顱內(nèi)出血治療腦水腫藥物

腦血管病腦水腫藥物治療12/9/20231.LOREMIPSUMDOLOR腦水腫是腦血管病患者病惡化和死亡的重要原因，抗腦水腫治療成為綜合治療中非常重要的環(huán)節(jié)，藥物干預(yù)仍是腦水腫治療的主要手段。12/9/20232.腦水腫的藥物治療Loremipsumdolorsitamet,consecteturadipisicingelit.12/9/20233.滲透脫水療法甘露醇12/9/20234.LOREMIPSUMDOLOR20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量為163是尿素的三倍，PH值為5-7。為高滲透壓性脫水劑，無毒性，作用穩(wěn)定。甘露醇靜脈注入機體后，血漿滲透壓迅速提高主要分布在細(xì)胞外液，僅有一小部分（約為總量的3%）在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為糖元，絕大部分（97%）經(jīng)腎小球迅速濾過，造成高滲透壓，阻礙腎小管對水的再吸收；同時它能擴張腎小動脈，增加腎血流量，從而產(chǎn)生利尿作用。所以甘露醇對機體的血糖干擾不大對患有糖尿病的患者仍可應(yīng)用。12/9/20235.

由于血漿滲透壓迅速提高形成了血-腦脊液間的滲透壓差，水分從腦組織及腦脊液中移向血循環(huán)，由腎臟排出。使細(xì)胞內(nèi)外液量減少，從而達(dá)到減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓目的。甘露醇也可能具有減少腦脊液分泌和增加其再吸收，最終使腦脊液容量減少而降低顱內(nèi)壓。此外，甘露醇還是一種較強的自由基清除劑，能較快清除自由基連鎖反應(yīng)中毒性強、作用廣泛的中介基團(tuán)羥自由基，防止半暗區(qū)組織不可逆性損傷而減輕神經(jīng)功能損害，降低血液粘稠度，改善循環(huán)，故近年已將甘露醇作為神經(jīng)保護(hù)劑用于臨床12/9/20236.LOREMIPSUMDOLOR甘露醇的降顱壓作用，不僅是單純的利尿，而且主要在于造成血液滲透壓增高，使腦組織的水分吸入血液，從而減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓。一般在靜脈注射后20分鐘內(nèi)起作用，2-3小時降壓作用達(dá)到高峰，可維持4-6小時。常用劑量為0.25-0.5克/kg.次12/9/20237.LOREMIPSUMDOLOR但多年的臨床實踐證明，甘露醇除了能引起低鉀，誘發(fā)或加重心衰，血尿、腎功不全、腎功衰竭及過敏反應(yīng)外還具有下列并發(fā)癥：12/9/20238.LOREMIPSUMDOLOR⑴使腦水腫加重：甘露醇脫水降顱壓有賴于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常腦組織內(nèi)的水分，而對病損的腦組織不僅沒有脫水作用，而且由于血腦屏障破壞，甘露醇可通過破裂的血管進(jìn)入病灶區(qū)腦組織內(nèi)，造成病灶內(nèi)腦水腫形成速度加快，程度加重。對于腦缺血患者，由于缺血區(qū)血管的通透性增強，甘露醇分子易由血管內(nèi)進(jìn)入缺血區(qū)細(xì)胞間隙，同時由于甘露醇不能夠被代謝，過多的積聚導(dǎo)致逆向滲透，從而使缺血區(qū)水腫加重。臨床動物試驗也證實5次以前有降低腦壓，減輕腦水腫作用。5-7次后水腫反而加重。12/9/20239.

⑵顱內(nèi)壓反跳明顯：當(dāng)血液內(nèi)的甘露醇經(jīng)腎臟迅速排出后血液滲透壓明顯降低從而使水分從血液內(nèi)向腦組織內(nèi)移動顱內(nèi)壓重新升高。

⑶顱內(nèi)再出血加重：以往的觀點認(rèn)為腦內(nèi)出血是一個短暫的過程大約為30-40分鐘，隨著血凝塊的出現(xiàn)而停止；但隨著影象學(xué)的不斷發(fā)展和CT、MRI應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)，大約有38%的腦出血患者的血腫在發(fā)病后24小時內(nèi)，尤其是在6小時內(nèi)繼續(xù)擴大其擴大范圍是約為33%。除了與機體本身的因素外，主要與不恰當(dāng)?shù)氖褂酶事洞加嘘P(guān)。甘露醇造成再出血的主要原因為①甘露醇使血腫外的腦組織脫水后，可使血腫-腦組織間的壓力梯度迅速加大，腦組織支撐力下降，從而使早期血腫擴大；②另一方面由于甘露醇將腦組織液迅速吸收入血液內(nèi)發(fā)生短時的高血容量，使血壓進(jìn)一步升高，加重活動性腦出血。12/9/202310.甘露醇的應(yīng)用原則：

