第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)

本章內(nèi)容與目標(biāo)1、藥物的水解反應(yīng)（掌握）2、藥物的自動(dòng)氧化反應(yīng)（掌握）3、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)（熟悉）4、藥物的生物轉(zhuǎn)化與藥物活性（熟悉）5、生物轉(zhuǎn)化的類型（了解）第一節(jié)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性藥物變質(zhì)反應(yīng)的類型：水解反應(yīng)氧化反應(yīng)CO2對(duì)藥物質(zhì)量的影響一、藥物的水解反應(yīng)（一）藥物的水解過(guò)程1、鹽類藥物的水解：強(qiáng)酸弱堿鹽或者強(qiáng)堿弱酸鹽，且水解生成的弱堿或弱酸在水中的溶解度小。H2N—SO2—N—NNNa2、酯類藥物的水解（1）類型：無(wú)機(jī)酸酯—如三硝酸甘油酯有機(jī)酸酯—如阿司匹林內(nèi)酯—毛果蕓香堿（２）條件與產(chǎn)物：OH一水解速度快而完全.產(chǎn)物—羧酸+醇或酚（3）反應(yīng)原理RCOOR/+H2ORCO—OR’C+-OR‘OHRR—C—O—+HOR’OH—OOOH—OH3、酰胺類藥物的水解（1）產(chǎn)物:羧酸+氨（NH3）或胺（—NH—）（2）代表藥物：巴比妥類、青霉素類等（3）反應(yīng)原理：與酯類藥物的水解反應(yīng)過(guò)程相似。

R—C—NHR/+H2ORCOOH+R/NH2OOH—4、苷類藥物的水解（1）鍵的類型：苷鍵（藥物中具有糖基）（2）產(chǎn)物：苷元+糖（3）代表藥物：鏈霉素、地高辛等（4）水解條件：H+硫酸鏈霉素5、其他類藥物的水解（1）酰肼基：如異煙肼—C—NH—NH2（2）磺酰脲基：甲苯磺丁脲（3）活潑鹵素：環(huán)磷酰胺（4）肟類結(jié)構(gòu)：碘解磷定O（二）影響藥物水解的結(jié)構(gòu)因素對(duì)藥物的水解起決定作用，是藥物水解的內(nèi)因。1、電子效應(yīng)：主要取決于羰基碳的電子云密度。藥物中的取代基吸電子基密度降低水解速度？供電子基密度增加水解速度？思考題

為什么酯類藥物的水解速度比相應(yīng)的酰胺類藥物的水解速度要快一些？2、離去酸的酸性離去酸的酸性越強(qiáng)，越易水解常見(jiàn)離去酸的酸性強(qiáng)弱順序:HX>RCOOH>ArOH>H2NCONH2>H2NNH2>NH3所以，常見(jiàn)的R—CO—A的水解速度：酰鹵>酸酐>酚酯>酰脲>酰肼>酰胺相對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)：R—C—X>R—C—O—C—R/>>>R—C—NH—C—NH2>R—CO—NH—NH2>RCO—NH2

OOOR—C—O—OR—C—O—R/OOO3、鄰助作用加速水解?；泥徑恢糜杏H核基團(tuán)（OH-以及coo-），進(jìn)攻羰基的碳原子，引起分子內(nèi)催化，使水解速度加快。如：青霉素4、空間位阻的掩蔽作用使水解速度減慢

在酯類、酰胺類等藥物的羰基兩側(cè)具有較大的取代基，產(chǎn)生較強(qiáng)的空間位阻效應(yīng)，減慢水解速度。如：NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl鹽酸利多卡因（三）影響藥物水解的外界因素1、水分的影響：必要條件措施—防水以避免藥物的水解。A、制成固體制劑B、注射劑盡量考慮制成粉針劑C、溶液劑要采取防止水解的措施2、溶液酸堿性的影響：一般而言：酯類和酰胺類藥物在堿性條件下水解完全，所以，PH越大，水解速度越快。而苷類藥物在酸性條件下水解較快。措施—調(diào)制合適的PH值，使水解速度最慢。3、溫度的影響阿侖紐斯定律：溫度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2~4倍。溫度升高，水解速度加快。措施：生產(chǎn)、儲(chǔ)存時(shí)控制溫度：特別是注射劑在滅菌時(shí)要控制合適的滅菌溫度和時(shí)間。4、重金屬離子的影響Cu2+、Fe3+、Zn2+等重金屬促使藥物水解速度加快。措施：加入掩蔽劑——EDTA-2Na二、藥物的自動(dòng)氧化反應(yīng)藥物的氧化反應(yīng)化學(xué)氧化反應(yīng)自動(dòng)氧化反應(yīng)分析、制備過(guò)程貯存過(guò)程（一）藥物的自動(dòng)氧化過(guò)程鍵的斷裂形式：（1）均裂自動(dòng)氧化：(2)異裂自動(dòng)氧化：O—HN—HC—HC·+H·H++O2-H++N3-（二）具有自動(dòng)氧化的官能團(tuán)1、碳碳雙鍵：代表藥物—VitA2、酚羥基

