兒童ALL診治進(jìn)展與展望

兒童急性淋巴白血病診療建議整理課件臨床病癥發(fā)熱、倦怠、乏力骨、關(guān)節(jié)疼痛貧血癥：皮膚黏膜蒼白出血病癥：皮膚出血點(diǎn)、瘀斑、鼻衄感染(細(xì)菌、病毒、真菌、原蟲等)整理課件臨床體征肝脾腫大淋巴結(jié)腫大腮腺腫大睪丸腫大皮膚軟組織浸潤征整理課件血象改變血紅蛋白及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)大多降低血小板減少多數(shù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高但也可正?；驕p低，淋巴細(xì)胞比例增高，分類可發(fā)現(xiàn)數(shù)量不等的原始、幼稚淋巴細(xì)胞整理課件中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病〔CNSL〕符合以下任何一項(xiàng)，引起的并排除其他原因：在診斷時(shí)或治療過程中以及停藥后腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)>=5*10^6/L，并在腦脊液離心制片中存在形態(tài)學(xué)明確的白血病細(xì)胞有顱神經(jīng)麻痹病癥有影像學(xué)檢查〔CT/MRI〕顯示腦或腦膜病變、脊膜病變整理課件睪丸白血病〔TL〕睪丸單側(cè)或雙側(cè)無痛性腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀，缺乏彈性感，透光試驗(yàn)陰性，超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)睪丸呈非均質(zhì)性浸潤灶，楔形活組織檢查可見白血病細(xì)胞浸潤。整理課件ALL分型--MICM細(xì)胞形態(tài)學(xué)分型：骨髓形態(tài)學(xué)改變涂片：有核細(xì)胞大多呈明顯增生或極度增生，少數(shù)呈增生低下，均以淋巴細(xì)胞增生為主，原始+幼稚淋巴細(xì)胞>=25%診斷為ALLFAB分型：L1、L2、L3整理課件ALL組織化學(xué)特征過氧化酶染色和蘇丹黑染色陰性糖原染色〔+-〕~〔+++〕酸性磷酸酶染色〔-〕~〔+-〕，T細(xì)胞胞質(zhì)呈塊狀或顆粒狀弱陽性，其他亞型為陰性非特異性酯酶染色陰性整理課件整理課件免疫分型

ALL分前體B-ALL和前體T-ALL前體T-ALL: TdT、CD34、cytCD3、CD7〔+〕CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8不同程度表達(dá)前體B-ALL: TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a〔+〕多數(shù)CD10陽性CD22、CD24、CD20不同程度表達(dá)成熟B-ALL：單一輕鏈的膜IgM和CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6〔+〕、TdT和CD34〔-〕整理課件免疫學(xué)檢查整理課件細(xì)胞遺傳學(xué)分型染色體數(shù)量改變:高超二倍體(2n>50) 低二倍體(2n<45)染色體結(jié)構(gòu)改變:t(12;21)〔p13;q22〕/TEL-AML1〔ETV6-RUNX1〕、t(1;19)〔q23;p13〕/E2A-PBX1〔TCF3-PBX1〕、t(9;22)〔q34;p11.2〕/BCR-ABL1、MLL基因重排整理課件細(xì)胞遺傳學(xué)檢查整理課件早期治療反響評估第8天潑尼松試驗(yàn)反響第15天和第33天骨髓緩解狀態(tài)治療早期的微小殘留病〔MRD〕水平整理課件重新評估危險(xiǎn)度，調(diào)整治療強(qiáng)度低危誘導(dǎo)緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細(xì)胞>=25%誘導(dǎo)緩解治療末〔第33天〕MRD>=1*10^4，且<1*10^2中危潑尼松反響不良；初診IR患者經(jīng)誘導(dǎo)緩解d15BM原始及幼稚淋巴細(xì)胞>=25%誘導(dǎo)緩解治療d33BM未獲得完全緩解〔原始及幼稚淋巴細(xì)胞>5%〕誘導(dǎo)緩解治療末〔d33〕MRD>=1*10^2，或穩(wěn)固治療開始前〔第12周〕MRD>=1*10^3高危整理課件ALL預(yù)后確切相關(guān)的危險(xiǎn)因素年齡<1歲或>=10歲外周血WBC>50*10^9/L已發(fā)生CNSL或TLT系A(chǔ)LL染色體數(shù)目<45的低二倍體、t(9;22)〔q34;p11.2〕/BCR-ABL1、t(4;11)〔q21;q23〕/MLL-AF4或其他MLL基因重排、t(1;19)〔q23;p13〕/E2A-PBX1潑尼松反響不良誘導(dǎo)緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細(xì)胞>=25%誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束〔d33〕BM未獲得完全緩解〔原始及幼稚淋巴細(xì)胞>5%〕MRD水平：誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束〔d33〕MRD>=1*10^4，或穩(wěn)固治療開始前〔第12周〕MRD>=1*10^3的患者預(yù)后差整理課件危險(xiǎn)度分型LR：不具備上述任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者IR：年齡<1歲或>=10歲外周血WBC>50*10^9/L已發(fā)生CNSL或TLT系A(chǔ)LLt(1;19)〔q23;p13〕/E2A-PBX1陽性初診危險(xiǎn)度為LR，在誘導(dǎo)緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細(xì)胞>=25%誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束〔d33〕MRD>=1*10^4，且<1*10^2整理課件危險(xiǎn)度分型HRt(9;22)〔q34;p11.2〕/BCR-ABL1陽性t(4;11)〔q21;q23〕/MLL-AF4或其他MLL基因重排潑尼松反響不良初診危險(xiǎn)度為IR經(jīng)誘導(dǎo)緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細(xì)胞>=25%誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束〔d33〕BM未獲得完全緩解〔原始及幼稚淋巴細(xì)胞>5%〕MRD水平：誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束〔d33〕MRD>=1*10^2，或穩(wěn)固治療開始前〔第12周〕MRD>=1*10^3整理課件年齡因素t(4;11),AF4—MLL融合基因 1歲70%-75% 青少年約占5-9%t〔9；22〕BCR-ABL融合基因 青少年和成人ALL達(dá)25-30% 兒童約占4-5%高二倍體染色體〔多于50條/細(xì)胞〕和t〔12；21〕，ETV6-CBFA2融合基因 通常發(fā)生在2-9歲的兒童整理課件診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100109/L——高危〔25〕50~100109/L——中危<〔25〕50109/L——低危整理課件細(xì)胞遺傳學(xué)異常預(yù)后不良 t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4 t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL預(yù)后較好 t(12;21)(p12-13;q22),ETV6-CBFA2 多二倍體〔染色體>50條〕整理課件治療整理課件小兒白血病是可治之癥50年代前急性白血病僅活數(shù)月70年代單劑化療藥使小兒ALL存活率為20%，80年代我國采用多藥聯(lián)合及顱腦預(yù)防性照射ALL存活率達(dá)50%近30年隨著診斷技術(shù)〔特別是染色體、分子生物學(xué)技術(shù)〕提高能準(zhǔn)確分型及預(yù)后判斷，化療方案不斷改進(jìn)，骨髓移植的開展，近來小兒ALL5年EFS達(dá)70%-80%整理課件治療目標(biāo)—治愈治療原那么多藥聯(lián)合早期連續(xù)強(qiáng)烈化療規(guī)那么的維持治療和定期強(qiáng)化髓外白血病防治整理課件化療的現(xiàn)代概念誘導(dǎo)治療〔remissioninductiontherapy〕緩解后治療(postremissiontherapy)穩(wěn)固治療(consolidationtherapy)維持治療(maintenancetherapy)強(qiáng)化治療(intensificationtherapy)早期強(qiáng)化治療(earlytherapy)晚期強(qiáng)化治療整理課件ALL的治療

