醫(yī)院產(chǎn)科培訓(xùn)課件：《地中海貧血與產(chǎn)前診斷》

地中海貧血與產(chǎn)前診斷

醫(yī)療糾紛案例

初孕婦，25歲，于2018-01-05因“停經(jīng)12+6w”于我院產(chǎn)科門診行首次產(chǎn)檢，因首次產(chǎn)檢時發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常（2018-1-5日：HB101g/L,MCV60.6fL,MCH18.3pg），疑似患者可能存在缺鐵或地中海貧血，2018年1月5日查鐵蛋白，無明顯異常。2018-02-02產(chǎn)檢時，為進(jìn)一步明確該孕婦血常規(guī)異常原因，對孕婦進(jìn)行地中海貧血基因檢測。囑其配偶查血常規(guī)初步篩查排除地中海貧血。因地中?；蚝Y查未見異常，故門診常規(guī)產(chǎn)檢未做特殊處理。2018-07-15因“40w妊娠先兆臨產(chǎn)”于我科住院，并于當(dāng)日經(jīng)陰道分娩，娩出一活女嬰，體重2850g，apgar評分10分/1分內(nèi)。后經(jīng)新生兒科住院和后續(xù)其他實驗室診斷，明確為重型β地中海貧血患兒。23綱要231地中海貧血概述地中海貧血的分類及臨床表現(xiàn)地中海貧血的篩查、遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷234地中海貧血

什么是地中海貧血？地中海貧血（Thalassemia）簡稱地貧（Thal），是由于血紅蛋白的珠蛋白肽鏈基因突變或缺失，使某種珠蛋白肽鏈合成障礙而導(dǎo)致的一種遺傳性慢性溶血性貧血，與鐵質(zhì)吸收無關(guān)，用藥物無法治愈。血紅蛋白分子是由珠蛋白+血紅素組成，其中珠蛋白由兩對（4條）肽鏈組成。人類不同時期血紅蛋白的組成胚胎期血紅蛋白：HbGower1(ξ2