(1)根據(jù)病人的臨床癥狀和實際需要，決定脫水劑的用量和用法。并密切觀察顱內(nèi)壓的動態(tài)變化，調(diào)整治療方案，做到有效控制，合理用藥。

(2)有意識障礙者，提示病灶范圍較大，中線結(jié)構(gòu)已受影響，可給予20%甘露醇125毫升，靜脈滴注，q4-6h，并觀察病情和意識障礙的動態(tài)改變，注意用藥后癥狀是否緩解，以便調(diào)整用量和用藥間隔時間。

(3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌張力逐漸降低，出現(xiàn)對側(cè)錐體束征或去大腦強直樣反應(yīng)時，為病灶擴大或中線結(jié)構(gòu)移位加重的征象。除應(yīng)給予20%甘露醇250毫升靜脈滴注，進(jìn)行積極的脫水治療外，并應(yīng)加用速尿40mg,并可短期內(nèi)加用地塞米松10～20毫克靜脈滴注，每日1～2次，以上兩藥可同時或交替應(yīng)用。12/9/202311.LOREMIPSUMDOLOR(4)臨床癥狀較輕，病人神志清楚，無劇烈頭痛、嘔吐，眼底檢查未見視乳頭水腫者，尤其是腔隙性腦梗死或小灶腦梗死可暫不用脫水劑。

(5)脫水劑一般應(yīng)用5～7天。但若合并肺部感染或頻繁癲癇發(fā)作，常因感染、中毒、缺氧等因素，而使腦水腫加重，脫水劑的應(yīng)用時間可適當(dāng)延長。應(yīng)用脫水劑的過程中，既要注意是否已達(dá)到了脫水的目的，又要預(yù)防過度脫水所造成的不良反應(yīng)，如血容量不足，低血壓，電解質(zhì)紊亂及腎功能損害等12/9/202312.1：用藥時機不推薦甘露醇用作預(yù)防腦水腫。12/9/202313.對甘露醇的使用時機還沒有統(tǒng)一的觀點,還有待于大規(guī)模的前瞻性研究。隨著CT和MRI的廣泛應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)血腫明顯擴大的患者比例較高。血腫的擴大至少與血壓增高的程度、凝血功能、出血部位以及血腫形態(tài)等因素有關(guān)。而一旦懷疑有活動性出血,甘露醇的使用應(yīng)十分謹(jǐn)慎。因為甘露醇使血腫以外的組織脫水后,可使血腫-腦組織間的壓力梯度迅速增大,從而促使血腫擴張或加重活動性出血,導(dǎo)致臨床癥狀惡化。有人建議腦出血患者首次CT檢查后應(yīng)采取積極的措施,維持患者的生命體征,嚴(yán)密觀察病情變化,24～48小時后復(fù)查CT。若病情及血腫大小均穩(wěn)定,則可使用甘露醇等滲透性藥物,以幫助減輕腦組織水腫。目前,對甘露醇的使用時機還沒有統(tǒng)一的觀點,還有待于大規(guī)模的前瞻性研究。我們認(rèn)為對腦出血患者甘露醇的應(yīng)用時機,應(yīng)考慮患者病情及血腫的大小及部位等,注意個體化。

12/9/202314.LOREMIPSUMDOLOR對于腦出血：這個時間窗應(yīng)是指從血管破裂出血開始到形成凝血栓子不再出血為止。在這段時間內(nèi)應(yīng)用甘露醇是危險的。因為高滲的甘露醇會逸漏至血腫內(nèi)，血腫內(nèi)滲透壓隨之增高，加劇血腫擴大，對腦細(xì)胞損害加重，并有可能釀成惡果。一般6h后使用，但不能一概而論，要根據(jù)具體情況。只要有活動性顱內(nèi)出血，甘露醇應(yīng)用就是禁忌。12/9/202315.滴速問題滴速越快，血漿滲透壓就越高，脫水作用就越強，療效會越好。然而要注意患者的基礎(chǔ)疾病。有心功能不全、冠心病、腎功能不全的患者，滴速過快可能導(dǎo)致致命疾病的發(fā)生。短暫的血容量升高可能引起急性心功能不全;過多的利尿可導(dǎo)致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，會引起急性心肌梗死、腦梗塞。過快的滴速可能對腎功能有損傷作用。一般要求在20min內(nèi)滴完。要根據(jù)每個患者的不同情況而定。12/9/202316.用量問題甘露醇作為降顱壓藥應(yīng)用于臨床由來已久,但對其用藥劑量尚有爭論,目前有以下幾種觀點:

