān)系。如長(zhǎng)期使用生長(zhǎng)激素與嗜鉻細(xì)胞瘤以及其他部位的腫瘤發(fā)生率增加相關(guān)。尼古丁和利舍平也能使大鼠腎上腺髓質(zhì)增生的發(fā)生率增加。血液中鈣、磷水平的增加也可導(dǎo)致髓質(zhì)細(xì)胞增生性改變。12精選ppt〔一〕藥物對(duì)睪丸的毒性作用秋水仙堿可引起塞爾托利細(xì)胞胞漿微管的溶解，使塞爾托利細(xì)胞留下形態(tài)不規(guī)那么的稀疏的頂部凸起而沒(méi)有足夠的結(jié)構(gòu)支持，從而導(dǎo)致生精上皮中大量的生殖細(xì)胞脫落，嚴(yán)重時(shí)可引起睪丸萎縮。三、藥物對(duì)性腺的毒性作用13精選ppt作為藥物，睪酮或其他雄激素類藥物，可替代、恢復(fù)睪丸的正常生理功能，對(duì)青春前期患者可刺激和維持男性第二性征、軀體的發(fā)育及正常性功能。對(duì)成年患者那么可恢得和維持性欲、性功能和第二性征。當(dāng)長(zhǎng)期大劑量使用或?yàn)E用本類藥物時(shí)，可抑制精子的生成，導(dǎo)致睪丸萎縮。14精選ppt棉酚可干擾睪丸精曲小管生精上皮的生長(zhǎng)及增殖。順鉑、烷化劑作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或?qū)е禄?。一些藥物，如蘭索拉唑、吲哚美辛、甲硝唑、西咪替丁、氟他胺〔雄激素受體阻斷藥〕、吉非貝齊、螺內(nèi)酯、他莫昔芬、阿糖腺苷、氯貝丁酯、酮康唑和某些鈣拮抗劑等均能導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細(xì)胞增生損害。15精選ppt給予較大劑量的雌激素和孕激素，可通過(guò)負(fù)反響抑制作用，抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素〔GnRH〕，使垂體前葉分泌FSH和LH減少，從而抑制排卵，可用于臨床避孕。氯米芬和克羅米酚在垂體前葉水平競(jìng)爭(zhēng)性阻斷雌激素受體，阻止正常的負(fù)反響，刺激卵巢使之增大，分泌雌激素，誘發(fā)排卵，可用于不孕、閉經(jīng)治療?！捕乘幬飳?duì)卵巢的毒性作用16精選ppt藥物所致性激素分泌紊亂及性腺功能障礙