ε2)HbGower2(α2

ε2)HbPortland(ξ2γ2)即HbPortland

1另有少量Hb

Portland

2

(ξ2

β2)，HbPortland

3(ξ2

δ2)胎兒期主要血紅蛋白：HbF(α2

γ2)成人主要血紅蛋白：Hb

A

(α2

β2)，約占血紅蛋白總量的

96.5~97.5%Hb

A2

(α2

δ2)，約占血紅蛋白總量的

2.5~3.5%Hb

F(α2

γ2)，約占血紅蛋白總量的

1%

以下珠蛋白的分子結(jié)構(gòu)及合成是由基因決定的。β、γ、δ、ε珠蛋白基因構(gòu)成“β基因組

”，ζ、α珠蛋白組成“α基因組”。地中海貧血的主要類型根據(jù)珠蛋白肽鏈基因缺失、缺陷、突變和珠蛋白肽鏈合成障礙的不同，可將地貧分為α型、β型、δβ型和δ型4種，其中以α-地中海貧血和β-地中海貧血最為常見。α-地中海貧血：α-珠蛋白基因缺失或突變，使α-珠蛋白肽鏈的合成受到部分或完全抑制而引起的遺傳性溶血性貧血。β-地中海貧血：β-珠蛋白基因缺失或突變，使β-珠蛋白肽鏈的合成受到部分或完全抑制而引起的遺傳性溶血性貧血。α-珠蛋白基因簇基因結(jié)構(gòu)β-珠蛋白基因簇基因結(jié)構(gòu)地中海貧血的危害根據(jù)病情輕重的不同，可將地中海貧血分為輕型、中間型和重型。輕型地貧患者無特別不良反應(yīng)，一般不需治療。中間型地貧患者臨床差異很大，會有不同程度的貧血癥狀，。重型α地貧患兒一般在孕晚期就表現(xiàn)出水腫綜合癥，可能會出現(xiàn)死胎現(xiàn)象，或在出生后馬上死亡；而且產(chǎn)婦因胎兒水腫、大胎盤，極易導(dǎo)致死產(chǎn)。重型β地貧患者出生時無臨床癥狀，一般3~6個月后開始出現(xiàn)逐漸加重的貧血，隨著年齡增長，會出現(xiàn)眼距變寬、鼻梁變扁等面容方面的改變，還會出現(xiàn)呼吸道感染，只能靠輸血維持生命，多在童年夭折。地貧患者的困境4000元：重型地貧患兒平均每月需約4000元的治療費用維持生命；成年人每月的治療費用接近萬元，每年治療費用至少10萬元；每例重癥地貧患兒的出生給家庭及社會帶來的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)高達(dá)100~300萬元。20歲：重型β地貧患兒需要終生輸血治療，平均存活年齡僅10歲左右，得不到有效治療的重型地貧患兒很難活到20歲。造血干細(xì)胞：根治重型地貧患兒的唯一方法是移植造血干細(xì)胞，費用超過40萬，且有90%的患者配型不成功。地中海貧血的流行情況華南地區(qū)攜帶率高達(dá)1~23%地中海貧血癥是全球最常見的遺傳性血液疾病之一，全球有3.5億人為地中海貧血基因攜帶者（占總?cè)丝诘?%）。地區(qū)攜帶率（%）α-地貧β-地貧合計廣西17.66.424.0廣東13.34.517.8云南9.87.317.1海南12.72.715.4貴州4.25.19.3臺灣/香港7.31.28.5重慶5.22.07.2江西3.52.96.4四川1.73.04.7福建3.21.34.5湖南2.22.04.2表1：中國南方地區(qū)地貧基因攜帶率數(shù)據(jù)來源：J

Clin

Pathol,

2004;

ClinGenet,

2010；中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,

2012.截至目前，我國重型和中間型地貧患者在30萬人左右，“地貧”基因攜帶者超過3000萬人，涉及近3000萬家庭1億人口，主要集中在長江以南地區(qū)，尤以兩廣地區(qū)最為嚴(yán)重，廣東“地貧”基因攜帶者超過10%，廣西“地貧”基因攜帶者超過20%。地中海貧血的流行情況地貧的遺傳規(guī)律攜帶者（50%）重癥患者（25%）正常人（25%）地中海貧血是常染色體隱性遺傳病。夫婦雙方若均不攜帶地貧基因，生出地貧患兒的概率為0；夫婦一方攜帶地貧基因，下一代有50%的概率攜帶地貧基因；夫婦雙方均攜帶同型地貧基因，下一代有25%的概率為重癥地貧患兒。地貧的預(yù)防手段作為單基因遺傳疾病，地貧的病因決定了它難治卻可以預(yù)防，婚前、孕前和產(chǎn)前篩查可有效避免中、重度地貧兒出生?；榍盎榍昂Y查杜絕患兒嬰幼年期嬰兒篩查提早干預(yù)出生前產(chǎn)前篩查防先天病孕前孕前篩查防遺傳病綱要2341地中海貧血概述地中海貧血的分類及臨床表現(xiàn)地中海貧血的篩查、遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷23α-地中海貧血α珠蛋白基因簇位于16號染色體上，每條染色體上均有2個α珠蛋白基因，人體共有4個α珠蛋白基因。缺失一個α基因可寫成-α/αα，突變一個α基因可寫成ααT/αα，以此類推。α-地貧根據(jù)臨床癥狀和受累基因的數(shù)量，以單體型不同可分為靜止型、輕型、中間型和重型等4種類型。類型1類型2α-地中海貧血類型3類型4（接上頁）α-地中海貧血缺失1個α基因(αα/α-)或1個α基因突變(αα/ααT ),稱為靜止型，沒有臨床癥狀。α-地中海貧血輕型α地貧：缺失2個α基因(α

α/--SEA)，(α-/α-)或2個α基因突變(ααT /ααT )

或缺1個α基因另有一個α基因突變(α-/

α-)，輕度貧血或不貧血。α-地中海貧血α-地中海貧血α-地中海貧血缺失3個α

基因(α

-/--SEA)或缺2個α

基因，另有一個α

基因突變(α

α

T/--SEA)

，又叫HbH病。電泳大多可見HbH區(qū)帶。Hb大多在60-100g/L左右α-地中海貧血重型α

地貧：又叫HbBart’s水腫綜合征，4個α

基因都缺失了(--SEA /--SEA)

