結(jié)核性腦膜炎治療

1歷史及現(xiàn)狀結(jié)核病可能原來(lái)存在于牛群中，在人類(lèi)馴養(yǎng)牛〔公元前8000年至公元前4000年〕之后，開(kāi)始侵襲人類(lèi)。在公元前1000年之后，人類(lèi)肺結(jié)核開(kāi)始廣泛出現(xiàn)。一些科學(xué)家認(rèn)為，人類(lèi)身上的結(jié)核分支桿菌〔Mycobacteriumtuberculosis〕可能源自牛分支桿菌，它在飲用牛奶的古印歐人中首先進(jìn)化出來(lái)，然后傳播到全世界。結(jié)核病整理課件2直到十九世紀(jì)中葉，人們才開(kāi)始明白結(jié)核病是會(huì)傳染的。在此之前，許多醫(yī)生認(rèn)為結(jié)核病是遺傳所致〔因?yàn)榻?jīng)常有全家發(fā)病的情況〕，并與積勞成疾和感情纖弱有關(guān)。1868年，法國(guó)軍醫(yī)維爾曼證實(shí)結(jié)核病可由人傳染給牛、由牛傳染給兔子，并提出結(jié)核病源于某種特定微生物。結(jié)核病歷史及現(xiàn)狀整理課件3歷史及現(xiàn)狀1882年，羅伯特·科赫發(fā)現(xiàn)了這種“特定微生物〞：結(jié)核分支桿菌，一種直徑半微米、長(zhǎng)約幾微米，形狀像小桿子的細(xì)菌。結(jié)核病整理課件4歷史及現(xiàn)狀1921年，卡爾梅特和介朗研發(fā)了一種能增強(qiáng)兒童肺結(jié)核抵抗力的疫苗，并首次用于歐洲學(xué)校兒童?？ń槊纭睟CG〕——用于預(yù)防結(jié)核桿菌感染的牛型結(jié)核桿菌的減毒活疫苗結(jié)核病整理課件51944年鏈霉素抗結(jié)核桿菌特效作用的發(fā)現(xiàn)，及隨后異煙肼、利福平等更多抗癆藥物出現(xiàn)，使得結(jié)核病的治療發(fā)生了革命性變化。歷史及現(xiàn)狀結(jié)核病整理課件6隨著人類(lèi)社會(huì)的進(jìn)步與開(kāi)展，數(shù)十年來(lái)，結(jié)核病的發(fā)生呈下降趨勢(shì)，但自九十年代以來(lái)，發(fā)病率卻呈逐漸上升之勢(shì)。全球處于結(jié)核病緊急狀態(tài)中。上升的原因是：1、與人類(lèi)免疫缺陷病毒感染。2、多種耐藥菌株的出現(xiàn)。3、各種社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素。中國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。是當(dāng)今所有傳染病中的最大死亡原因。歷史及現(xiàn)狀結(jié)核病整理課件7現(xiàn)在全世界有1/3的人被結(jié)核桿菌感染。每年新增的結(jié)核病患者數(shù)量約800萬(wàn)-1000萬(wàn)，死亡人數(shù)約200萬(wàn)-300萬(wàn)。艾滋病病毒感染者中有1/3同時(shí)感染結(jié)核桿菌；結(jié)核病是艾滋病患者死亡的最大原因。結(jié)核病患者有80%是青壯年，疾病不僅損耗人的健康和財(cái)產(chǎn)，也損耗社會(huì)生產(chǎn)力。貧窮導(dǎo)致疾病，疾病帶來(lái)貧窮，死于結(jié)核病的人，90%以上在中低收入國(guó)家。

歷史及現(xiàn)狀結(jié)核病整理課件8據(jù)衛(wèi)生部調(diào)查，我國(guó)目前有近半數(shù)人口感染過(guò)結(jié)核菌，目前現(xiàn)有肺結(jié)核病人約450萬(wàn)，其中傳染性肺結(jié)核病人約150萬(wàn)，結(jié)核病人數(shù)居全球第二位。每年約有145萬(wàn)新發(fā)病例，而每年因結(jié)核病死亡人數(shù)達(dá)23萬(wàn)，大大超過(guò)其它傳染病死亡人數(shù)的總和。歷史及現(xiàn)狀結(jié)核病整理課件9WHO全球結(jié)核規(guī)劃(GTB)主任kochi博士認(rèn)為，假設(shè)再無(wú)及時(shí)有效的抗癆措施，從現(xiàn)在起到2021年，將有10億人成為結(jié)核病新感染者，其中2億人病情嚴(yán)重，7000萬(wàn)人喪生。世界防治結(jié)核病日：3月24日歷史及現(xiàn)狀結(jié)核病整理課件10全世界結(jié)核發(fā)病率歷史及現(xiàn)狀結(jié)核病整理課件11黑色區(qū)域代表肺結(jié)核高發(fā)的監(jiān)測(cè)點(diǎn)，散布于中西部地區(qū)歷史及現(xiàn)狀結(jié)核病整理課件12分枝桿菌屬M(fèi)ycobacterium分枝桿菌屬(Mycobacterium)是一類(lèi)細(xì)長(zhǎng)略彎曲的微生物，有時(shí)有分枝或出現(xiàn)絲狀體。目前在分類(lèi)學(xué)上已將分枝桿菌屬歸納于放線菌中。對(duì)人致病的放線菌可分含和不含分枝菌酸兩類(lèi)。分枝桿菌屬于含分枝菌酸類(lèi)。本屬細(xì)菌的主要特點(diǎn)是細(xì)胞壁含有大量脂質(zhì)，主要是分枝菌酸。這和其染色性、生長(zhǎng)特性、致病性、抵抗力等密切相關(guān)。一般不易著色，假設(shè)經(jīng)加溫或延長(zhǎng)染色時(shí)間而著色后能抵抗強(qiáng)脫色劑鹽酸乙醇的脫色，故又稱(chēng)抗酸桿菌(acid-fastbacilli)。該菌屬無(wú)鞭毛、無(wú)芽胞、不產(chǎn)生內(nèi)、外毒素，其致病性和菌體成分有關(guān)。引起的疾病都是慢性，并伴有肉芽腫。分枝桿菌種類(lèi)較多，可分為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群、非結(jié)核分枝桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌三類(lèi)。1882年Koch發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌以來(lái),已報(bào)道了100余種分枝桿菌。

