抗雌激素類藥物

第六章

雌激素及抗雌激素類藥物1整理課件第二節(jié)抗雌激素類藥物抗雌激素類藥物是一類具有抑制或減弱雌激素作用的化合物。常用藥物有：氯米芬及他莫昔芬。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selectiveestrogenreceptormodulators,SERM)對子宮和乳腺表現(xiàn)為雌激素拮抗作用，對骨及脂代謝那么表現(xiàn)為沖動作用。2整理課件常用藥物：氯米芬(clomiphere，克羅米芬)氯菧酚胺他莫昔芬(tamoxifen)雷洛昔芬(raloxifene)托瑞米芬(toremifene)3整理課件一、來源和化學他莫昔芬屬于三苯乙烯衍生物，這類化合物可呈現(xiàn)雌激素和抗雌激素的多樣生物活性?？偟恼f來，順式結(jié)構(gòu)(Z)的藥物表現(xiàn)為抗雌激素效應(yīng)，而反式結(jié)構(gòu)(E)化合物那么表現(xiàn)為雌激素活性。托瑞米芬也是一個在R2位上以氯替代的三苯乙烯類化合物。4整理課件雷洛昔芬具有苯并噻吩核，對ERα、ERβ的親和力都很大。氯米芬是三苯乙烯化合物，均能與ERα、ERβ結(jié)合。5整理課件二、體內(nèi)過程口服易吸收，一般在給藥后4~8h血藥濃度達峰值。主要在肝代謝，局部藥物的代謝產(chǎn)物仍具有一定的藥物活性，故t1/2較長，他莫昔芬=4~11d,雷洛昔芬=28h，氯米芬=5~7d。代謝產(chǎn)物主要從腸道排出，局部從腎排除。6整理課件三、藥理作用選擇性ER調(diào)節(jié)活性，不同的藥物對不同部位的ER起到不同的作用〔沖動或拮抗〕。ER拮抗作用：抑制乳腺腫瘤細胞增殖(他莫昔芬、雷洛昔芬)；對抗內(nèi)源性E對腺垂體的負反響作用(氯米芬)；ER沖動作用：刺激子宮內(nèi)膜生長；〔他莫昔芬〕對抗骨吸收；降低總膽固醇、LDL；(雷洛昔芬)對男性能刺激Gn分泌，增強精子的生成。(氯米芬)7整理課件四、臨床應(yīng)用(一)乳腺癌他莫西芬單獨應(yīng)用治療ER陽性乳腺癌能減少晚期乳腺癌的發(fā)生率；對ER陽性的乳腺癌有效率為50%，對ER、PR陽性者有效率為60%~70%。(二)骨質(zhì)疏松雷洛昔芬降低長骨遠端和椎骨的骨喪失率，使椎骨骨折率降低50%。8整理課件與長期E2影響有關(guān)的因素導致乳腺癌相對危險度

——生殖內(nèi)分泌學(第五版)p782乳腺密度血漿E2骨骼密度初產(chǎn)晚絕經(jīng)后體重增加晚絕經(jīng)腰臀比HRTP+E初潮年齡<12HRT單EOOX年齡<359整理課件來自NSABP(nationalsurgicaladjuvantbreastandbowelproject)研究結(jié)果：13388名婦女隨機分為撫慰劑組和他莫西芬組(20mg/d)，入選的標準為中度到高度乳腺癌風險者，每5年乳腺癌發(fā)病率：撫慰劑組為47/1000，他莫西芬組為23/1000，相對危險度為0.50。10整理課件(三)促排卵氯米芬能對抗內(nèi)源性E對腺垂體的負反響作用，促排卵。(四)改善男性生殖功能促進Gn分泌，促進精子生成，評價男性生殖系統(tǒng)功能。氯米芬實驗：先測定LH、FSH和T的根底值，開始時每天氯米芬200mg，分2次口服，共lO天。服藥后第9、10天，分別測定血漿LH、FSH及睪丸酮，采血間隔20分鐘，每天采取血標本3次，將3次的血混合后測定。結(jié)果分析：正常人LH增加72％-245％；FSH增加45％～130％；睪丸酮增加22％-40％。11整理課件五、常用藥物氯米芬(clomiphere)他莫西芬(tamoxifen)托瑞米粉(toremifen)雷洛昔芬(laloxifen)12整理課件氯米芬氯米芬(clomiphere)，枸櫞酸氯菧酚胺，具有順式、反式2種同分異構(gòu)體?！倔w內(nèi)過程】口服后胃腸道吸收好，在肝中代謝，經(jīng)膽汁緩慢排泄，原形藥及代謝物都經(jīng)腸道排出。血漿t1/2長，約5~7d，因其大局部與血漿蛋白結(jié)合。存在腸肝循環(huán)，并在脂肪組織中有蓄積。E-異構(gòu)體吸收少，比順式Z-異構(gòu)體消除迅速13整理課件【藥理作用】有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。