降血糖藥物和骨質(zhì)疏松治療藥物

第十六章降血糖藥物和骨質(zhì)疏松治療藥物HypoglycemicDrugsandDrugsUsedtoTreatOsteoporosis

2023/12/81.

內(nèi)容

第一節(jié)降血糖藥物一、胰島素及其類似物二、胰島素分泌促進(jìn)劑三、胰島素增敏劑

第二節(jié)骨質(zhì)疏松治療藥物一、激素及相關(guān)藥物二、雙膦酸類藥物

2023/12/82.第一節(jié)降血糖藥物（HypoglycemicDrugs）糖尿病（diabetes）是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征。臨床上以高血糖為主要特點，出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀。2023/12/83.胰島素及其類似物胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑2023/12/84.一、胰島素及其類似物胰島素是胰臟β-細(xì)胞分泌的一種肽類激素，是治療Ⅰ型糖尿病的有效藥物。人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)由51個氨基酸組成。分成兩個肽鏈：A鏈含21個氨基酸，B鏈含30個氨基酸。

人胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)：2023/12/85.人胰島素理化性質(zhì):白色或類白色的結(jié)晶粉末，直徑通常在10μm以下

與氯化鋅共存時，形成胰島素鋅結(jié)晶有典型的蛋白質(zhì)性質(zhì)mp.233℃（分解）。比旋度-64±8o（C＝2，0.03mol／LNaOH）2023/12/86.

藥理作用:加速葡萄糖的酵解和氧化，促進(jìn)糖原的合成和貯存，抑制糖異生和糖原分解而降低血糖。促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解。臨床用途:用于胰島細(xì)胞受損的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰島素制劑根據(jù)其作用時間的長短，可分為短、中、長效三類。2023/12/87.我國自行研制人工合成牛胰島素

從1958年開始，中國科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所、中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所和北京大學(xué)生物系三個單位聯(lián)合，在前人對胰島素結(jié)構(gòu)和肽鏈合成方法研究的基礎(chǔ)上，開始探索用化學(xué)方法合成胰島素。經(jīng)過周密研究，他們確立了合成牛胰島素的程序。

合成研究步驟

第一步，先把天然胰島素拆成兩條鏈，再把它們重新合成為胰島素，并于1959年突破了這一難題。第二步，在合成了胰島素的兩條鏈后，用人工合成的B鏈同天然的A鏈相連接。這種牛胰島素的半合成在1964年獲得成功。第三步，把經(jīng)過考驗的半合成的A鏈與B鏈相結(jié)合。在1965年9月17日完成了結(jié)晶牛胰島素的全合成。經(jīng)過嚴(yán)格鑒定，它的結(jié)構(gòu)、生物活力、物理化學(xué)性質(zhì)、結(jié)晶形狀都和天然的牛胰島素完全一樣。這項成果獲1982年中國自然科學(xué)一等獎。2023/12/88.為什么中國的人工合成牛胰島素沒獲得諾貝爾獎?一、從有機(jī)合成的角度上來講，牛胰島素是一種由58個氨基酸殘基組成的多肽。在中國化學(xué)家把它人工合成出來之前，美籍化學(xué)家已經(jīng)在世界上第一個合成出了一種由8個殘基組成的，具有生物活性的多肽——催產(chǎn)素。這項成果，獲得了1955年的諾貝爾化學(xué)獎，與之相比，中國科學(xué)家在合成牛胰島素的方法上并沒有本質(zhì)上的突破和創(chuàng)新，所以這也就從根本上決定了我國的工作是不可能被授予諾貝爾獎的！反之，另一美國化學(xué)家由于發(fā)明了多肽的固相合成方法，這在方法學(xué)上是一個重大的突破，所以獲得了1984年的諾貝爾化學(xué)獎。由此可見：諾獎最看重的是方法本質(zhì)上的突破和創(chuàng)新。

二、從生理學(xué)的角度上來講，牛胰島素也不是第一個人工合成的具有生物活性的多肽或者蛋白。在它之前，介于牛胰島素和催產(chǎn)素分子量大小之間的其它多肽也已被合成出來；在它之后，分子量更大的多肽也陸續(xù)被人工合成出來了。最小的多肽催產(chǎn)素已被授予了諾獎，“最大”的紀(jì)錄還在被不斷地刷新，所以居中的牛胰島素也就不可能得到諾獎了。否則，在物理領(lǐng)域里，每一次人工合成新的元素都可獲諾貝爾物理獎。

被授予諾貝爾獎的是那些在方法上有本質(zhì)性的突破和創(chuàng)新，并且能夠在重大領(lǐng)域里產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的研究成果。

2023/12/89.