結(jié)核分枝桿菌整理課件13結(jié)核分枝桿菌主要菌體成分

〔1〕類(lèi)脂質(zhì)：含量高，含大量分枝菌酸，不易著色〔2〕蛋白質(zhì)：結(jié)核蛋白是變態(tài)反響的反響原，結(jié)核菌素的主要成分是結(jié)核蛋白〔3〕糖類(lèi)：如阿拉伯甘露聚糖、甘露聚糖等，一般認(rèn)為多糖是免疫反響的抗原物質(zhì)結(jié)核分枝桿菌整理課件14形態(tài)與染色結(jié)核分枝桿菌整理課件15培養(yǎng)特性專(zhuān)性需氧生長(zhǎng)緩慢營(yíng)養(yǎng)要求高：羅氏培養(yǎng)基

固體培基—粗糙、花菜狀

液體培基—外表生長(zhǎng)成菌膜結(jié)核分枝桿菌整理課件16抵抗力三抗：抗枯燥、抗酸堿、抗堿性染料

三敏感：濕熱、紫外線、70-75%酒精

結(jié)核分枝桿菌整理課件17致病性結(jié)核分枝桿菌不產(chǎn)生內(nèi)毒素和外毒素，引起組織損害的機(jī)制主要由結(jié)核桿菌誘發(fā)的細(xì)胞免疫反響所產(chǎn)生的炎癥反響和遲發(fā)性超敏反響所致。結(jié)核分枝桿菌整理課件18所致疾病肺部感染肺外感染〔約15%的肺結(jié)核合并肺外結(jié)核〕腦結(jié)核、腎結(jié)核、腸結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、淋巴結(jié)核、皮膚結(jié)核等結(jié)核性腦膜炎約占肺外結(jié)核病的5-15%

結(jié)核分枝桿菌整理課件19概念結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎〔tuberculousmeningitis,TBM〕是結(jié)核桿菌侵入蛛網(wǎng)膜下腔所引起的腦膜結(jié)核性炎癥改變，病變除累及軟腦膜外，蛛網(wǎng)膜、腦實(shí)質(zhì)、腦血管也常常受累，是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性感染類(lèi)型。TBM是一種重要的肺外結(jié)核，它在結(jié)核桿菌感染疾病中表現(xiàn)形式最嚴(yán)重，超過(guò)半數(shù)的患者死亡或致殘，病死率20-30%，是結(jié)核病死亡最主要原因。整理課件20空氣飛沫肺泡肺泡腔、巨噬細(xì)胞肺、肝、脾、骨髓、腦、腦膜結(jié)核結(jié)節(jié)完全去除增殖、液化、擴(kuò)展?jié)摲≡罴膊“l(fā)生結(jié)核性腦膜炎發(fā)病機(jī)制整理課件21結(jié)核性腦膜炎整理課件22結(jié)核性腦膜炎肺、骨、腎等結(jié)核腦外表的結(jié)核瘤或微小結(jié)核節(jié)〔Richfocus〕全身栗粒性結(jié)核血行播散直接蔓延一局部發(fā)病機(jī)制結(jié)核性腦膜炎整理課件23整理課件24發(fā)病機(jī)制起始感染灶部位與疾病開(kāi)展相關(guān)腦外表/室管膜結(jié)核性腦膜炎腦/脊髓深部實(shí)質(zhì)結(jié)核瘤/結(jié)核性膿腫結(jié)核性腦膜炎整理課件25病理生理結(jié)腦的炎癥變化主要見(jiàn)于腦底，在早期，未經(jīng)抗結(jié)核治療的腦膜以滲出性炎癥為主。如治療不標(biāo)準(zhǔn)，病變呈慢性經(jīng)過(guò)，那么以增殖性病變?yōu)橹?，顱底滲出物粘連，腦膜增厚，隨著病程遷延，纖維組織及肉芽組織的增生更為明顯。結(jié)核性腦膜炎整理課件26病理生理腦膜的炎癥可沿軟腦膜的血管蔓延侵及腦實(shí)質(zhì)而引起腦膜腦炎，此外腦實(shí)質(zhì)還有結(jié)核結(jié)節(jié)及結(jié)核瘤形成。TBM早期即有腦血管改變，當(dāng)炎癥侵及腦動(dòng)脈內(nèi)膜，因炎性滲出，內(nèi)皮細(xì)胞增生，使管腔狹窄甚至閉塞，從而導(dǎo)致腦缺血，腦實(shí)質(zhì)軟化等?；壮氐难装Y滲出粘連可引起第四腦室和導(dǎo)水管的阻塞，發(fā)生梗阻性腦積水(約80％病人可出現(xiàn))。TBM的病理改變不僅限于腦膜，也可見(jiàn)于腦、脊髓、脈絡(luò)叢、室管膜和血管。TBM病變廣泛，從病理生理角度可以將其理解為全腦結(jié)核或全腦脊髓結(jié)核。結(jié)核性腦膜炎整理課件27結(jié)核性腦膜炎：腦底視交叉有灰白色斑塊狀滲出物。結(jié)核性腦膜炎病理生理整理課件28病理生理結(jié)核性腦膜炎：腳間池腦膜混濁，腦血管擴(kuò)張。結(jié)核性腦膜炎整理課件29病理生理結(jié)核性腦膜炎：蛛網(wǎng)膜下腔充滿炎性滲出液，蛛網(wǎng)膜小血管壞死，表層腦實(shí)質(zhì)水腫，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，呈表淺性腦炎改變。結(jié)核性腦膜炎整理課件30病理生理