1.藥源性男性乳腺增生癥2.女性男性化3.閉經(jīng)〔三〕藥源性性腺疾病17精選ppt多種化學(xué)物質(zhì)能引起垂體細(xì)胞瘤，如降鈣素能誘導(dǎo)大鼠垂體瘤，咖啡因和舒必力等也與大鼠的體瘤發(fā)生有關(guān)。糖皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素通過(guò)反響軸調(diào)節(jié)作用能抑制垂體生長(zhǎng)激素的分泌和釋放。四、藥物對(duì)下丘腦及垂體的毒性作用18精選ppt五、藥物對(duì)胰腺的毒性作用人體胰腺中約有25萬(wàn)-175萬(wàn)個(gè)胰島，胰島主要有兩種細(xì)胞，一種是A細(xì)胞，分泌胰高血糖素；另一種是B細(xì)胞，分泌胰島素。對(duì)胰腺產(chǎn)生毒性作用的典型藥物是鏈脲佐菌素和四氧嘧啶。19精選ppt鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)為一種廣譜抗生素，具有抗菌、抗腫瘤作用和致糖尿病的副作用。STZ對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的胰島B細(xì)胞具有高度選擇性毒性作用，它可使多種動(dòng)物如大鼠、小鼠、狗、猴、小羊、中國(guó)地鼠、豚鼠和兔的胰島β細(xì)胞破壞，導(dǎo)致糖尿病。20精選pptSTZ致糖尿病的機(jī)制：①STZ直接破壞胰島B細(xì)胞：主要見(jiàn)于注射大劑量的STZ后所引起的實(shí)驗(yàn)性糖尿病。②STZ激活自身免疫過(guò)程，進(jìn)一步導(dǎo)致B細(xì)胞的損害：常見(jiàn)于屢次小劑量注射STZ誘發(fā)的糖尿病。③通過(guò)一氧化氮(NO)和自由基兩種途徑損傷胰島B細(xì)胞。21精選ppt四氧嘧啶〔alloxan〕產(chǎn)生超氧自由基而破壞B細(xì)胞,導(dǎo)致胰島素合成減少,胰島素缺乏。其作用可能與干擾鋅的代謝有關(guān)。四氧嘧啶引起的血糖反響分三個(gè)時(shí)相,開(kāi)始血糖升高,持續(xù)約2ｈ,繼而因B細(xì)胞殘存的胰島素釋放引起低血糖約6ｈ,12ｈ后開(kāi)始持久的高血糖。22精選ppt一、甲狀腺系統(tǒng)檢測(cè)方法1.血清促甲狀腺激素測(cè)定：用免疫放射測(cè)定血液循環(huán)中TSH水平，有很高的靈敏度，廣泛用于甲亢和甲減的診斷與治療監(jiān)測(cè)。2.血清甲狀腺激素的測(cè)定：血清游離甲狀腺素〔FT4〕、游離三碘甲狀腺原氨酸〔FT3〕、血清總甲狀腺素〔TT4〕、總?cè)饧谞钕僭彼帷睺T3〕、血清反T3〔rT3〕等是臨床常用的指標(biāo)，可反映甲狀腺功能狀態(tài)。第三節(jié)藥物對(duì)內(nèi)分泌毒性作用的評(píng)價(jià)23精選ppt3.促甲狀腺激素釋放激素〔TRH〕興奮試驗(yàn)：甲亢時(shí)血清中T4、T3增高，反響抑制TSH，因而TSH不受TRH興奮。當(dāng)靜脈注射TRH200μg后，如果TSH升高者，可排除甲亢；如TSH不升高，那么支持甲亢的診斷。4.甲狀腺攝131I率：根據(jù)131I可產(chǎn)生γ射線的原理，可用蓋革計(jì)數(shù)管測(cè)定法測(cè)定甲狀腺攝131I率。可用于甲亢的診斷。5.T3抑制試驗(yàn)：用于鑒別甲狀腺腫伴攝131I率增高是由甲亢還是由單純性甲狀腺腫所致24精選ppt二、腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)檢查

1.腎上腺皮質(zhì)激素和ACTH的測(cè)定

如尿17-羥皮質(zhì)類固醇和17-酮皮質(zhì)類固醇測(cè)定，血皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮測(cè)定，ACTH的測(cè)定等，可反映腎上腺皮質(zhì)激素和促激素分泌是否正常。25精選ppt

2.腎上腺內(nèi)維生素C含量測(cè)定當(dāng)急性中毒時(shí)，腎上腺內(nèi)維生素C含量下降速度和持續(xù)時(shí)間與中毒嚴(yán)重程度相關(guān)。通常在染毒后1-3小時(shí)下降最明顯，9-10小時(shí)可恢復(fù)正常。在進(jìn)行藥物對(duì)腎上腺毒性研究時(shí)，應(yīng)在給藥后1-2小時(shí)測(cè)定為宜。26精選ppt3.腎上腺重量測(cè)定在下丘腦-垂體-腎上腺軸，垂體分泌的ACTH，與腎上腺重量有密切影響。當(dāng)ACTH分泌增加時(shí)，腎上腺皮質(zhì)的功能增強(qiáng)，并出現(xiàn)肥大，重量增加；當(dāng)ACTH分泌減少時(shí)，功能活動(dòng)減弱，腎上腺出現(xiàn)萎縮，重量減輕。4.嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)5.影像學(xué)檢查27精選ppt三、性腺系統(tǒng)檢查血、尿中的促性腺激素FSH和LH、雄激素、雌激