1．對下丘腦－垂體軸功能良好并能產(chǎn)生足夠雌激素的患者可誘發(fā)其排卵。競爭性阻抑雌激素與受體的結(jié)合，對抗內(nèi)源性雌激素的負反響，使促性腺激素分泌增加。在垂體水平阻斷雌激素對促性腺激素釋放的抑制作用；在下丘腦阻斷雌激素對促性腺激素釋放激素的負反響作用，GnRH釋放增加。2．促性腺激素釋放增加，可促進男性精子生成。14整理課件【臨床應(yīng)用】治療無排卵不孕癥和男性不育癥。WHO將無排卵婦女分3類:WHOⅠ：內(nèi)源性Gn降低，內(nèi)源性E產(chǎn)生很低；WHOⅡ：無排卵或稀發(fā)排卵、各種月經(jīng)失調(diào)、Gn相對正?；蚱?、有明顯內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生證據(jù)的婦女；WHOⅢ：卵巢早衰。氯米芬對WHOⅡ無排卵效果最好。15整理課件【不良反響】最常見卵巢增大、囊腫形成、潮熱、腹部和盆腔不適或疼痛。偶有惡心、嘔吐、乳房脹痛、異常于宮出血、體重增加、頭暈，短暫視覺障礙，偶見皮膚過敏，肝功能異常和黃疸等。16整理課件【禁忌證】卵巢囊腫、婦科腫瘤患者、孕婦、肝腎功能不全者禁用。多囊卵巢患者，應(yīng)給予低劑量，以防卵巢進一步增大或形成囊腫。發(fā)現(xiàn)有視覺障礙應(yīng)停止治療?！局苿┡c用法】1.無排卵不孕癥：月經(jīng)周期第5日開始服用，50mg/d，連用5日，閉經(jīng)者可在任何時間開始服用；假設(shè)不發(fā)生排卵，100mg/d，連續(xù)5日，3~6個療程。2.少精癥：25mg/次，1次/日，連服25日，停藥5日后，重復(fù)療程，一般3~12個療程。17整理課件他莫昔芬〔tamoxifen〕，三苯氧胺【體內(nèi)過程】口服3~6小時血藥濃度達峰值，藥物從血中去除呈雙相，t1/2為7天。被肝P450酶系統(tǒng)代謝為多種代謝產(chǎn)物，主要有N-去甲基他莫昔芬及單羥他莫昔芬，后者對雌激素受體親和力較母體大100倍。它們與葡糖醛酸結(jié)合后隨膽汁排出，有肝腸循環(huán)，大局部從腸道排出，少量經(jīng)腎外排。18整理課件【藥理作用】其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，具有Z、E兩種異構(gòu)體，是雌激素局部沖動劑，E具輕度雌激素樣作用，Z有明顯抗雌激素作用。作為雌二醇的競爭者與雌激素受體結(jié)合，此藥受體復(fù)合物可在細胞核內(nèi)阻止染色體基因開放，使轉(zhuǎn)錄過程不能進行，從而抑制激素依賴性乳癌細胞的生長。因此，對雌激素受體水平高者可獲得較好療效，水平低者那么無效。他莫昔芬還具有抗腫瘤，逆轉(zhuǎn)多藥抗藥性，抗氧化及膜穩(wěn)定作用，心保護以及抗真菌，抗病毒等作用。19整理課件20整理課件【臨床應(yīng)用】１．常用于晚期、復(fù)發(fā)及不能手術(shù)治療的乳腺癌，尤其是作為絕經(jīng)期高齡患者的首選藥物，既往用過化療者不影響其療效。對軟組織及骨轉(zhuǎn)移的效果較好而內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者較差。２．乳癌術(shù)后應(yīng)用，預(yù)防復(fù)發(fā)。３．對子宮體癌和乳腺小葉增生有一定療效。對內(nèi)分泌治療有效者，對本藥的療效亦較好，反之那么較差。21整理課件【不良反響】治療初期出現(xiàn)一過性骨和腫瘤疼痛加重。一般產(chǎn)生面部潮紅、惡心、嘔吐、暫時性白細胞和血小板減少。偶見月經(jīng)不規(guī)那么、陰道出血、外陰瘙癢、子宮內(nèi)膜增生、內(nèi)膜癌及皮炎等。長期大量應(yīng)用可出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變和角膜渾濁。極個別病例出現(xiàn)精神錯亂、肺栓塞、血栓形成等。22整理課件托瑞米芬〔toremifen〕，氯三苯氧胺為他莫西芬的衍生物。其結(jié)構(gòu)及作用機理與TMX非常相似，對動物和人體腫瘤的抑制活性類似，甚至高于TMX。該藥于1988年由芬蘭首次上市。【體內(nèi)過程】口服易吸收，3h達血藥濃度峰值，t1/2=5d,在體內(nèi)去甲基代謝，代謝產(chǎn)物主要從消化道排出體外。