結(jié)核性腦膜炎：蛛網(wǎng)膜下腔有大量炎細(xì)胞滲出，結(jié)節(jié)狀壞死，血管壁壞死周?chē)醒准?xì)胞浸潤(rùn)。結(jié)核性腦膜炎整理課件31病理生理結(jié)核性腦膜炎：ziehl-neelsen染色見(jiàn)大量結(jié)核桿菌。結(jié)核性腦膜炎整理課件32病理生理結(jié)核性腦膜炎：蛛網(wǎng)膜下腔大腦小動(dòng)脈炎，內(nèi)膜增厚，血管壁淋巴細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞及巨細(xì)胞浸潤(rùn)，管腔縮小。結(jié)核性腦膜炎整理課件33病理生理結(jié)核瘤：右小腦半球內(nèi)可見(jiàn)直徑2cm大的結(jié)核球，中心有干酪樣壞死。結(jié)核性腦膜炎整理課件34病理生理結(jié)核瘤：右前葉見(jiàn)包膜完整團(tuán)塊，呈干酪樣壞死。結(jié)核性腦膜炎整理課件35診斷確診：找到結(jié)核桿菌臨床診斷：

1、臨床資料2、影像學(xué)3、腦脊液檢查4、其它5、試驗(yàn)性治療結(jié)核性腦膜炎整理課件36臨床資料臨床表現(xiàn)兒童成人頭痛20-50%50-60%惡心/嘔吐50-70%8-40%情感/行為改變30-70%30-70%癲癇10-20%0-13%結(jié)核感染史55%8-12%結(jié)核性腦膜炎整理課件37臨床資料臨床表現(xiàn)兒童成人發(fā)熱50-100%60-100%腦膜刺激征70-100%60-70%腦神經(jīng)麻痹15-30%15-40%昏迷30-45%20-30%

PPD 85-90%40-65%結(jié)核性腦膜炎整理課件38臨床分期1期〔早期〕無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)特異性病癥和體征2期〔中期〕腦膜刺激征、腦神經(jīng)麻痹無(wú)神經(jīng)功能缺損病癥和意識(shí)障礙3期〔晚期〕神經(jīng)功能缺損病癥意識(shí)障礙

結(jié)核性腦膜炎整理課件39結(jié)核性腦膜炎整理課件40影像學(xué)腦膜強(qiáng)化梗阻性腦積水腦梗死結(jié)核瘤結(jié)核性腦膜炎整理課件41neuroimagingabnormalitieshydrocephalusmeningealenhancementinfarctionenhancinglesiontuberculomaabcessedemacalcification結(jié)核性腦膜炎整理課件42結(jié)核性腦膜炎整理課件43結(jié)核性腦膜炎顱底信號(hào)強(qiáng)化結(jié)核性腦膜炎整理課件44

左側(cè)小腦半球結(jié)核瘤。MRI示T1加權(quán)〔左圖〕為略高信號(hào)，T2加權(quán)〔右圖〕為低信號(hào)，周?chē)鸀樗[帶包繞。結(jié)核性腦膜炎顱內(nèi)結(jié)核瘤整理課件45

結(jié)核性腦膜炎顱內(nèi)結(jié)核瘤整理課件46顱內(nèi)結(jié)核瘤圖1-4：腦干結(jié)核瘤圖5、6：多發(fā)結(jié)核瘤結(jié)核性腦膜炎整理課件47圖10-12：粟粒性結(jié)核瘤圖7、8：腦膜結(jié)核瘤圖9：雙肺粟粒性肺結(jié)核結(jié)核性腦膜炎顱內(nèi)結(jié)核瘤整理課件48腦脊液檢查工程1、常規(guī)腦脊液2、細(xì)菌學(xué)檢查3、免疫學(xué)方法4、生化方法5、分子生物學(xué)結(jié)核性腦膜炎整理課件491、常規(guī)腦脊液檢查腦脊液壓力通常明顯升高。腦脊液改變很不典型，常見(jiàn)表現(xiàn)為腦脊液澄清、淡黃色至黃色，靜置后標(biāo)本外表可以形成蜘蛛網(wǎng)樣的膜，被認(rèn)為是結(jié)核性腦膜炎最具特征性的表現(xiàn)。腦脊液中葡萄糖含量可中度降低，而且在不治療的情況下葡萄糖含量呈進(jìn)行性下降。大多數(shù)患者的腦脊液蛋白質(zhì)含量明顯升高。氯化物的改變不如葡萄糖降低的診斷價(jià)值大。結(jié)核性腦膜炎整理課件50臨床上有些患者腦脊液中葡萄糖、氯化物和蛋白質(zhì)僅輕度異常，甚至在正常范圍內(nèi)，但正常工程不應(yīng)超過(guò)1項(xiàng)，假設(shè)2項(xiàng)或以上生化指標(biāo)均正常者那么不支持結(jié)核性腦膜炎的診斷。結(jié)核性腦膜炎整理課件51細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)腦脊液細(xì)胞總數(shù)少有>1000/mm3