二、胰島素分泌促進(jìn)劑(PromotertoInsulinSecretion)

胰島素分泌促進(jìn)劑可促進(jìn)胰島分泌胰島素。

胰島素分泌促進(jìn)劑

磺酰脲類降糖藥

非磺酰脲類降糖藥：瑞格列奈

第一代：甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲

2023/12/810.1.磺酰脲類降糖藥發(fā)現(xiàn)：

磺胺異丙噻噠唑氨磺丁脲磺胺異丙噻噠唑治療傷寒，引起低血糖。氨磺丁脲有更強(qiáng)的降血糖作用，第一個應(yīng)用于臨床的磺酰脲類降血糖藥，副作用多、對骨髓毒性大被停用。自上世紀(jì)50年代起，已開發(fā)三代口服磺酰脲類降糖藥。2023/12/811.①第一代的磺酰脲類降糖藥結(jié)構(gòu)特點：磺酰基上R為單取代苯；脲基上R1為脂肪鏈、脂環(huán)或雜環(huán)，為脂肪鏈時碳原子數(shù)3～6，降血糖活性顯著。R-R１-甲苯磺丁脲氯磺丙脲2023/12/812.

4-甲基-N-((丁氨基羰基))苯磺酰胺N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide甲苯磺丁脲（Tolbutamide）2023/12/813.

甲苯磺丁脲理化性質(zhì)：含磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液。甲苯磺丁脲結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，析出對甲苯磺酰胺沉淀。此性質(zhì)可被用于甲苯磺丁脲的鑒定。2023/12/814.

甲苯磺丁脲臨床用途及體內(nèi)代謝：降糖作用較弱，用于輕中度Ⅱ型糖尿病，但安全，尤其適合老年糖尿病人。體內(nèi)代謝：2023/12/815.甲苯磺丁脲化學(xué)合成：2023/12/816.②第二代的磺酰脲類降糖藥結(jié)構(gòu)特點：比第一代磺酰脲類降糖藥結(jié)構(gòu)復(fù)雜；磺?；蟁為酰胺乙基苯單取代苯；脲基上R1為環(huán)己基側(cè)鏈；吸收迅速，作用強(qiáng)，長效，毒性低。R-R１-格列本脲

格列吡嗪2023/12/817.格列吡嗪(Glipizide)5-甲基-N-[2-[4-[[[[環(huán)己氨基]羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺N-[2-[4-[[[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-5-methylpyrazinecarboxamide理化性質(zhì)：為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭，幾乎無味；mp.203℃～206℃。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。2023/12/818.格列吡嗪體內(nèi)代謝：本品的代謝為環(huán)己烷上的氧代和吡嗪環(huán)的裂解，代謝產(chǎn)物均無活性。2023/12/819.格列吡嗪的化學(xué)合成：2023/12/820.2.非磺酰脲類降糖藥

用電子等排體取代磺酰胺脲結(jié)構(gòu)，促成非磺酰脲類的類似藥物發(fā)現(xiàn)。與磺酰脲類藥物的作用機(jī)理相似。與磺酰脲類有不同之處：藥物在胰腺β細(xì)胞的結(jié)合位點和親和力不同。2023/12/821.

瑞格列奈（Repaglinide）2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸2023/12/822.瑞格列奈理化性質(zhì)：為白色、無臭、粉末狀晶體。mp.126-128℃（乙醇/水(2:1)）[α]D20+6.97°(c=0.975inmethanol)。本品含一個手性碳原子，S（+）構(gòu)型異構(gòu)體的活性是R（-）構(gòu)型的100倍，臨床上使用S（+）構(gòu)型體。2023/12/823.瑞格列奈體內(nèi)代謝：餐時血糖調(diào)節(jié)劑，餐前15分鐘服用，經(jīng)胃腸道迅速吸收。起效快、血漿半衰期短，起效時間30分鐘，可持續(xù)時間不到4小時，因而發(fā)生的低血糖幾率低。本品代謝在肝臟，通過細(xì)胞色素

P450氧化，代謝物無活性，主要通過腎臟排泄。2023/12/824.

瑞格列奈化學(xué)合成：2023/12/825.三、胰島素增敏劑(InsulinEnhancers)

胰島素增敏劑

雙胍類噻唑烷二酮類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：2023/12/826.1.雙胍類

鹽酸二甲雙胍(metforminhydrochloride)1,1-二甲雙胍鹽酸鹽N,N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride2023/12/827.鹽酸二甲雙胍理化性質(zhì)：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭。易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、乙醚和氯仿。mp.220～225℃。二甲雙胍具有高于一般脂肪胺的強(qiáng)堿性，其pKa值為12.4。其鹽酸鹽的1%水溶液的pH為6.68，呈近中性。2023/12/828.鹽酸二甲雙胍體內(nèi)代謝：吸收快，半衰期短(1.5～2.8h)，幾乎全以原形由尿排出，因此腎功能損害者禁用，老年人慎用。鹽酸二甲雙胍的降糖作用弱于苯乙雙胍，但其副作用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。僅約20%的人有輕度胃腸反應(yīng)，使用安全。2023/12/829.

鹽酸二甲雙胍作用機(jī)制與臨床用途：增加葡萄糖的無氧酵解和利用；改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和受體后作用，改善胰島素抵抗?？垢哐撬帲瑢φＨ藷o降糖作用；鹽酸二甲雙胍還具有降低血脂、血壓，控制體重的作用，成為肥胖伴胰島素抵抗的II型糖尿病患者的首選藥。2023/12/830.鹽酸二甲雙胍化學(xué)合成：由氯化二甲基銨和雙氰胺在130～150℃加熱0.5～2小時縮合來制備：反應(yīng)中生成的二甲雙胍可能經(jīng)歷分子內(nèi)重排，分解產(chǎn)生二甲基胍和氰胺。2023/12/831.