23整理課件【藥理作用】本品的抗乳腺癌作用主要與其抗雌激素作用有關(guān)。本品通過與雌激素競爭腫瘤中的結(jié)合位點，阻斷雌激素對腫瘤生長的刺激作用。降低雌二醇誘發(fā)的一些絕經(jīng)后婦女的陰道角化指數(shù)，產(chǎn)生抗雌激素作用；也可減少促性腺激素〔FSH和LH〕的血清濃度，又具有雌激素樣作用?！具m應(yīng)癥】適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。24整理課件最近國際乳腺癌研究組報道了二個補充托瑞米芬和三苯氧胺隨機試驗，對絕經(jīng)前后、淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者隨機分為兩組，口服三苯氧胺20mg／d和托瑞米芬60mg／d，中位隨訪期5.5年。受試者共1035人可評價，其中75％原始腫瘤ER(+)，腋窩淋巴結(jié)平均數(shù)量為3個，81％的人接受過化療。結(jié)果，兩組具有相似的5年無病生存率(DFS)和總生存率(OS)。托瑞米芬組和三苯氧胺組5年DFS分別為72％和69％，OS分別為85％和81％，托瑞米芬組值高于三苯氧胺組，兩組中ER(+)者結(jié)果相似，兩組副作用相似，只有很少病人出現(xiàn)嚴重血栓栓塞性疾病和腦血管病，共有9例繼發(fā)子宮內(nèi)膜癌，生活質(zhì)量相似。得出結(jié)論，托瑞米芬對乳腺癌術(shù)后輔助治療有效，而且平安，患者更易耐受托瑞米芬。25整理課件【不良反響】輕微，多為激素樣反響。在臨床試驗中，最常見的不良反響為面部潮紅〔20%〕，其他常見的不良反響有多汗〔14%〕、惡心〔8%〕、白帶增多〔8%〕、頭暈〔4%〕、水腫〔3%〕、疼痛〔2%〕和嘔吐〔2%〕。發(fā)生率低于1%的不良反響包括：陰道出血、胸痛、乏力、背痛、頭痛、皮膚變色、體重增加、失眠、便秘、呼吸困難、局部麻痹、震顫、眩暈、瘙癢、厭食、可逆性角膜混濁和衰弱，亦有血栓栓塞和局部病例轉(zhuǎn)氨酶升高的報道。罕見不良反響有：皮炎、脫發(fā)、情緒不穩(wěn)、抑郁、黃疸和僵硬。大約有3%患者因不良反響停止治療，如惡心、嘔吐、眩暈、高鈣血癥和陰道出血，在治療開始時發(fā)現(xiàn)的高鈣血癥可能與患者的骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。26整理課件【毒理研究】遺傳毒性：致突變作用。生殖毒性：妊娠婦女給予本品可能導致胎兒損害。抑制孕卵著床，誘發(fā)流產(chǎn)等。致癌性：小鼠給藥2年，1.0-30mg/kg/天，結(jié)果，卵巢、睪丸腫瘤、骨瘤和骨肉瘤的發(fā)生率增加。27整理課件【禁忌癥】患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴重肝衰竭患者禁止長期服用枸櫞酸托瑞米芬。28整理課件雷洛昔芬〔易維特〕【藥理作用】雌激素受體調(diào)節(jié)劑在子宮和乳腺組織呈現(xiàn)拮抗雌激素作用，抑制乳腺上皮和子宮內(nèi)膜增生。在骨、脂代謝方面呈現(xiàn)興奮作用，具有擬雌激素作用。雷洛昔芬與鈣制劑合用能預(yù)防骨的喪失，保持骨密度并有降血脂作用。

29整理課件【臨床應(yīng)用】對未發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后的婦女起到很好的預(yù)防作用，而且還可有效提高骨質(zhì)量和骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。30整理課件【不良反響】雷洛昔芬臨床中最常見的不良反響是血管擴張〔潮熱〕和小腿痛性痙攣。在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的研究中，其血管擴張發(fā)生率分別為24.3％和9.7％，小腿痛性痙攣發(fā)生率分別為5.5％和7.0％。該藥可引起靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓、肺栓塞和視網(wǎng)膜靜脈血栓，與撫慰劑組相比，其風險增加3倍。外周水腫、血小板輕度減少、惡心、嘔吐、腹痛、消化不良、皮