含有酚羥基的藥物均易被氧化，數(shù)目越多，越易被氧化。在堿性條件下，更易被氧化，生產(chǎn)有色的醌類化合物。*在苯環(huán)上引入供電子基（—CH3，—NH2），更易發(fā)生自動(dòng)氧化。*在苯環(huán)上引入吸電子基（—COOH，—N02），自動(dòng)氧化速度減慢。苯酚與對(duì)羥基苯甲酸比較OH>

HOCOOH代表藥物含有酚羥基的藥物有：苯酚（外用消毒藥）腎上腺素（αβ—R激動(dòng)藥）水楊酸鈉對(duì)氨基水楊酸鈉（抗結(jié)核桿菌藥）鹽酸嗎啡（鎮(zhèn)痛藥）、維生素E維生素E結(jié)構(gòu)式3、芳伯氨基

*含有芳伯氨基的藥物容易被氧化成有色的醌類化合物、偶氮化合物等。

*代表藥物：鹽酸普魯卡因（結(jié)構(gòu)）磺胺類藥物鹽酸普魯卡因4、巰基（—SH）—SH比酚羥基或者醇羥基更加容易被氧化。代表藥物：二巰基丁二鈉半胱氨酸

HS—CH—COONa

HS—CH—COONa5、其他類（1）醛類：被氧化成羧酸。代表藥物有硫酸鏈霉素、葡萄糖等。（2）醇類：一般情況下，不易被氧化，但如果形成自動(dòng)氧化α－羥基β－氨基結(jié)構(gòu)，則易被氧化．如鹽酸麻黃堿（３）烯醇類：如維生素C：HOCCOH（4）雜環(huán)結(jié)構(gòu)：如吡啶雜環(huán)遇光氧化變色。（5）吩噻嗪類藥物

含有吩噻嗪環(huán)的藥物也被氧化生成醌類化合物和亞砜，顏色加深。代表藥物有氯丙嗪和異丙嗪。（三）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)

自動(dòng)氧化的影響（內(nèi)因）1、C—H的離解能。離解能越小，越易發(fā)生自動(dòng)氧化。2、ｐ—Π共軛效應(yīng)以及苯環(huán)取代基對(duì)酚羥基自動(dòng)氧化的影響。3、烯醇的自動(dòng)氧化與酚相似。4、芳香胺比脂肪胺更易發(fā)生氧化。5、含有巰基的藥物也會(huì)被氧化。（四）外界因素對(duì)藥物自動(dòng)氧化的影響（重點(diǎn)）1、氧的影響：必要條件。措施：A、將盛裝藥物的容器充入惰性氣體N2或CO2（抗氧第一步）B、加入抗氧劑。（抗氧第二步）抗氧劑的還原性比藥物強(qiáng)，可以避免或延緩藥物的氧化。抗氧劑*要求：*分類抗氧劑水溶性抗氧劑脂溶性抗氧劑NaHSO3、VitC等。VitE等2、光的影響措施：將藥物儲(chǔ)存于棕色玻璃瓶?jī)?nèi)或者避光容器內(nèi)，并于暗處保存。3、重金屬離子的影響措施：加入EDTA—2Na作掩蔽劑。（主要掩蔽Cu2+,抗氧第三步）4、溫度的影響：在制備和儲(chǔ)存時(shí)要調(diào)整至合適的溫度。5、PH值得影響：加PH調(diào)節(jié)劑。三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)（一）藥物的異構(gòu)化反應(yīng)（二）藥物的聚合反應(yīng)（三）藥物的脫羧反應(yīng)異構(gòu)化反應(yīng)主要體現(xiàn)在立體異構(gòu)，又分為：（1）光學(xué)異構(gòu)：又分為外消旋化和差向異構(gòu)化。外消旋化是旋光性發(fā)生改變。如：腎上腺素（左旋）腎上腺素（右旋）結(jié)果：藥效降低。差向異構(gòu)是取代基的方向發(fā)生改變，由α構(gòu)型變?yōu)棣聵?gòu)型，或由β構(gòu)型變?yōu)棣翗?gòu)型。如：四環(huán)素差向四環(huán)素。結(jié)果：藥效降低，毒性增加。pH過(guò)低或過(guò)高pH2~6（2）幾何異構(gòu)：主要是順?lè)串悩?gòu)；結(jié)果:藥物活性降低或者喪失。例：維生素A（全反式）4—順式維生素A或者6—順式維生素A制備或儲(chǔ)存維生素A