2.噻唑烷二酮類降糖藥

是胰島素增敏劑的主要類型；藥物結(jié)構(gòu)上均具有噻唑烷二酮的部分;作用靶點為細(xì)胞核的過氧化物酶體-增殖體活化受體γ

(PPARγ)。

藥物可使胰島素對受體靶組織的敏感性增加，減少肝糖的產(chǎn)生。增強(qiáng)外周組織對葡萄糖的攝取。

2023/12/832.馬來酸羅格列酮（Rosiglitazonemaleate）5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮馬來酸鹽5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedionemaleate

理化性質(zhì)：為白色或類白色粉末，可溶于乙醇和pH2.3的水性緩沖液，在生理pH范圍內(nèi)溶解性隨pH升高而降低。mp.122～123℃。pKa6.1～6.8。2023/12/833.體內(nèi)代謝：羅格列酮在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝失活，幾乎無原型藥物排出。主要代謝產(chǎn)物為N-脫甲基和吡啶環(huán)3-或5-羥基化產(chǎn)物，以及它們的硫酸、葡萄糖醛酸結(jié)合物。2023/12/834.

體內(nèi)代謝過程：2023/12/835.

臨床用途：羅格列酮是過氧化物酶體-增殖體活化受體γ(PPARγ)激動劑適用于飲食管理和運(yùn)動治療未能滿意控制血糖水平或?qū)ζ渌诜固悄虿∷幬锘蛞葝u素療效欠佳的II型糖尿病患者。不良反應(yīng)是引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高、輕度水腫及貧血。2023/12/836.羅格列酮的化學(xué)合成（掌握）2023/12/837.

四、α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-GlucosidaseInhibitors)α-葡萄糖苷酶是位于小腸粘膜細(xì)胞刷狀緣內(nèi)的一組水解酶（如麥芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）；食物中的碳水化合物必須被水解成單糖才能被吸收利用，水解依賴于α-葡萄糖苷酶的作用；α-葡萄糖苷酶能促進(jìn)腸道食物中碳水化合物分解成單糖，經(jīng)小腸上段上皮細(xì)胞吸收后進(jìn)入血循環(huán)，引起餐后血糖升高。2023/12/838.

α-葡萄糖苷酶抑制劑作用部位：2023/12/839.常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖

伏格列波糖米格列醇2023/12/840.

第二節(jié)骨質(zhì)疏松治療藥物

（DrugTherapiesUsedtoTreatOsteoporosis）抑制骨吸收藥物刺激骨形成藥物按作用機(jī)制分：骨質(zhì)疏松癥是以骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨礦成分和骨基質(zhì)等比例不斷減少，骨質(zhì)變薄，骨脆性增加和骨折危險度升高的一種全身骨代謝障礙疾病。導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的原因很多，鈣的缺乏是被大家公認(rèn)的因素，降鈣素以及維生素D的不足也很重要。骨質(zhì)疏松的產(chǎn)生與體內(nèi)鈣磷代謝的骨吸收和骨形成兩個方面相關(guān)。骨質(zhì)疏松治療藥物2023/12/841.

一、激素及相關(guān)藥物

(HormonesandRelatedAgents)降鈣素（Calcitonin）降鈣素是哺乳動物甲狀腺中的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C-細(xì)胞）中分泌的多肽激素。商品的降鈣素有三種，即鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素及Asu17-鰻魚降鈣素，均用合成法制得，主要用于治療骨質(zhì)疏松癥。2023/12/842.依普黃酮（Ipriflavone）7-(1-甲基乙基)-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮[7-(1-Methylethoxy)-3-phenyl-4H-1-benzopyran-4–one2023/12/843.

作用機(jī)制：依普黃酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于異黃酮；結(jié)構(gòu)與雌激素相似并能產(chǎn)生類似雌激素的效應(yīng)不具有雌激素對生殖系統(tǒng)的影響有雌激素樣的抗骨質(zhì)疏松特性，能通過雌激素樣作用，增加降鈣素的分泌，間接產(chǎn)生抗骨質(zhì)疏松的作用。2023/12/844.

依普黃酮化學(xué)合成：2023/12/845.二、雙膦酸類藥物(Bisphosphonates)上世紀(jì)的60年代，F(xiàn)leisch發(fā)現(xiàn)肌體內(nèi)存在的焦磷酸化合物對異位鈣化有抑制作用；將P-O-P鍵換成了P-C-P鍵，衍生為體內(nèi)較穩(wěn)定的雙膦酸化合物。雙膦酸類藥物在抑制破骨細(xì)胞的重吸收、增加骨質(zhì)量和減少骨折發(fā)生具有顯著的療效。2023/12/846.常見的雙膦酸類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)：R1R2-OH-CH3-Cl-Cl-H