〔１〕誘導(dǎo)緩解治療：白血病的治療關(guān)鍵在于早期階段。主張?jiān)谥委熢缙诓捎脧?qiáng)烈、大劑量、聯(lián)合方案，在短期內(nèi)到達(dá)ＣＲ，最大程度地殺滅白血病細(xì)胞，減少微量殘留白血病細(xì)胞數(shù)量，防止耐藥形成。(VDLP、VCLP、VDCP)〔２〕穩(wěn)固治療：經(jīng)誘導(dǎo)緩解到達(dá)CR后，繼續(xù)治療２個(gè)療程，(CAM)〔３〕庇護(hù)所預(yù)防：約50%的ＡＬＬ患兒在ＣＲ三年內(nèi)可發(fā)生CNSL；約10-15%的男孩發(fā)生睪丸白血病，復(fù)發(fā)的重要原因，單純藥物鞘注，顱腦放療加鞘注，大劑量ＭＴＸ、放療及鞘注并用，顱腦放療影響兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、智力、生長及性腺發(fā)育?！玻础尘S持治療與加強(qiáng)治療：誘導(dǎo)緩解后，體內(nèi)約有108-1010的微量殘留白血病細(xì)胞,需要繼續(xù)維持治療(６ＭＰ十ＭＴX〕整理課件緩解標(biāo)準(zhǔn)〔１〕完全緩解〔completeremissionCR〕①臨床無貧血出血、感染及白血病細(xì)胞浸潤表現(xiàn)；②血象血紅蛋白＞90g/L，白細(xì)胞正?；驕p低，分類無幼稚細(xì)胞，血小板＞100×109/L；③骨髓象原始細(xì)胞加早幼階段細(xì)胞〔或幼稚細(xì)胞〕＜5%，紅細(xì)胞系統(tǒng)及巨核細(xì)胞系統(tǒng)正常?！玻病尘植烤徑?PR)臨床、血象及骨髓象３項(xiàng)中有１或２項(xiàng)未到達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞＜20%?！玻场澄淳徑?NR)臨床、血象及骨髓象三項(xiàng)均未到達(dá)完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞＞20%，其中包括無效者。整理課件復(fù)發(fā)的治療①骨髓復(fù)發(fā)：骨髓復(fù)發(fā)的預(yù)后與復(fù)發(fā)的時(shí)間有關(guān)。持續(xù)完全緩解〔ContinuedCompleteRemissionCCR〕３年以上者；尤其停藥后復(fù)發(fā)者預(yù)后較好，約80%以上CR2，約40％可長期存活。治療18個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)，那么預(yù)后不良。由于對多種藥物已經(jīng)產(chǎn)生耐藥〔MultipleDrugResistanceMDR〕，CR2少，既使獲得緩解，很快復(fù)發(fā)。

應(yīng)用二線化療藥物ＶＭ26與Ara-C，BMT②中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)整理課件CNSL的治療

①聯(lián)合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三聯(lián)鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常兩次后，改為每1、2、3、6周各１次，此后每q6-8w，直至停止化療。②放療：對反復(fù)發(fā)生CNSL者，經(jīng)鞘注CSF正常后進(jìn)行顱腦放療18-26Ｇｙ，３周內(nèi)完成，第４周開始脊髓放療10-18Ｇｙ。③腦室內(nèi)化療：利用Ommaya貯存器植入顱內(nèi)，直接將藥物注入側(cè)腦室，使藥物均勻分布于整個(gè)蛛網(wǎng)膜下腔，并可減少反復(fù)腰椎穿刺。但有一定危險(xiǎn)性，導(dǎo)管位置不易固定，有合并感染的危險(xiǎn)等。整理課件造血干細(xì)胞移