以上者。早期亦可有中性粒細(xì)胞的少量增多。其細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)為整個(gè)病程中的中性粒細(xì)胞、激活淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的并存。經(jīng)有效治療后，中性粒細(xì)胞下降較細(xì)菌性感染為快，較病毒性感染為慢。如有中性粒細(xì)胞的增多或再現(xiàn)，提示病情加重或復(fù)發(fā)。結(jié)核性腦膜炎整理課件52結(jié)核性腦膜炎整理課件53細(xì)胞學(xué)〔滲出期〕嗜中性粒細(xì)胞反響為主，核分葉增多，并見(jiàn)少量單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。圖正中為一大淋巴樣細(xì)胞。結(jié)核性腦膜炎整理課件54細(xì)胞學(xué)〔增殖期〕嗜中性粒細(xì)胞減少，單核樣細(xì)胞增多，伴有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。結(jié)核性腦膜炎整理課件55細(xì)胞學(xué)〔慢性期〕以淋巴細(xì)胞反響為主，伴有嗜中性粒細(xì)胞和單核樣細(xì)胞，中下方見(jiàn)一泡沫細(xì)胞。結(jié)核性腦膜炎整理課件56細(xì)胞學(xué)〔修復(fù)期〕嗜中性粒細(xì)胞消失，以淋巴細(xì)胞反響為主，伴有少量單核細(xì)胞，右上方見(jiàn)一雙核漿細(xì)胞。結(jié)核性腦膜炎整理課件57化膿性腦膜炎增殖期除嗜中性粒細(xì)胞和激活單核細(xì)胞。結(jié)核性腦膜炎整理課件58病毒性腦膜炎增殖期呈典型的淋巴細(xì)胞反響。結(jié)核性腦膜炎整理課件59隱球菌腦膜炎圖中隱球菌呈大小不等的球體，散在和成堆出現(xiàn)，可見(jiàn)有芽胞。結(jié)核性腦膜炎整理課件60急性粟粒性脈絡(luò)膜結(jié)核為雙側(cè)性，多見(jiàn)于青少年。為全身粟粒結(jié)核的一局部。常并發(fā)于結(jié)核性腦膜炎。結(jié)核性腦膜炎整理課件612、細(xì)菌學(xué)檢查直接圖片染色抗酸桿菌

羅氏培養(yǎng)基花菜狀菌落結(jié)核性腦膜炎整理課件62直接涂片鏡檢：陽(yáng)性率10～14%〔1〕優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、快速；缺點(diǎn)：不能鑒別死菌和活菌,不能鑒別結(jié)核菌復(fù)合群(MTC)和莫托菌〔2〕提高陽(yáng)性率方法：增加標(biāo)本量、離心沉淀、多標(biāo)本鏡檢、熒光染色培養(yǎng)：陽(yáng)性率20%左右分枝桿菌培養(yǎng)的作用在于提高陽(yáng)性率,進(jìn)一步進(jìn)行藥敏試驗(yàn)及鑒別MTC和非結(jié)核分枝桿菌。結(jié)核性腦膜炎整理課件63結(jié)核性腦膜炎整理課件64鏡檢陽(yáng)性率結(jié)核性腦膜炎整理課件65培養(yǎng)陽(yáng)性率結(jié)核性腦膜炎整理課件663、免疫學(xué)方法抗體〔IgG，IgM)〔1〕方法主要有:酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)〔ELISA〕、斑點(diǎn)免疫金滲濾法以及免疫印跡法。〔2〕結(jié)核抗原的選擇至關(guān)重要。目前常用的抗原性物質(zhì)有3種:a結(jié)核菌蛋白;b結(jié)核菌胞壁脂多糖;c結(jié)核菌體。如A-60，阿拉伯糖甘露糖脂〔LAM〕〔3〕不同的抗原對(duì)結(jié)腦診斷的敏感性和特異性不同?！?〕在結(jié)核桿菌未能使機(jī)體產(chǎn)生足夠高的抗抗分支桿菌Ａ-60抗原IgG和IgM抗體、免疫力低下患者或使用免疫抑制劑等情況下，此抗體可能會(huì)出現(xiàn)假陰性結(jié)果。結(jié)核性腦膜炎整理課件67抗原〔1〕采用ELISA、RIA或LPA法檢測(cè)CSF中的結(jié)核抗原。不同方法敏感性和特異性不同?！?〕可成功用于TBM的早期診斷,是診斷TBM的一種快速、敏感和特異性試驗(yàn)?！?〕在治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)核抗原含量，還可考核化療療效。結(jié)核性腦膜炎整理課件68細(xì)胞因子：-干擾素、腫瘤壞死因子(TNFα)、可溶性白介素2受體(sIL-2R)、基質(zhì)金屬蛋白酶譜(MMPs)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)淋巴細(xì)胞亞群