1使用甘露醇主張大劑量1.0g/kg。Wise等曾認(rèn)為大劑量1.0g/kg為有效劑量,有效時間為4～6小時。犬實驗,通過監(jiān)測顱內(nèi)壓發(fā)現(xiàn)甘露醇降顱內(nèi)壓最佳劑量亦為1.0g/kg,但有效時間90～120分鐘。他們認(rèn)為對重癥顱內(nèi)壓升高的患者,如需要迅速有效地降低顱內(nèi)壓時,甘露醇劑量以1.0g/kg為宜,用藥時間應(yīng)在120分鐘內(nèi)重復(fù)給藥。但也有人認(rèn)為,甘露醇的劑量最大只能達(dá)每6小時1g/kg,沒有必要再加大劑量或縮短用藥間隔,超過此劑量不能增加脫水作用,而只能增加副作用。12/9/202317.12/9/202318.2有人主張使用小劑量甘露醇(0.2～0.5g/kg)。認(rèn)為小劑量甘露醇降低顱內(nèi)壓作用與大劑量相似,且可避免嚴(yán)重脫水、滲透失衡以及在大劑量時發(fā)生甘露醇外滲。臨床觀察均發(fā)現(xiàn)采用0.5g/kg的小劑量甘露醇治療急性腦血管病,療效與大劑量相仿,且無毒副作用發(fā)生。采用首劑甘露醇0.75g/kg,以后每2小時給0.25g/kg或直到血漿滲透壓超過310mOsm/L,這種有規(guī)律和頻繁使用甘露醇,顱內(nèi)壓變化較平穩(wěn)。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,急性腦血管疾病患者往往合并心腎功能的損害,大劑量甘露醇使腎血管收縮增加心腎負(fù)擔(dān)。小劑量甘露醇擴容,利尿,擴張腎血管,對腎臟有保護(hù)作用,且小劑量甘露醇降顱壓作用與大劑量相似,因此小劑量甘露醇治療急性腦血管疾病是安全有效的