聚合反應(yīng)是指同種藥物的分子相互結(jié)合成大分子的反應(yīng)。

結(jié)果：產(chǎn)生沉淀或變色，影響藥物的療效和正常使用。

例：福爾馬林多聚甲醛（混濁、沉淀）措施：加入15%的甲醇或者乙醇放置一段時(shí)間脫羧反應(yīng)的結(jié)果：藥物的療效降低或者喪失，毒性增加。例：H2NCOOCH2CH2N（C2H5）2OH-H2OH2NCOOH-CO2H2N+co2四、二氧化碳對(duì)藥物質(zhì)量的影響（一）改變藥物的酸堿度（二）促使藥物分解變質(zhì)（三）導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀（四）引起固體藥物變質(zhì)

硫代硫酸鈉注射液（用于氰化物中毒的解毒劑）吸收二氧化碳后，分解析出硫的沉淀。Na2S2O3+2H2CO32NaHCO3+H2SO3+S

二氧化碳使藥物產(chǎn)生沉淀的主要原因：(1)降低溶液的pH值，使一些酸性低于碳酸的強(qiáng)堿弱酸鹽析出游離的難溶弱酸。主要的藥物有：A、磺胺類藥物的鈉鹽注射液B、苯妥英鈉注射液C、巴比妥類藥物的鈉鹽注射液D、氨茶堿注射液（2）使溶液含有CO32—，與金屬離子結(jié)合生成難溶的碳酸鹽沉淀。第二節(jié)藥物的生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化的定義：藥物體內(nèi)結(jié)構(gòu)改變給藥途徑各種酶系生物轉(zhuǎn)化：Drugbiotransformations藥物代謝：Drugmetabolism一、生物轉(zhuǎn)化與藥物活性

1、有活性物質(zhì)無(wú)活性代謝物這是機(jī)體對(duì)藥物滅活的主要方式，也是機(jī)體的自我保護(hù)措施。例：

H5C2NHNHOOOHO苯巴比妥2、無(wú)活性物質(zhì)有活性代謝物前體藥物（prodrug)按此原理設(shè)計(jì)。例：氯胍環(huán)氯胍（抗瘧）體內(nèi)氧化無(wú)活性3、活性藥物應(yīng)用：降低藥物的毒性。如：活性藥物保泰松羥基保泰松

藥理作用減弱，但是毒性減少代謝代謝4、無(wú)毒性藥物或毒性小的藥物

毒性代謝物

此過(guò)程為有害代謝，導(dǎo)致對(duì)機(jī)體的損傷，在用藥時(shí)應(yīng)加以注意呋塞米環(huán)氧化合物體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝6、改變藥物原有的藥理作用。發(fā)現(xiàn)新藥。例：NCONHNHCH（CH3）2NCONHNH2體內(nèi)代謝異煙酰異丙肼異煙肼二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型（自學(xué)）（一）氧化反應(yīng)（二）還原反應(yīng)（三）水解反應(yīng)（四）結(jié)合反應(yīng)思考題1、近代藥物化學(xué)的英文名稱為：

。2、藥物的質(zhì)量評(píng)價(jià)主要從兩個(gè)方面考慮是

和

。3、二巰丁二鈉因其分子中有

，容易發(fā)生氧化變質(zhì)反應(yīng)。4、維生素C因其分子中具有

結(jié)構(gòu)，容易被氧化。5、為了避免重金屬離子對(duì)藥物質(zhì)量的影響，常在藥物中加入

來(lái)增加藥物的穩(wěn)定性。

6、二氧化碳對(duì)藥物質(zhì)量的影響主要表現(xiàn)在改變藥物的酸堿度、

、導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀和

四個(gè)方面。1、阿司匹林能在中性水溶液中易自動(dòng)水解，除了酚酯較易水解外，還有鄰位羥基的（）A．鄰助作用B．給電子共軛C．空間位阻D．給電子誘導(dǎo)E．分子間催化

2、利多卡因酰胺鍵不易水解是因?yàn)轷０锋I的鄰位兩個(gè)甲基可產(chǎn)生（）