結(jié)核性腦膜炎整理課件694、生化方法溴化物分布試驗(yàn)〔bromidepartitiontest〕〔1〕口服或靜注溴劑后24-48小時(shí)，測(cè)定血清/腦脊液溴化物比例，觀察血腦屏障通透性?！?〕假設(shè)血清/CSF溴化銨比值<1.6那么支持對(duì)結(jié)腦的診斷,敏感性和特異性約為90%。腺苷脫氨酶〔ADA〕〔1〕ADA是與機(jī)體細(xì)胞免疫有關(guān)的核酸代謝酶,與Ｔ淋巴細(xì)胞增殖和分化密切相關(guān)?！?〕在結(jié)核性腦膜炎時(shí)，活化淋巴細(xì)胞增加，此酶釋放增多?！?〕正常值：6-8U/L，大于15U/L強(qiáng)烈支持結(jié)腦診斷。結(jié)核性腦膜炎整理課件70溶菌酶(LZM)、乳酸脫氫酶〔LDH〕、結(jié)核分支桿菌硬脂酸(tuberculostearicacid，TBSA〕結(jié)核性腦膜炎整理課件715、分子生物學(xué)方法聚合酶鏈反響(PCR)〔1〕美國(guó)Getus公司1985年創(chuàng)立該技術(shù)?！?〕PCR技術(shù)可檢測(cè)到低至10～100fg的結(jié)核菌DNA，相當(dāng)于1～20個(gè)結(jié)核菌，具有高敏感性，是診斷結(jié)核性腦膜炎最有前途的方法。然而Meta分析顯示:核酸擴(kuò)增診斷結(jié)核性腦膜炎特異性為98%，敏感性?xún)H為56%?！?〕CSF中結(jié)核菌的數(shù)量與PCR陽(yáng)性率呈正比,送檢標(biāo)本量少是PCR假陰性的主要原因。外界因素也可引起PCR假陽(yáng)性，所以使用PCR診斷有一定局限性。結(jié)核性腦膜炎整理課件72Diagnosticaccuracyofnucleicacidamplificationtestsasystematicreviewandmeta-analysis49studiesmetourinclusioncriteria14studieswithcommercialNAAtestswere:sensitivity0.56(95%CI0.46,0.66),specificity0.98(0.97,0.99)commercialNAAtestsshowapotentialroleinconfirmingtuberculousmeningitisdiagnosis,althoughtheiroveralllowsensitivityprecludestheuseoftheseteststoruleouttuberculousmeningitiswithcertainty.

LancetInfectDis.2003Oct;3(10):633-43

整理課件73特異性引物的PCR、DNA探針雜交技術(shù),PCR限制性片段長(zhǎng)度分析(RFLP)和單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(SSCP)等技術(shù)。DNA測(cè)序(PCR產(chǎn)物測(cè)序)是目前最有前途的分枝桿菌鑒定和檢測(cè)耐藥基因突變的方法。結(jié)核性腦膜炎整理課件74幾種診斷方法的敏感性和特異性TestSensitivitySpecificityTimerequiredBromidepartitionratio90-94%88-96%48hoursCSFadenosinedeaminase