，在孕后期或出生后即死亡。Hb在60g/L以下。α-地中海貧血表型Hb

AHb

Bart’sHb

H正常人97~98%00靜止型96~98%0~2%（At

birth）0輕型85~95%2~8%（At

birth）<2%中間型

（血紅蛋白H病）下降<10%（At

birth）5-40%重型

（胎兒水腫綜合癥）070~80%（with20%Hb

Portland）0-20%表2：α-地貧不同表型血紅蛋白比較β-地中海貧血β珠蛋白基因簇位于11號染色體上，每條染色體上只有1個β珠蛋白基因。完全不能合成β鏈者稱為β0地貧（β0/βA），部分合成β鏈者稱為β+地貧（β+/βA）。β-地中海貧血根據(jù)基因型和病情分為輕型β-地中海貧血、中間型β-地中海貧血、重型β-地中海貧血和遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)癥。類型1類型2β-地中海貧血類型3類型4注：基因型或臨床類型相同的患者，因自身體質(zhì)不同，臨床表征存在差異。（接上頁）綱要2341地中海貧血概述地中海貧血的分類及臨床表現(xiàn)地中海貧血的篩查、遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷23地貧的篩查流程注：引自《廣州市地中海貧血出生缺陷群體干預(yù)工作實施方案》圍婚期或圍生期夫婦血常規(guī)篩查血液初篩陽性（任一方MCV＜82

fl

和/或MCH＜27

pg）雙方Hb

分析一方疑似α-地貧且一方疑似β-地貧一方疑似α-地貧者α-基因檢測疑似β-地貧者α+β

基因檢測雙方MCV、MCH

均正常繼續(xù)妊娠產(chǎn)后隨訪Hb

A2升高α+β

基因檢測雙方β-地貧或雙方β-復(fù)合α-地貧Hb

A2降低或疑似α-地貧α-基因檢測一方α-地貧繼續(xù)妊娠產(chǎn)后隨訪雙方α-地貧一方α-地貧，一方β-地貧繼續(xù)妊娠產(chǎn)后隨訪產(chǎn)前診斷攜帶者或正常雙方α-地貧終止妊娠重型地貧

繼續(xù)妊娠 產(chǎn)后隨訪α-地中海貧血α-地中海貧血的遺傳咨詢標(biāo)準(zhǔn)型α-地貧包括：-α3.7/-α3.7、-α4.2/-α4.2、-α3.7/-α4.2、-α3.7/αWSα、-α3.7/αCSα、-α3.7/αQSα、-α4.2/αWSα、-α4.2/αCSα、-α4.2/αQSα、αWSα/αWSα、αQSα/αQSα、αCSα/αCSα、αWSα/αQSα、αWSα/αCSα、αQSα/αCSα輕型α-地貧包括：--SEA/

αα靜止型α-地貧包括：-α3.7/αα、-α4.2/αα、αWSα/αα、αQSα/αα、αCSα/αα血紅蛋白H病包括：--SEA/-α3.7、--SEA/-α4.2、--SEA/αWSα、--SEA/αCSα、--

SEA/αQSαα-地中海貧血的遺傳咨詢α-地中海貧血的遺傳咨詢（接上頁）α-地中海貧血的遺傳咨詢β-地中海貧血的遺傳咨詢夫婦地貧類型子代地貧類型咨詢意見一方為輕型β-地貧，一方為正常型1/2輕型β-地貧，1/2為正常型無需產(chǎn)前診斷，產(chǎn)后新生兒隨訪雙方均為輕型β-地貧1/4為正常型，1/2為輕型β-地貧，1/4為重型β地貧需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷地貧的產(chǎn)前診斷需要進(jìn)行地貧產(chǎn)前診斷的人群：曾生育過重型、中間型α或β地中海貧血患兒的夫婦；夫婦雙方均為α-地中海貧血基因攜帶者；夫婦雙方均為β-地中海貧血基因攜帶者；夫婦雙方均為α復(fù)合β地中海貧血基因攜帶者；夫婦一方為α或β地中海貧血基因攜帶者，另一方為α復(fù)合β地中海貧血基因攜帶者；以上夫婦、胎兒都需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。采集胎兒DNA的主要方法有：絨毛活檢術(shù)采集絨毛組織、羊膜腔穿刺術(shù)采集羊水細(xì)胞、臍靜脈穿刺術(shù)采集臍血等。地貧的產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷的報告解讀α-地中海貧血產(chǎn)前診斷的報告解讀（接上頁）產(chǎn)前診斷的報告解讀（接上頁）產(chǎn)前診斷的報告解讀β-地中海貧血α-地中海貧血α-地中海貧血α-地中海貧血α-地中海貧血α-地中海貧血MCV及Hb