12/9/202319.用量小脫水降顱壓作用就小，用量大、滴速快其副作用就相應(yīng)增高。應(yīng)根據(jù)患者的具體情況認(rèn)真對待。小灶出血，可用20%的甘露醇125～150ml較快速靜滴，每日2次或q8h。比較大的出血灶或嚴(yán)重的缺血性腦水腫可用到125-250mlq4-8h。并要考慮其基礎(chǔ)疾病。有心功能不全、冠心病、腎功能不全傾向的要慎用。并根據(jù)不同情況適當(dāng)加用速尿或/和白蛋白。如果患者有明顯的心，腎疾病應(yīng)優(yōu)選速尿。一部分動物試驗證明125ml與250ml其脫水作用無明顯差異，但也有試驗表明劑量大者脫水作用有一定程度的增加，有量效關(guān)系。最佳能夠使病人血漿滲透壓300-320mOsm/L之間12/9/202320.使用多長時間一般7±3天，個別嚴(yán)重者14±3天12/9/202321.甘露醇的反跳機理及防范措施甘露醇的半衰期為(1.23±0.22)h,分布容積(Vd)為426.79ml,藥物動力學(xué)特性表現(xiàn)在體內(nèi)消除快,分布不很廣泛。研究表明,腦脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢,甘露醇可以透過血腦屏障,并在腦脊液中滯留,當(dāng)血中甘露醇濃度降低時,腦脊液中甘露醇仍保持較高濃度,形成新的滲透梯度,從而引起腦壓反跳。反跳時間多在給藥后1小時。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),高劑量組(760mg/kg)用藥1～1.5小時后出現(xiàn)不同程度的反跳現(xiàn)象,測腦脊液中甘露醇濃度(0.91±0.64)mmol/L;而低劑量組(400mg/kg)無反跳現(xiàn)象,腦脊液中甘露醇濃度較低為(0.65±0.53)mmol/L,且腦壓下降百分率優(yōu)于高劑量組。顱內(nèi)高壓患者靜注甘露醇降腦壓時,劑量以400mg/kg,輸入速率不要超過50mg/(kg/min)為宜,這樣既可達(dá)到最佳降壓效果,又可防止腦壓反跳。12/9/202322.甘油在通過血腦屏障和能量代謝上具有其他滲透劑沒有的優(yōu)勢,降低了“反跳性”腦水腫的風(fēng)險。臨床上常用靜脈滴注10%甘油鹽水或10%甘油果糖,劑量為0.8~1.0g/(kg·d),滴速一般控制在2mL/min(甘油鹽水)或4mL/min(甘油果糖),滴速過快或濃度過高可致溶血、血紅蛋白尿,甚至急性腎功能衰竭。12/9/202323.高滲鹽水產(chǎn)生滲透性梯度,使腦組織中的水移入至血中。與甘露醇相比,高滲鹽水可能在幾個方面更適合降低腦水腫:(1)氯化鈉可以完全被完整的血腦屏障清除,當(dāng)血腦屏障完整時,鈉幾乎不能通過(系數(shù)接近1);(2)高滲鹽水可以擴張血管容量,提高平均動脈壓,改善腦灌注壓;(3)高滲鹽水還有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)興奮和改善血氧等非滲透性作用[9]。關(guān)于腦外傷的小規(guī)模隨機對照研究證實,高滲鹽水降低顱內(nèi)壓作用比甘露醇更有效。2%或3%鹽水靜脈輸注每小時1~2mL/kg。23·4%鹽水靜脈注射用于腦疝和頑固性顱壓增高。高滲鹽水的峰作用出現(xiàn)在用藥后15min。治療腦水腫時,血鈉目標(biāo)值在145~155mmol/L,如果臨床需要,血鈉可定在150~160mmol/L。12/9/202324.LOREMIPSUMDOLOR高滲鹽水對患者可能存在潛在危險,包括神經(jīng)和周身兩部分。神經(jīng)并發(fā)癥主要是由血清鈉和滲透壓迅速變化產(chǎn)生的昏迷、抽搐、橋腦中央髓鞘溶解、硬膜下血腫、以及“反跳性”腦水腫等。周身并發(fā)癥有高鈉血癥、高滲性脫水、充血性心力衰竭、低鉀血癥、高氯性酸中毒、凝血異常、靜脈炎、腎功能衰竭。因此,氯化鈉液體加入乙酸鈉,采用深靜脈輸注以及監(jiān)測血鈉、血鉀、血氯、血滲透壓和腎功能均必要。高滲鹽水易產(chǎn)生高鈉血癥,而甘露醇引起低鈉血癥,兩者交替使用可能更為合適。12/9/202325.呋塞米抑制髓袢升支Na+-K+-Cl-的交換,增加鈉和游離水的排出;還可減少腦脊液(CSF)生成、提高血漿滲透壓,對腦積水和腦水腫的治療有益。呋塞米常作為腦水腫治療的輔助或聯(lián)合用藥,很少單獨使用。呋塞米的利尿作用迅速強烈、起效快,初始劑量為10~20mg,靜脈推注,作用持續(xù)時間為2h。腎功能不全時需要較大劑量。長期或大劑量應(yīng)用時,易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂,高尿酸血癥、高血糖癥等。甘露醇和呋塞米聯(lián)合用藥可減少用量,減少腎功能損害和電解質(zhì)紊亂。12/9/202326.白蛋白白蛋白是構(gòu)成血漿膠體滲透壓的主要成分。白蛋白注射液能提高血漿膠體滲透壓,使紅細(xì)胞壓積明顯降低,產(chǎn)生血液稀釋,從而有可能減輕腦水腫。理論上,輸入10g白蛋白只能提高3×10-5mmol/L的滲透壓,產(chǎn)生脫水的作用不大,而大劑量或較長時間應(yīng)用還可能滲透到血腦屏障遭到破壞的組織間隙反而加重腦水腫。因此,在ICH治療中并不常規(guī)推薦使用白蛋白。12/9/202327.抗?jié)B出治療糖皮質(zhì)激素12/9/202328.糖皮質(zhì)激素其抗腦水腫作用與調(diào)節(jié)血腦屏障、減少CSF生成和增加CSF重吸收有關(guān)。糖皮質(zhì)激素一直用于治療腦腫瘤、部分顱內(nèi)感染和脊髓損傷引起的血管源性水腫。地塞米松是應(yīng)用最廣泛的一種糖皮質(zhì)激素,其半衰期相對長、鹽皮質(zhì)作用小?；仡櫺苑治?個小規(guī)模的隨機對照試驗,包括206例患者,沒有證據(jù)顯示地塞米松降低ICH患者死亡危險,而不良反應(yīng)發(fā)生率比對照組增加48%,包括感染、糖尿病惡化和胃腸道出血。目前,沒有證據(jù)支持在ICH治療中常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素12/9/202329.β-七葉皂甙鈉通過刺激腎上腺皮質(zhì)發(fā)揮抗?jié)B出、消腫脹及抗組胺和緩激肽等炎性介質(zhì)的作用,并能恢復(fù)毛細(xì)血管的正常通透性、增加靜脈張力、改善微循環(huán)以及促進(jìn)腦功能恢復(fù),其作用是氫化可的松的7~