level73-100%71-99%<24hoursCSFtuberculostearicacidlevel95%99%<24hoursCSFmycobacterialantigen79-94%95-100%<24hoursCSFmycobacterialantibody27-100%94-100%<24hoursPolymerasechainreaction83-100%80-100%<24hours結(jié)核性腦膜炎整理課件75幾種不同檢測(cè)方法陽(yáng)性率比較結(jié)腦組〔n=115〕對(duì)照組〔n=50〕結(jié)核菌培養(yǎng)4.3%0檢測(cè)TB-DNA81.7%0常規(guī)方法檢測(cè)AFB13.9%0離心涂片一步法檢測(cè)AFB64.3%0檢測(cè)LAM-IgG50.4%0中國(guó)誤診學(xué)雜志2004年2月第4卷第2期對(duì)照組50例,包括病毒性腦膜炎30例、非結(jié)核性細(xì)菌性腦膜炎患者13例、新型隱球菌性腦膜炎7例。結(jié)核性腦膜炎整理課件76實(shí)驗(yàn)顯示,并聯(lián)聯(lián)合試驗(yàn)可以提高敏感性。其中,TB-DNA+LAM-IgG敏感性為86.1%，特異性仍為100%；一步法AFB+LAM-IgG敏感性為71.3%，特異性仍為100%。提示,適當(dāng)?shù)穆?lián)合試驗(yàn)可以保持特異性并提高敏感性。幾種不同檢測(cè)方法陽(yáng)性率比較中國(guó)誤診學(xué)雜志2004年2月第4卷第2期結(jié)核性腦膜炎整理課件77其它結(jié)核菌素試驗(yàn)血沉：增快血白細(xì)胞：減少、正常、增多血電解質(zhì)：低鈉、低氯胸部X線檢查：粟粒性結(jié)核常伴發(fā)TBM結(jié)核性腦膜炎整理課件78結(jié)核菌素試驗(yàn)結(jié)核菌素試驗(yàn)也叫“ＯＴ〞試驗(yàn)，是判斷有無(wú)結(jié)核病的一種早期輔助診斷方法。當(dāng)結(jié)核菌進(jìn)入人體后，經(jīng)4-8周機(jī)體產(chǎn)生對(duì)結(jié)核菌的過(guò)敏反響。此時(shí)做結(jié)核菌素試驗(yàn)就出現(xiàn)陽(yáng)性反響。舊結(jié)素〔OT〕抗原不純，可引起非特異性反響，純蛋白衍生物〔PPD〕優(yōu)于OT，現(xiàn)臨床已不用OT而應(yīng)用PPD。結(jié)核菌素試驗(yàn)的原理是人體遭受到結(jié)核菌感染約4～8周之后，免疫系統(tǒng)被激活，當(dāng)再次將結(jié)核菌素接種到皮內(nèi)時(shí)產(chǎn)生免疫反響，表現(xiàn)為皮膚局部出現(xiàn)紅腫塊，在48～72小時(shí)達(dá)頂峰。結(jié)核性腦膜炎整理課件79結(jié)核菌素試驗(yàn)由于我國(guó)大局部人都受到過(guò)結(jié)核菌的感染，因此通常應(yīng)用5IUPPD試驗(yàn)一般均呈陽(yáng)性，只表示體內(nèi)已感染過(guò)結(jié)核菌，并不能反映體內(nèi)是否結(jié)核活動(dòng)，而小劑量1IU的PPD試驗(yàn)適用于體內(nèi)活動(dòng)性結(jié)核的判斷。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，使用結(jié)核桿菌特異性蛋白ESAT-6〔結(jié)核桿菌中存在而卡介苗中缺乏〕免疫刺激后流式細(xì)胞儀分析含特定細(xì)胞因子的T細(xì)胞亞群有助于結(jié)核的診斷。結(jié)核性腦膜炎整理課件80結(jié)核菌素試驗(yàn)意義陽(yáng)性：曾感染過(guò)結(jié)核桿菌強(qiáng)陽(yáng)性〔>15mm〕：可能患有活動(dòng)性結(jié)核陰性：未感染，但必須除外：感染初期、老年人、嚴(yán)重結(jié)核患者或同時(shí)患有其它傳染病、獲得性免疫功能低下。結(jié)核性腦膜炎整理課件81結(jié)核菌素試驗(yàn)應(yīng)用用于選擇BCG接種對(duì)象及免疫效果的測(cè)定作為嬰幼兒結(jié)核病診斷的參考測(cè)定腫瘤病人的細(xì)胞免疫功能未接種BCG人群結(jié)核桿菌感染的流行病學(xué)調(diào)查