A2降低提示可能為α-地貧在進(jìn)行地貧基因分析時，血常規(guī)及Hb電泳結(jié)果與基因檢測結(jié)果是否符合地貧的診斷,方能發(fā)出報告α-地中海貧血是否能排除α地貧？是否需要進(jìn)行進(jìn)一步的地貧基因檢測？α-地中海貧血地貧篩查結(jié)果陰性，并不能排除靜止型α地貧如果是夫婦雙方中一方為輕型地貧，另一方地貧篩查結(jié)果陰性時，一定要進(jìn)行α地貧基因的檢測，否則就會導(dǎo)致漏診，進(jìn)而可能導(dǎo)致血紅蛋白H病患兒的出生α-地中海貧血（MCV降低、HbA2增高提示可能為β-地貧）α-地中海貧血MCVMCHHbA(%)HbA2(%)HbF(%)丈夫92.43197.42.60孕婦64.8↓20↓92.85.4↑1.8地貧基因：孕婦：β654/βN 丈夫：可能是靜止型α地貧根據(jù)雙方地貧檢測結(jié)果：不會生育重型地貧患兒，無需產(chǎn)前診斷α-地中海貧血妊娠足月順產(chǎn)，3.1kg，新生兒期正常。4+月出現(xiàn)貧血、第一次輸血治療，診斷重型地貧。家屬帶患兒返院：為何會出生嚴(yán)重地貧患兒？患兒常規(guī)地貧基因檢測：β654/βN αα/αα重做三人地貧基因：患兒：β654/βN母親：β654/βN父親：βN/βNαα/αααα/αα--SEA/αα患兒地貧基因與臨床癥狀不符患兒父親基因型與血常規(guī)不符？α-地中海貧血家系：祖父母地貧檢測MCVMCHHbA(%)HbA2(%)HbF(%)祖父65.520.797.72.30祖母95.13297.12.30.6地貧基因：祖父：

--SEA/αα祖母：βN/βN αα/αα患兒祖父血常規(guī)與基因型相符患兒父親的血常規(guī)與基因型為什么不符？α-地中海貧血患兒：β654/βN母親：β654/βNαα/αααα/αα父親：βN/βN--SEA/αα祖母：βN/βN αα/αα祖父：

--SEA/ααɑ鏈/非ɑ鏈比例失衡越嚴(yán)重地貧癥狀越重α-地中海貧血MLPA:檢測基因數(shù)量array-CGH：檢測拷貝數(shù)變異(CNV)α-地中海貧血β基因：β654/βNα基因：αααα/ααα/β鏈比例嚴(yán)重失衡（α鏈增多，β；鏈減少），引起嚴(yán)重貧血。患兒：α-地中海貧血本病例中：患兒父親：--SEA/αααα用常規(guī)的篩查方法并不能區(qū)分α基因拷貝數(shù)變化導(dǎo)致的異常。--SEA/αααα用MCV篩查時會漏診作為檢驗人員及遺傳咨詢師應(yīng)該注意：地貧的發(fā)病機理地貧篩查有缺陷、咨詢留余地α-地中海貧血MCVMCHHb(g/dl)HbA2(%)丈夫84.02712.22.9孕婦71.6↓22.2↓11.32.5↓地貧基因：孕婦：--SEA/αα丈夫：α缺失（-）α非缺失（-）根據(jù)雙方地貧檢測結(jié)果：排除生育地貧兒風(fēng)險，建議正常產(chǎn)前檢查LLXu,DZLi.Pitfallingeneticscreeninginapregnancyinvolvinganallogeneichematopoieticstemcelltransplantationre