結(jié)核性腦膜炎整理課件82Figure2showsthediagnostictreesgeneratedfromtheCARTanalysis.結(jié)核性腦膜炎整理課件83結(jié)核性腦膜炎整理課件84治療藥物治療鞘內(nèi)注藥外科治療結(jié)核性腦膜炎治療整理課件851、藥物治療1940年從土壤細(xì)菌中別離出的放線菌素能抑制結(jié)核桿菌繁殖，但毒性太強(qiáng)。1944年11月20日，鏈霉素首次被批準(zhǔn)用于治療結(jié)核病人，效果令人鼓舞。對(duì)氨基水楊酸〔1949〕，異煙肼〔1952〕，吡嗪酰胺〔1954〕，環(huán)絲氨酸〔1955〕，乙胺丁醇〔1962〕和利福平〔1965〕。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件86常用的細(xì)胞內(nèi)外殺菌藥(全殺菌劑)有：異煙肼(H)、利福平(R)；細(xì)胞外殺菌藥:鏈霉素(S)細(xì)胞內(nèi)殺菌藥:吡嗪酰胺(z)抑菌藥有:乙胺丁醇(E)等其中異煙肼和吡嗪酰胺均易透過(guò)血腦屏障且殺菌力很強(qiáng)。其中異煙肼和利福平療效最正確，前者干擾結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的合成，后者阻止結(jié)核桿菌根據(jù)DNA制造蛋白質(zhì)，是抗結(jié)核一線藥物中的首選。常用藥物整理課件87一線藥物：異煙肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EB)、鏈霉素(SM)二線藥物：丁胺卡那、卡那霉素、氧氟沙星、對(duì)氨基水楊酸、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸氧氟沙星可以作用于細(xì)菌DNA盤(pán)旋酶,從而抑制DNA盤(pán)旋酶A亞單位、從而抑制細(xì)菌DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。易透過(guò)BBB，CSF濃度達(dá)血清濃度70%以上。結(jié)核性腦膜炎治療常用藥物整理課件88不同藥物透過(guò)BBB情況結(jié)核性腦膜炎治療整理課件89常用藥物抗結(jié)核藥，從左至右分別為：異煙肼，利福平，吡嗪酰胺，乙胺丁醇結(jié)核性腦膜炎治療整理課件90化療原那么早期、聯(lián)合、適量、規(guī)那么、全程結(jié)核性腦膜炎治療整理課件91早期治療抗TB治療開(kāi)始的早晚,直接關(guān)系到疾病的預(yù)后。據(jù)Humphries等報(bào)道的199例TBM治療統(tǒng)計(jì),TBMⅠ期開(kāi)始治療者其治愈率為96%,Ⅱ期為78%,Ⅲ期僅21%。又據(jù)Ramachandran報(bào)道,Ⅰ期開(kāi)始治療者其死亡率為9%,Ⅱ期為25%,Ⅲ期為73%。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件92聯(lián)合用藥〔1〕聯(lián)合用藥的意義在于提高療效及有效控制耐藥、耐多藥TB菌株感染,防治疾病的遷延與復(fù)發(fā)?！?〕聯(lián)合用藥的原那么是在強(qiáng)化治療期(一般為2～3個(gè)月),選用易于透過(guò)血腦屏障(BBB)的殺菌藥物3～4種或其中有一種抑菌藥物(即三聯(lián)或四聯(lián)用藥)。在穩(wěn)固治療期(一般為10～24個(gè)月),選用至少一種殺菌藥物,同時(shí)輔以一種抑菌藥物。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件93適量、規(guī)那么、全程用藥〔1〕藥物劑量是否充分,直接影響到療效。因此,應(yīng)在充分考慮藥物毒副作用的前提下,足量用藥。〔2〕盡管近年來(lái)WHO推薦抗TB的短期治療方案,但對(duì)于TBM那么不同于一般TB,仍主張較長(zhǎng)療程。一般應(yīng)不少于1年,原那么上應(yīng)到達(dá)2年,兒童也不應(yīng)少于12個(gè)月。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件94Theoptimumtreatmentforpulmonarytuberculosishasbeendevelopedfromtheresultsofmanycontrolledtrials.ThesameisnottrueofTBM—choiceofdrugs,doses,anddurationoftreatmentareunknownandtherearefewdatatoguidetheclinician.結(jié)核性腦膜炎治療整理課件95化療方案結(jié)核性腦膜炎治療Infectionsofthecentralnervoussystem1997整理課件96結(jié)核性腦膜炎治療化療方案整理課件97國(guó)內(nèi)化療方案我國(guó)學(xué)者主張聯(lián)合應(yīng)用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，存在乙胺丁醇禁忌證者可換用鏈霉素?！?〕異煙肼：由于80%的國(guó)人為異煙肼快代謝型，此類(lèi)型人群的血及腦脊液藥物濃度僅為慢代謝型者的20-50%。為了提高腦脊液中的藥物濃度，成人異煙肼劑量需增至0.6-1.2g/d；兒童為20-25mg/(kg.d)。最初的1-3個(gè)月給藥方式為靜脈滴注;待患者病情穩(wěn)定后改為口服，治療3個(gè)月后酌情減量繼續(xù)服用9個(gè)月后減至0.3g/d，直至治療1-1.5年停藥。由于藥物用量較大，可分為每天2次給藥。為減少周?chē)窠?jīng)炎的發(fā)生率，治療期間可合用維生素B6。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件98國(guó)內(nèi)化療方案〔2〕利福平：0.45g/d晨起飯前1h空腹頓服，共治療9-18個(gè)月?！?〕吡嗪酰胺：1.5g/d，分3次口服，假設(shè)有關(guān)節(jié)酸痛等痛風(fēng)病癥時(shí)可減量或暫停，療程為3-4個(gè)月。由于異煙肼、利福平和吡嗪酰胺等藥物均可造成患者肝功能損害，故治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝臟功能?！?〕乙胺丁醇：成人0.75-1g/d，頓服或分次服用。約有5%患者服藥后可出現(xiàn)球后視神經(jīng)炎，停藥后視神經(jīng)損害可自行恢復(fù)。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件99香港化療方案臨床1、2期：〔異煙肼+利福平+吡嗪酰胺〕×9-12月臨床3期：〔異煙肼+利福平+吡嗪酰胺〕×12-18月結(jié)核瘤〔異煙肼+利福平+吡嗪酰胺〕×18-24月結(jié)核性腦膜炎治療Infectionsofthecentralnervoussystem1997整理課件100化療方案以往對(duì)結(jié)腦的治療有多種化療方案，療效根本相近，近年來(lái)主張采用短程聯(lián)合化療，強(qiáng)化階段縮短為兩個(gè)月，總療程縮短為一年左右。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件101耐多藥性結(jié)核

所謂耐多藥性結(jié)核，指的是對(duì)多重藥物都有抗藥性的新型結(jié)核病菌。世界衛(wèi)生組織警告說(shuō)，對(duì)多種藥物具有抗藥性的肺結(jié)核正在快速蔓延，尤其是東歐、中亞和中國(guó)。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件102多耐藥結(jié)腦的藥物治療由于結(jié)核病患者治療不規(guī)律，導(dǎo)致耐藥增多。Patel等統(tǒng)計(jì)1999～2002年南非確診結(jié)腦的350例中有30例(8.6%)的患者至少對(duì)異煙肼和利福平耐藥，其中17例患者死亡，這也提示了治療多耐藥結(jié)腦的難度大，療效差、死亡率高的特點(diǎn)。有關(guān)其治療原那么尚無(wú)定論。Mukherjee等指出應(yīng)早期治療、治療方案?jìng)€(gè)體化、使用二線藥物劑量最大化,多種抗結(jié)核藥物同時(shí)使用。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件103多耐藥結(jié)腦的藥物治療

Nakajima指出如果確診感染耐藥結(jié)核，4～5種(至少3種)抗結(jié)核藥加用氟喹喏酮類(lèi)藥物，這些藥物要一起加用，不能逐漸加用。Walwaiker等認(rèn)為，氟喹喏酮類(lèi)藥物已被WHO認(rèn)定對(duì)結(jié)核桿菌有低度的殺菌效果，可以在多耐藥的患者中長(zhǎng)期使用。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件104NucleicacidamplificationassaysthatdetectmutationsinMtuberculosisrpoBgene93havebeenusedtorapidlydiagnosemultidrugresistantpulmonarytuberculosis.JClinMicrobiol2003;41:4454–56.結(jié)核性腦膜炎治療整理課件105腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素作為結(jié)腦治療的輔助用藥早在1950年就開(kāi)始使用,其具有減輕感染中毒病癥、抑制結(jié)締組織增生、防治蛛網(wǎng)膜粘連、減輕腦水腫、降低CSF蛋白等治療作用。關(guān)于腎上腺皮質(zhì)激素在TBM治療中的意義,目前尚有不同意見(jiàn),大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為使用激素可以降低致死率和致殘率,特別是在病情嚴(yán)重的患者中適量使用可以取得很好的效果。用法：地塞米松2．5mg靜注；每6小時(shí)一次，連用一周，然后逐漸減量，療程為三周；或強(qiáng)的松30—60mg／日，頓服．連用三十天，然后逐漸減量，不宜減量過(guò)早過(guò)快，以免引起反跳現(xiàn)象結(jié)核性腦膜炎治療整理課件106腎上腺皮質(zhì)激素國(guó)內(nèi)一組445例TBM治療報(bào)告，應(yīng)用皮質(zhì)激素于TBMⅡ期與Ⅲ期治療者,其病死率分別為4.4%和3.0%,而未用皮質(zhì)激素的對(duì)照組病死率分別為11.0%和60.0%,認(rèn)為激素治療有益。但是使用激素也會(huì)加重潛在的結(jié)核病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的時(shí)機(jī)菌感染,對(duì)于合并HIV感染等免疫缺陷患者,使用激素的利弊及治療指征目前無(wú)定論。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件107腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)核性腦膜炎治療整理課件108藥物副作用按副作用的性質(zhì)可分毒性反響和過(guò)敏反響兩大類(lèi)，絕大多數(shù)藥物可同時(shí)發(fā)生2類(lèi)副反響，少數(shù)藥物只發(fā)生毒性反響或過(guò)敏反響。毒性反響較多，過(guò)敏反響較少。按發(fā)生部位可分為肝臟、胃腸、神經(jīng)、腎、關(guān)節(jié)、皮膚、血液等副反響；副反響的頻率排序大致為肝損害、胃腸反響、過(guò)敏反響、神經(jīng)反響，其他副反響那么很少；結(jié)核性腦膜炎治療整理課件109藥物副作用INH：〔1〕不常見(jiàn)，如肝炎、皮膚反響、周?chē)窠?jīng)炎〔可用吡多醇預(yù)防和治療〕；〔2〕罕見(jiàn)，如頭暈、抽搐、視神經(jīng)炎、精神病癥、溶血性貧血、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、狼瘡樣反響、關(guān)節(jié)痛、男子女性型乳房。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件110藥物副作用RFP：(1)不常見(jiàn)，如肝炎、皮膚反響、胃腸反響，血小板減少性紫癜、發(fā)熱反響〔流感綜合征，在間歇用藥或不規(guī)律用藥時(shí)發(fā)生〕；〔2〕罕見(jiàn)〔在間歇或不規(guī)律用藥時(shí)發(fā)生〕，如氣短、休克、溶血性貧血、急性腎衰。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件111藥物副作用

EB:(1)

不常見(jiàn)，如球后神經(jīng)炎(與劑量有關(guān))、關(guān)節(jié)痛；(2)罕見(jiàn)，如肝炎、皮膚過(guò)敏、周?chē)窠?jīng)病。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件112藥物副作用PZA：(1)常見(jiàn)，如畏食、惡心、面紅；〔2〕不常見(jiàn)，如肝炎〔與劑量有關(guān)〕、嘔吐、關(guān)節(jié)痛、皮膚過(guò)敏；〔3〕罕見(jiàn)，如鐵胚性貧血、光致敏。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件113新藥展望2004年底美國(guó)強(qiáng)生公司篩選出一種新型強(qiáng)力抗生素，有潛力成為新型抗結(jié)核藥物。新藥名為R207910,屬于二芳基喹啉類(lèi)〔diarylquinolines,簡(jiǎn)稱(chēng)DARQs〕化合物。動(dòng)物試驗(yàn)說(shuō)明，它甚至比異煙肼和利福平更為有效，與現(xiàn)有藥物結(jié)合使用時(shí)，可顯著縮短治療時(shí)間。此外，它還顯示出抑制抗藥菌株的潛力，并且在初步的平安性試驗(yàn)中表現(xiàn)良好。在對(duì)健康志愿者進(jìn)行的小規(guī)模人體試驗(yàn)中，R207910沒(méi)有引起嚴(yán)重不良反響。確認(rèn)療效和平安性的下一步試驗(yàn)正在進(jìn)行中，有可能需要5-6年才能完成臨床試驗(yàn)、投入使用。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件114新藥展望R207910能夠中和一種酶，阻止病菌用這種酶來(lái)合成能量分子——ATP，從而切斷病菌的能量供給。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件115新藥展望β-內(nèi)酰胺酶與β-內(nèi)酰胺抑制劑如阿莫西林(AMPC)舒巴坦(CVA)等有較強(qiáng)殺菌作用,效果類(lèi)似INH與RFP。有報(bào)告,采用AMPC-CVA+INH+OFLX(氧氟沙星)治療MDR-TB10～15個(gè)月獲得成功。新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如羅紅霉素、甲紅霉素、阿奇霉素等。主要是通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,而產(chǎn)生抗菌作用。利福霉素衍生物如利福定(rifamdim)、利福噴丁(rifapentim)等,是具有比利福平更強(qiáng)抗菌作用的半合成利福霉素衍生物。結(jié)核性腦膜炎治療整理課件116新藥展望Greinert等研究發(fā)現(xiàn)白介素-12可以增強(qiáng)殺死細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌的γ-干擾素的生成，是一種有效的輔助用藥。Tomioka認(rèn)為